自發(fā)性基底節(jié)腦出血患者早期血腫擴(kuò)大列線圖模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

劉艷華 郭 力 張作慧 劉永海

自發(fā)性腦出血(spontaneous intracerebral hemorrhage, sICH)是指非外傷引起的顱內(nèi)動脈、靜脈或毛細(xì)血管自發(fā)性破裂出血，占所有腦卒中類型的10%～20%，30%～50%的腦卒中患者會在第一個月內(nèi)死亡，僅有12%～39%的患者有獨(dú)立生活能力。近年來研究發(fā)現(xiàn)，早期血腫擴(kuò)大是sICH患者神經(jīng)功能惡化和預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子，一旦發(fā)生血腫擴(kuò)大，治療方法極為有限。對于自發(fā)性腦出血血腫擴(kuò)大的預(yù)測，Sakuta等于2018年提出的腦出血血腫擴(kuò)大預(yù)測量表較為簡單，未包括頭顱CT等影像學(xué)資料，臨床有效性有待進(jìn)一步證實(shí)；Miyahara 等在2018年提出的自發(fā)性腦出血后血腫擴(kuò)大和神經(jīng)功能惡化評分較為全面可靠，但內(nèi)容繁瑣、主觀性較強(qiáng)，不利于迅速制定臨床策略。鑒于此，本研究收集259例自發(fā)性基底節(jié)腦出血(spontaneous basal ganglia Intracerebral hemorrhage，sBGICH)患者臨床資料，通過單、多因素分析患者早期血腫擴(kuò)大的危險(xiǎn)因素并構(gòu)建多維、可視化的預(yù)測模型，以期個體化預(yù)測sBGICH患者早期血腫擴(kuò)大的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為疾病早期干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月至2020年10月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的259例sBGICH患者臨床資料，其中男性137例，女性122例；年齡42～91歲，平均(64.38±10.41)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病后6 h內(nèi)收住院，入院時完成頭顱CT檢查且發(fā)病24 h內(nèi)行頭顱CT復(fù)查者；②所有患者均符合《成人自發(fā)性腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)》，部位為基底節(jié)區(qū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性腦出血患者，如外傷、動脈瘤破裂、腦梗死后腦出血轉(zhuǎn)化、煙霧病、瘤卒中、動靜脈畸形、凝血功能異常、發(fā)病前應(yīng)用抗凝或抗血小板藥物者；②臨床資料不完整者。本研究納入的259例sBGICH患者，以血腫在發(fā)病24 h內(nèi)是否擴(kuò)大分為血腫擴(kuò)大組(92例)、無血腫擴(kuò)大組(167例)。血腫擴(kuò)大的定義：根據(jù)入院時首次頭顱CT和發(fā)病24 h內(nèi)復(fù)查的頭顱CT結(jié)果，血腫體積擴(kuò)大6 mL以上或血腫體積增加33%以上。

1.2 方法 查閱電子病例，收集患者性別、年齡、吸煙、飲酒史等一般資料，患者入院時血壓、格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale, GCS)評分、發(fā)病至行首次頭顱CT的時間等臨床資料，患者發(fā)病6 h內(nèi)的血液學(xué)指標(biāo)：血常規(guī)[(白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、血小板)]、血糖、血脂(低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、膽固醇、三酰甘油)、凝血功能指標(biāo)[活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time ,APTT)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)]及患者入院時首次頭顱CT和發(fā)病24 h內(nèi)復(fù)查的頭顱CT結(jié)果。初始血腫體積：利用多田公式計(jì)算入院首次頭顱CT結(jié)果；血腫生成速度定義為初始血腫體積與發(fā)病至首次頭顱CT檢查時間之比；血腫密度異質(zhì)性定義為“島征”、“黑洞征”、“混雜征”出現(xiàn)一種或多種。頭顱CT由至少兩名醫(yī)師獨(dú)立評判。

在通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析篩選出對于早期血腫擴(kuò)大有更高價值的預(yù)測性危險(xiǎn)因素后，利用R軟件rms包畫出預(yù)測患者早期血腫擴(kuò)大的列線圖模型。運(yùn)用受試者工作特征 (receiver operator characteristic,ROC)曲線、計(jì)算一致性指數(shù)(consistency index,C-index)評價模型的預(yù)測能力，繪制校準(zhǔn)曲線評估預(yù)測模型的準(zhǔn)確性，繪制決策(decision curve analysis，DCA)曲線評價模型的臨床有效性。

2 結(jié)果

2.1 sBGICH患者早期血腫擴(kuò)大的單因素分析 與無血腫擴(kuò)大組相比，血腫擴(kuò)大組入院時收縮壓、基礎(chǔ)血腫量、血腫生成速度、血腫密度異質(zhì)性比例、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NLR、血糖、APTT較高，入院時GCS評分較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 sBGICH患者早期血腫擴(kuò)大的單因素分析

