白虎銀翹湯聯(lián)合西醫(yī)治療36例普通型新型冠狀病毒肺炎患者臨床研究

沈鳳飛 陳峰 羅開濤

1.嘉興市第一醫(yī)院（嘉興學(xué)院附屬醫(yī)院） 浙江，嘉興 314001 2.嘉興市中醫(yī)醫(yī)院

2020年初以來，新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）疫情席卷全球，已成為國際上嚴(yán)重的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。截至2021年1月21日，全球共報(bào)道COVID-19確診患者97 317 132例，死亡2 083 594例，病死率達(dá)2.14%[1]。COVID-19分為輕型、普通型、重型和危重型，以普通型較為常見[2-3]。通過積極治療，阻斷普通型COVID-19向重型或危重型發(fā)展，是降低病死率的關(guān)鍵之一。中醫(yī)藥在抗擊疫情中發(fā)揮了重要的作用，有研究表明中醫(yī)藥治療普通型COVID-19有一定的效果[4-5]。本研究以嘉興市第一醫(yī)院隔離病房收治的COVID-19患者為研究對(duì)象，通過單臂臨床研究，評(píng)價(jià)白虎銀翹湯聯(lián)合西醫(yī)治療方案對(duì)普通型COVID-19的臨床療效，為推廣白虎銀翹湯治療普通型COVID-19提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 納入2020年1月22日至12月31日嘉興市第一醫(yī)院隔離病房收治的36例普通型COVID-19患者。36例患者中男性22例、女性14例，平均年齡（41.50±12.01）歲，35例（97.22%）為漢族，34例（94.44%）無吸煙史，國內(nèi)本土病例26例（72.22%），境外輸入10例（27.78%），5例（13.89%）有既往史（高血壓病1例、糖尿病2例、冠心病1例、惡性腫瘤1例）。見表1。

表1 患者一般資料

1.1.1 入選對(duì)象 本研究對(duì)象均來自我院隔離治療的普通型COVID-19確診患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版）》[6]，并依據(jù)最新版本適時(shí)調(diào)整[2]。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡18～70歲，性別不限；（2）COVID-19（普通型）確診病例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版）》[6]；（3）自愿簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重型或危重型COVID-19確診病例；（2）合并多種嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病者；（3）妊娠或哺乳期女性，或妊娠試驗(yàn)為陽性者；（4）研究者判斷不適合參加本次臨床試驗(yàn)者。

1.1.4 倫理學(xué)審批 本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并通過嘉興市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：2020HL-013），所有檢測和治療均獲得患者知情同意。

1.2 治療方法

1.2.1 西醫(yī)治療 依據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[2]和《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版）》[6]，給予對(duì)癥支持治療。

1.2.2 中醫(yī)治療 白虎銀翹湯：石膏20～40 g，知母10 g，金銀花15 g，連翹15 g，炒黃芩10 g，桔梗10 g，杏仁10 g，蘆根30 g，桑白皮10 g，甘草6 g，蘇葉10 g。隨癥加減，水煎服，每日2次，早晚分服。該方參照國家版清肺排毒湯及浙江省治療方案，經(jīng)過數(shù)位省級(jí)名中醫(yī)精煉而擬定，主要由白虎湯和銀翹散加減得來。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 疾病轉(zhuǎn)歸情況 計(jì)算治愈率和疾病加重情況。治愈率（%）=治愈出院患者數(shù)/患者總數(shù)×100%。疾病加重情況由惡化率來體現(xiàn)，惡化率（%）=（轉(zhuǎn)重型患者數(shù)+危重型患者數(shù)+死亡患者數(shù)）/患者總數(shù)×100%。

1.3.2 病毒核酸轉(zhuǎn)陰情況 計(jì)算新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰率及轉(zhuǎn)陰時(shí)間，以最后一次檢測結(jié)果和時(shí)間為準(zhǔn)，如果連續(xù)2次及以上（咽拭子或鼻拭子）檢測病毒核酸陰性，轉(zhuǎn)陰時(shí)間從第1次檢測當(dāng)天開始計(jì)算。

1.3.3 住院時(shí)間 患者入院至出院的時(shí)間。

1.3.4 臨床癥狀體征評(píng)分 采用主要臨床癥狀體征評(píng)分表測評(píng)治療前后臨床癥狀體征評(píng)分。該評(píng)分表根據(jù)COVID-19疾病特點(diǎn)制定，包括發(fā)熱、咳嗽、乏力、胸悶、氣促5種癥狀，每種癥狀評(píng)分0～3分。

1.3.5 胸部影像學(xué)表現(xiàn) 觀察并比較患者治療前后胸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）的變化。好轉(zhuǎn)率（%）=（正?；颊邤?shù)+基本正常患者數(shù)+好轉(zhuǎn)患者數(shù)）/患者總數(shù)×100%。

