胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量?jī)褐夤芊伟l(fā)育不良及嚴(yán)重程度危險(xiǎn)因素分析

朱克然 周登余 王琍琍

支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)除早產(chǎn)是其最主要的病因外，其他病因包括產(chǎn)前感染、機(jī)械通氣、宿主抗氧化防御能力下降、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、產(chǎn)后感染等，但對(duì)于胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量?jī)旱腂PD病因研究較少。BPD會(huì)引起呼吸系統(tǒng)疾病，如支氣管炎、肺炎、喘息等呼吸道疾病，也可引起神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育落后、認(rèn)知功能障礙；中重度BPD會(huì)加重腦白質(zhì)發(fā)育不良及腦干聽(tīng)覺(jué)電位損傷。本研究回顧性分析2019年1月至2021年1月入住安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科重癥監(jiān)護(hù)室(neonatal intensive care unit,NICU)的胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量?jī)?，通過(guò)分析圍產(chǎn)期因素以探討影響患兒BPD及其嚴(yán)重程度的高危因素，為減少BPD的發(fā)生、減輕BPD嚴(yán)重程度提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月至2021年1月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院NICU住院的130例胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量?jī)海渲蠦PD 54例，非BPD76例。54例BPD患兒中，輕度BPD患兒43例，中重度BPD患兒11例(中度BPD 10例，重度BPD 1例)。其中男性75例，女性55例，出生體質(zhì)量為600～1 490 g，胎齡24周～31周。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)按照第四版《實(shí)用新生兒科學(xué)》及早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良管理專(zhuān)家共識(shí)：對(duì)氧依賴(lài)，吸入氧濃度>21%，吸氧時(shí)間>28天。BPD嚴(yán)重程度參考文獻(xiàn)[5]的標(biāo)準(zhǔn)，即對(duì)于胎齡小于32周的早產(chǎn)兒，生后累計(jì)用氧28天，然后根據(jù)校正胎齡36周時(shí)對(duì)氧的需求：輕度，未用氧；中度：吸入氧濃度<30%；重度：吸入氧濃度≥30%，或需要正壓通氣及機(jī)械通氣。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院新生兒科NICU住院的胎齡<32周、出生體質(zhì)量<1 500 g的早產(chǎn)兒；②住院時(shí)間超過(guò)28天。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并先天性肺發(fā)育不良的患兒；②合并嚴(yán)重的先天性心臟病的患兒；③生后未滿(mǎn)28天死亡或放棄治療的患兒；④合并遺傳代謝性疾病、基因染色體疾病等。

1.2 方法 搜集符合納入標(biāo)準(zhǔn)新生兒的圍產(chǎn)期因素。孕母因素包括是否使用產(chǎn)前激素、生產(chǎn)方式、是否試管嬰兒、是否多胎、是否初產(chǎn)婦、產(chǎn)婦年齡，是否合并重度子癇前期、絨毛膜羊膜炎、陰道流液、羊水污染、產(chǎn)前發(fā)熱、胎膜早破(≥18 h)；新生兒因素包括胎齡、出生體質(zhì)量、Apgar評(píng)分、性別、首選通氣模式、機(jī)械通氣時(shí)間、無(wú)創(chuàng)通氣時(shí)間、是否使用INSURE技術(shù)、激素使用劑量、用氧時(shí)間、是否使用肺表面活性物質(zhì)、是否使用咖啡因、是否有動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)放、是否新生兒敗血癥、新生兒肺炎。

2 結(jié)果

2.1 BPD組和nBPD組圍產(chǎn)期因素比較 兩組在胎齡、出生體質(zhì)量、Apgar 1分鐘和Apgar 5分鐘評(píng)分、首選通氣模式、機(jī)械通氣時(shí)間、是否采用INSURE技術(shù)、用氧時(shí)間、是否有動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)放等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 BPD組及nBPD組圍產(chǎn)期因素比較