2.2 sBGICH患者早期血腫擴(kuò)大的多因素分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素 logistic 回歸分析，由于NLR與白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞存在多重共線性，只選擇NLR納入回歸方程。結(jié)果顯示，入院時收縮壓高、基礎(chǔ)血腫量大、血腫生成速度快、存在血腫密度異質(zhì)性、NLR水平高、血糖高為sBGICH患者早期血腫擴(kuò)大的危險(xiǎn)因素。見表2、3。

2.3 sBGICH患者血腫擴(kuò)大預(yù)測模型的構(gòu)建 以sBGICH患者是否發(fā)生血腫擴(kuò)大為因變量，以多因素logistic回歸篩選的變量為預(yù)測變量，應(yīng)用R軟件rms包進(jìn)行列線圖分析，計(jì)算各因素總得分，總分范圍為0～220分，總分越高，血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)越大，各因素評分及風(fēng)險(xiǎn)見圖1。根據(jù)患者入院時收縮壓、基礎(chǔ)血腫量、血腫生成速度、血腫密度異質(zhì)性、NLR和空腹血糖水平分別取值，通過垂直線在列線圖頂端的得分線上得到相應(yīng)的分?jǐn)?shù)，隨后相加所有變量的評分得到總得分，可以找到對應(yīng)的血腫擴(kuò)大發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。例如1名入院時收縮壓為180 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)、基礎(chǔ)血腫量為20 mL、NLR為10、血糖為12 mmol/L、不存在血腫密度異質(zhì)性、血腫生長速度為5 mL/h的患者，該患者總評分為119分(28+38+20+18+0+15=119)，該患者血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)約為40%。

表2 變量賦值表

表3 sBGICH患者早期血腫擴(kuò)大的多因素logistic回歸分析

圖1 預(yù)測sBGICH患者早期血腫擴(kuò)大的列線圖模型

2.4 sBGICH患者早期血腫擴(kuò)大預(yù)測模型的驗(yàn)證

2.4.1 區(qū)分度 運(yùn)用ROC曲線確定預(yù)測模型對sBGICH患者早期血腫擴(kuò)大的預(yù)測能力，結(jié)果顯示，預(yù)測概率P值對應(yīng)的截?cái)嘀禐?2.4%，曲線下面積為0.836(95%CI：0.784～0.889)，靈敏度為71.3%、特異度為82.2%；利用C-index衡量列線圖的區(qū)分度，該預(yù)測模型的C-index等于0.815(95%CI：0.786～0.851)。見圖2。

圖2 預(yù)測模型的ROC曲線

2.4.2 校準(zhǔn)度 經(jīng)過1 000次有放回的Bootstrap自抽樣進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，繪制預(yù)測血腫擴(kuò)大與實(shí)際血腫擴(kuò)大的校準(zhǔn)曲線，紅色表示未校正的校準(zhǔn)曲線，綠色表示校準(zhǔn)后的校準(zhǔn)曲線，二者都接近理論曲線。見圖3。

圖3 列線圖預(yù)測血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的校準(zhǔn)圖

2.4.3 臨床有效性 黑線代表所有患者都沒有發(fā)生血腫擴(kuò)大的臨床凈獲益為0；灰線為一條斜率為負(fù)值的反斜線，代表所有患者都發(fā)生早期血腫擴(kuò)大時的臨床凈獲益；紅線高于兩條極端曲線的部分代表臨床有效性。筆者發(fā)現(xiàn)閾概率為10%～85%時，患者凈獲益比兩條極端曲線高，該模型可選擇的閾概率范圍較大。ROC曲線得到的截?cái)嘀?2.4%，在此范圍內(nèi)，當(dāng)設(shè)置42.4%為診斷sBGICH患者早期血腫擴(kuò)大的閾概率值時，每100例患者有45例凈獲益而不損害他人利益。見圖4。

圖4 列線圖預(yù)測早期血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的決策曲線

3 討論

sBGICH患者病情嚴(yán)重且變化較快，一旦發(fā)生血腫擴(kuò)大，其病死率、致殘率高，預(yù)后不佳，因此早期預(yù)測血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)不同風(fēng)險(xiǎn)等級制定個體化治療方案有重大意義。本研究建立的列線圖預(yù)測模型能精準(zhǔn)識別sBGICH后血腫擴(kuò)大的高危個體，可為判斷sBGICH患者的預(yù)后提供參考。