1.3.6 中醫(yī)證候評(píng)分 參考國家藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中的相關(guān)證候分級(jí)量表制定中醫(yī)證候評(píng)分量表。有效率（%）=（臨床痊愈患者數(shù)+顯效患者數(shù)+有效患者數(shù)）/患者總數(shù)×100%。按照線性量表，將各證候分為無、輕、中、重，分別為0、2、4、6分，證候總積分為各證候積分之和。證候改善百分率（%）=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。

臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少<95%且≥70%。有效：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，證候積分減少<70%且≥30%。無效：臨床癥狀、體征仍然明顯均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s或中位數(shù)（四分位間距）表示，治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（構(gòu)成比）表示。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疾病轉(zhuǎn)歸情況 36例患者全部治愈出院，治愈率100%，治療期間無轉(zhuǎn)為重型或危重型的患者，也無患者死亡。

2.2 病毒核酸轉(zhuǎn)陰情況及住院時(shí)間 36例患者新型冠狀病毒核酸檢測全部轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率100%；中位轉(zhuǎn)陰時(shí)間為10.00 d。 36例患者平均住院時(shí)間為18.53 d。

2.3 臨床癥狀和體征評(píng)分 與治療前比較，治療后的發(fā)熱、咳嗽、乏力評(píng)分均明顯降低（P＜0.01）；與治療前比較，治療后的胸悶、氣促評(píng)分均降低（P＜0.05）。見表2。

表2 患者治療前后臨床癥狀和體征評(píng)分的比較（分，±s）

表2 患者治療前后臨床癥狀和體征評(píng)分的比較（分，±s）

時(shí)間 發(fā)熱 咳嗽 乏力 胸悶 氣促治療前 1.08±0.73 0.69±0.62 0.42±0.65 0.17±0.38 0.14±0.35治療后 0.06±0.23 0.06±0.23 0.00±0.00 0.03±0.17 0.00±0.00 P值 0.000 0.000 0.001 0.025 0.025

2.4 影像學(xué)變化 治療后36例患者胸部CT檢查正常2例 （5.56%）、 基 本 正 常5 例 （13.89% ）、 好 轉(zhuǎn) 24 例（66.67%）、無明顯變化5例（13.89%），好轉(zhuǎn)率為86.11%。

2.5 中醫(yī)證候評(píng)分表 36例患者中醫(yī)證候評(píng)分，臨床痊愈31例（86.1%）、顯效1例（2.78%）、有效2例（5.56%）、無效0例（0.00%），2例（5.56%）患者入院時(shí)中醫(yī)證候評(píng)分為0分，故未納入，總有效率達(dá)94.44%。與入院時(shí)比較，出院時(shí)的中醫(yī)證候評(píng)分均明顯降低（P＜0.01）。

3 討論

對(duì)于普通型COVID-19患者而言，及時(shí)有效的治療能夠影響預(yù)后，阻斷病情的惡化，防止病邪直接進(jìn)入營血分，是提高患者生存率的關(guān)鍵[8-9]。臨床研究報(bào)道，中醫(yī)藥治療普通型COVID-19患者能顯著改善癥狀、促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)，但多為臨床驗(yàn)案和回顧性病例研究[10-11]。本研究證實(shí)，白虎銀翹湯加減聯(lián)合西醫(yī)治療普通型COVID-19具有較好療效，能夠改善臨床癥狀、減少重型或危重型的出現(xiàn)、縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、促進(jìn)肺部炎癥吸收。

普通型COVID-19病位在肺，影響脾胃，以濕、毒、熱、閉、虛為主要致病因素，不同地域的證候可能與當(dāng)?shù)貧夂蛱攸c(diǎn)相關(guān)[12-13]。李會(huì)敏等[14]對(duì)武漢地區(qū)188例普通型COVID-19患者的中醫(yī)證候進(jìn)行了調(diào)查，提示患者以濕阻三焦證為主要證型；董麗等[15]研究發(fā)現(xiàn)，成都地區(qū)普通型COVID-19患者的主要證型為濕毒郁肺證和寒濕阻肺證；濟(jì)南地區(qū)普通型COVID-19患者以寒濕阻肺為最多證型[16]；陳如平等[17]研究發(fā)現(xiàn)，杭州地區(qū)77例普通型COVID-19患者以濕毒郁肺型為主要證型；溫州地區(qū)的196例普通型COVID-19患者則以疫毒閉肺證、濕毒蘊(yùn)肺證為常見證型[18]。本研究基于“衛(wèi)氣營血辨證”及“正邪學(xué)說”的中醫(yī)理論，參考《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版）》[6]，根據(jù)江南卑濕之地和己亥末暖冬氣候，結(jié)合浙江省COVID-19診療方案，針對(duì)疫毒閉肺證、濕毒蘊(yùn)肺普通型COVID-19患者，創(chuàng)制了白虎銀翹湯。白虎銀翹湯融合了白虎湯和銀翹散之意，有清熱、解毒、宣肺、透邪之功效，疫毒顯著，加金蕎麥、魚腥草、肺形草；濕重于熱，加藿香、厚樸、半夏。