2.2 輕度BPD組和中重度BPD組圍產(chǎn)期因素比較 兩組在胎齡、Apgar 1分鐘和Apgar 5分鐘評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間、用氧時(shí)間等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 輕度BPD組和中重度BPD組圍產(chǎn)期因素比較

續(xù)表2

2.3 影響患兒BPD及其嚴(yán)重程度危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析 將表1差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量[有無(wú)動(dòng)脈導(dǎo)管開(kāi)放(0=無(wú)，1=有)、初始機(jī)械通氣(0=無(wú)，1=有)、是否使用INSURE技術(shù)(0=無(wú)，1=有)]，胎齡、出生體質(zhì)量、Apgar 1分鐘和Apgar 5分鐘評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間、用氧時(shí)間為連續(xù)變量，將有無(wú)支氣管肺發(fā)育不良作為因變量(0=無(wú)，1=有)進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示，胎齡小、機(jī)械通氣時(shí)間長(zhǎng)、用氧時(shí)間長(zhǎng)、未采用INSURE技術(shù)是患兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

將表2差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量(胎齡、Apgar 1分鐘評(píng)分、Apgar 5分鐘評(píng)分、機(jī)械通氣時(shí)間、用氧時(shí)間均為連續(xù)變量),將BPD嚴(yán)重程度作為因變量(0=輕度，1=中重度)進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析,結(jié)果顯示，機(jī)械通氣時(shí)間和用氧時(shí)間長(zhǎng)是BPD患兒嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表3 影響患兒BPD的logistic回歸分析

表4 影響患兒BPD嚴(yán)重程度的logistic回歸分析

3 討論

近年來(lái)，隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)的發(fā)展、肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用及呼吸機(jī)的發(fā)展，越來(lái)越多的極/超低出生體質(zhì)量早產(chǎn)兒得到救治，但此類(lèi)患兒的并發(fā)癥也不容忽視。其中BPD會(huì)給早產(chǎn)兒帶來(lái)脫機(jī)脫氧困難、生長(zhǎng)發(fā)育落后及神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)遠(yuǎn)期后遺癥。本研究通過(guò)回顧性分析小于32周的極/超低出生體質(zhì)量?jī)築PD及其嚴(yán)重程度的圍產(chǎn)期因素，得出以下結(jié)論：胎齡小、未采用INSURE技術(shù)、機(jī)械通氣時(shí)間及用氧時(shí)間長(zhǎng)是此類(lèi)患兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素；機(jī)械通氣時(shí)間和用氧時(shí)間長(zhǎng)是BPD患兒嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素。

本研究研究對(duì)象為胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量?jī)?，仍然得出胎齡是影響B(tài)PD的危險(xiǎn)因素這一結(jié)論。人類(lèi)的肺發(fā)育經(jīng)歷胚胎期、腺樣體期、小管期、囊泡期、肺泡期。胎齡越小，出現(xiàn)BPD的概率越大。武慧等通過(guò)研究胎齡小于34周的極低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)現(xiàn)，胎齡小于30周，體質(zhì)量小于1 000g是發(fā)生BPD的高危因素。本文研究對(duì)象是胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量?jī)?，在logistic回歸分析中胎齡是BPD的保護(hù)因素(

OR

=0.110，95%CI:0.007～0.638)，與上述研究結(jié)論具有一致性。因此，即使對(duì)于胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量?jī)?，延長(zhǎng)胎兒宮內(nèi)發(fā)育時(shí)間，對(duì)肺泡發(fā)育成熟、減少BPD發(fā)生意義重大。