既往研究發(fā)現(xiàn)，入院時收縮血壓與基礎(chǔ)血腫量和血腫擴(kuò)大呈正相關(guān)，是sICH患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，原因可能與高血壓時動脈壓力大，增大的動脈壓力促使小血管連續(xù)性中斷有關(guān)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，早期降壓治療能夠在4 h和6 h內(nèi)分別將血腫體積降低1.7 mL和3.4 mL；而強(qiáng)化降壓(收縮壓控制在110～139 mmHg)與標(biāo)準(zhǔn)降壓(收縮壓控制在140～179 mmHg)血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后并無明顯差別。因此對于sBGICH患者，早期積極降壓是安全的，可有效預(yù)防血腫擴(kuò)大而不增加血腫周圍血流灌注不足的風(fēng)險(xiǎn)。

超過50%的sICH患者有高血糖，研究表明，無論之前有無糖尿病，入院時血糖水平與死亡率之間呈正相關(guān)。sICH后短暫高血糖可能與炎癥或其他機(jī)制引起的應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)，高血糖能促進(jìn)自由基生成和炎癥因子釋放，加速血腦屏障的破裂，破壞血腫周圍血管壁的完整性，致使血腫進(jìn)一步擴(kuò)大。關(guān)于sICH的動物實(shí)驗(yàn)表明，高血糖可加重血管源性腦水腫并加速血腫周圍神經(jīng)細(xì)胞的死亡。但也有研究指出，血糖水平與血腫擴(kuò)大無關(guān)。對于高血糖與血腫擴(kuò)大是否存在關(guān)聯(lián)以及sICH患者的目標(biāo)血糖水平，尚需基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)闡明。

炎癥反應(yīng)在sICH患者血腫形成后立即開始，研究顯示炎癥通路的激活是導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷的關(guān)鍵步驟之一。sICH后血腫成分滲入腦實(shí)質(zhì)激活了過量的小膠質(zhì)細(xì)胞，引發(fā)了炎癥信號通路的級聯(lián)反應(yīng)，釋放細(xì)胞因子、趨化因子、自由基等毒性化學(xué)物質(zhì)，促進(jìn)血腫外周炎癥細(xì)胞浸潤，炎癥細(xì)胞向腦實(shí)質(zhì)的募集和浸潤是繼發(fā)性腦損傷發(fā)生和進(jìn)展的關(guān)鍵步驟。NLR整合了特異性及非特異性免疫，是反應(yīng)機(jī)體免疫炎癥狀態(tài)的綜合性指標(biāo)，對腦出血轉(zhuǎn)歸的預(yù)測價值較高。Lattanzi等研究表明，高水平NLR與sICH患者早期神經(jīng)功能損傷和病情惡化有關(guān)；Wang等的研究結(jié)果則提示急性期NLR水平與初始血腫體積，腦出血病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。鑒于NLR廉價快速，有望成為預(yù)測sBGICH患者血腫擴(kuò)大簡單、實(shí)用的生物標(biāo)志物。

頭顱CT作為腦出血診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，近年來成為預(yù)測血腫擴(kuò)大的研究熱點(diǎn)。Li等創(chuàng)新性地運(yùn)用“島征”、“黑洞征”這兩個CT征象預(yù)測血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)，其特異性分別為98.2%和94.1%，敏感性卻僅為44.7%和31.9%。Boulouis等提出頭顱CT上出現(xiàn)混雜密度灶可獨(dú)立預(yù)測血腫擴(kuò)大 (

OR

=3.42)；本研究將以上CT征象進(jìn)行改良，將“島征”、“黑洞征”、“混雜征”出現(xiàn)一種或多種定義為血腫密度異質(zhì)性，將有限的CT資料最大化地應(yīng)用。結(jié)果顯示這一征象為預(yù)測sBGICH患者血腫擴(kuò)大的可靠指標(biāo)(

OR

=6.671)。鑒于頭顱CT快捷、廉價，在各級醫(yī)院均被普及，本模型納入的血腫密度異質(zhì)性、基礎(chǔ)血腫量、血腫生成速度等指標(biāo)可被快速獲取，具有較高的臨床實(shí)用性和可操作性。

本研究納入的6個指標(biāo)從多個維度預(yù)測sBGICH患者血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)，指標(biāo)簡單易得，該模型區(qū)分度、校準(zhǔn)度、臨床有效性均較高，預(yù)測價值和能力較高，值得臨床推廣。僅納入sBGICH患者，該模型是否適用于其他部位腦出血患者尚未可知；實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)上，本研究為回顧性研究，樣本選擇可能存在一定偏倚。

本次研究利用列線圖對sBGICH患者早期血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測進(jìn)行了初步探索，下一步可以進(jìn)行大樣本、多中心、前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)本次研究的結(jié)果，隨著樣本量的增大，可以盡可能全面地納入臨床特征、生物標(biāo)記物、影像學(xué)等多種危險(xiǎn)因素，建立更加準(zhǔn)確的預(yù)測模型以供臨床應(yīng)用。