方中石膏性寒味辛甘，可解肌透表；知母性寒味苦，可潤肺瀉火，兩藥相須為用，清肺退熱效果顯著。張錫純喜用石膏，曾言：“蓋石膏生用以治外感實(shí)熱，斷無傷人之理，且放膽用之，亦斷無不退熱之理?！盵19]本方石膏用量至少30 g，或者45 g，甚至60 g，根據(jù)體溫變化及口渴情況調(diào)整相應(yīng)劑量。金銀花和連翹相須為用，清熱解毒、辛涼解表，乃辛涼平劑銀翹散的君藥，此二味藥在清營湯中有“透熱轉(zhuǎn)氣”之功效，故可見金銀花與連翹非拘泥于衛(wèi)分證用藥，而在疫病各期均可酌情使用。桔梗宣肺，配杏仁降氣，一升一降，調(diào)節(jié)肺之氣機(jī)，利于肺之呼吸。黃芩清瀉肺熱，桑白皮瀉肺平喘，蘆根清透肺熱，三藥聯(lián)合，以清為用。紫蘇葉乃輕宣之品，解表又和胃，配合甘草調(diào)和中焦，脾胃之土和，肺金之氣則利，所謂“培土生金”之法。綜上11味藥物，均入肺經(jīng)，清肺熱、解毒邪、宣肺氣、透邪毒，全方以祛邪為主，扶正為輔，邪留則正氣傷，邪去則正自安。

研究提示，新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間和住院時(shí)間是評(píng)價(jià)普通型COVID-19患者療效的重要指標(biāo)[20]。中西醫(yī)結(jié)合治療86例普通型COVID-19患者單臂臨床研究顯示，平均住院時(shí)間13.80 d；新冠病毒核酸轉(zhuǎn)陰的中位時(shí)間為10.00 d，惡化率為0%[21]。 林菲菲等[22]以宣肺清熱方輔助治療普通型COVID-19，提示首次痰標(biāo)本病毒核酸檢測陰性的平均時(shí)間為18.83 d。周毅駿等[23]用西溪新冠3號(hào)方治療普通型COVID-19，連續(xù)2次呼吸道標(biāo)本新型冠狀病毒核酸檢測陰性的平均時(shí)間為14.08 d。本研究中36例普通型COVID-19患者病毒核酸轉(zhuǎn)陰率為100%，無病例轉(zhuǎn)為重型或危重型；中位病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為10.00 d，短于文獻(xiàn)報(bào)道的14.08 d[23]、18.83 d[22]；但平均住院時(shí)間為18.53 d，長于文獻(xiàn)報(bào)道的13.80 d[21]，可能與本院以三次咽拭子或鼻拭子病毒核酸檢測陰性，同時(shí)肛拭子病毒核酸檢測陰性作為出院標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。本研究初步證實(shí)，白虎銀翹湯加減聯(lián)合西醫(yī)治療能夠提高普通型COVID-19患者的治愈率，減少重型或危重型的出現(xiàn)，縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間。

本研究比較了普通型COVID-19患者治療前后主要癥狀（發(fā)熱、咳嗽、胸悶、氣短和乏力）和中醫(yī)證候評(píng)分的變化，結(jié)果提示治療后患者癥狀基本消失，中醫(yī)證候評(píng)分有效率達(dá)94.44%，說明白虎銀翹湯加減聯(lián)合西藥治療能夠改善普通型COVID-19患者臨床癥狀，促進(jìn)機(jī)體恢復(fù)，與謝洋等[21]的臨床研究結(jié)果基本一致。

影像學(xué)檢查是鑒別普通型與輕型COVID-19的重要手段，也是評(píng)價(jià)普通型COVID-19臨床療效的重要指標(biāo)[24]。謝洋等[21]中西醫(yī)結(jié)合治療86例普通型COVID-19患者的單臂臨床研究中，影像學(xué)胸部CT的好轉(zhuǎn)率為81.00%；本研究患者出院時(shí)影像學(xué)胸部CT的好轉(zhuǎn)率為86.11%，高于上述報(bào)道。

本研究也存在一定局限性，鑒于COVID-19疫情的特殊性以及中醫(yī)藥治療早期介入、全程參與，采用安慰劑或單純西醫(yī)治療作為對(duì)照難以實(shí)現(xiàn)，因此本研究未設(shè)置對(duì)照組，研究結(jié)果可能存在偏倚。同時(shí)本研究未納入感染新型冠狀病毒變異株的病例，缺少對(duì)變異株的療效評(píng)價(jià)，后續(xù)將進(jìn)一步深入研究驗(yàn)證本研究效果。