本研究發(fā)現(xiàn)在影響B(tài)PD的危險(xiǎn)因素中，用氧時(shí)間為危險(xiǎn)因素。氧氣造成的氧化應(yīng)激損傷，通常會(huì)和機(jī)械通氣的容量及壓力傷協(xié)同作用，引起機(jī)體無(wú)菌性炎性反應(yīng)，造成肺泡的單一化、肺血管畸形及肺間質(zhì)的纖維化，加重早產(chǎn)兒肺損傷。Wai等研究表明，早產(chǎn)兒出生后14天的氧供給量是發(fā)生BPD及死亡的危險(xiǎn)因素之一。本研究的研究對(duì)象為胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量?jī)?，大多?shù)患兒的肺泡發(fā)育階段仍屬于囊泡期，因此合理用氧，控制用氧時(shí)間對(duì)促進(jìn)患兒肺泡的正常發(fā)育，減少疾病的發(fā)生意義重大。

本研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣時(shí)間是BPD的危險(xiǎn)因素。機(jī)械通氣會(huì)激活炎性通路，加重已有的損傷如宮內(nèi)感染、絨毛膜羊膜炎等；而持續(xù)暴露于容量壓力會(huì)繼續(xù)加重肺部損傷。在BPD大鼠模型中，通過(guò)阻斷多發(fā)性炎性反應(yīng)路徑(粒細(xì)胞募集、炎性因子、前列腺素、氧化因子等)，可以防止肺泡的單一化,對(duì)肺泡微血管具有保護(hù)性作用。因此減少機(jī)械通氣可以減輕炎性因子反應(yīng)，從而減少BPD的發(fā)生。有學(xué)者通過(guò)多中心回顧性研究分析極低和超低出生體質(zhì)量?jī)築PD的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)的機(jī)械通氣是BPD的高危因素，減少有創(chuàng)的機(jī)械通氣使用率及使用時(shí)間可以減少BPD的發(fā)生。本研究納入了是否采用INSURE技術(shù)的因素，發(fā)現(xiàn)未使用INSURE技術(shù)是BPD的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步說(shuō)明，優(yōu)先采用無(wú)創(chuàng)通氣、減少機(jī)械通氣時(shí)間可以有效減少BPD的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械通氣時(shí)間和用氧時(shí)間長(zhǎng)是BPD患兒嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素。吳運(yùn)芹等研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)械通氣時(shí)間≥7天是超低出生體質(zhì)量?jī)喊l(fā)生重度BPD的高危因素。還有研究在調(diào)整其他納入因素后，仍發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣時(shí)間是中重度BPD的高危因素。Saugstad闡述了氧化應(yīng)激與BPD的相關(guān)性；Mobius等通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了長(zhǎng)時(shí)間的用氧可能通過(guò)損害肺部的間充質(zhì)干細(xì)胞，引起B(yǎng)PD的發(fā)生。本研究單因素分析中，發(fā)現(xiàn)BPD中重度組的機(jī)械通氣時(shí)間和用氧時(shí)間分別大于10 d和30 d，且與BPD輕度組差異顯著，提示長(zhǎng)時(shí)間的機(jī)械通氣時(shí)間和用氧時(shí)間會(huì)造成支氣管肺發(fā)育不良疾病的進(jìn)一步惡化進(jìn)展。

綜上所述，胎齡小、未采用INSURE技術(shù)、長(zhǎng)時(shí)間的機(jī)械通氣及用氧是患兒發(fā)生BPD的危險(xiǎn)因素；且機(jī)械通氣時(shí)間和用氧時(shí)間是患兒BPD嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于胎齡小于32周的極/超低出生體質(zhì)量?jī)?，?yīng)盡可能延長(zhǎng)宮內(nèi)發(fā)育時(shí)間，出生后如需呼吸支持，應(yīng)采取INSURE技術(shù)，盡量減少機(jī)械通氣及用氧時(shí)間，對(duì)減少BPD發(fā)生、減輕其嚴(yán)重程度具有重要的作用。本研究為單中心、回顧性研究，樣本量較少，后期應(yīng)行多中心、前瞻性、大樣本量研究進(jìn)一步探討影響B(tài)PD及其嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，為指導(dǎo)臨床工作提供依據(jù)。