腦深部電刺激術(shù)治療毀損術(shù)后帕金森病的療效

楊 鑫 邵鈺陽(yáng) 聶 盼 付 鍇 熊文平 張修民 柳 雯 張繼波 陳勁草 張 捷

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病[1]，主要由中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡、黑質(zhì)-紋狀體中多巴胺減少所致，病因尚未完全闡明[2]，臨床主要表現(xiàn)為震顫、僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常。左旋多巴是改善PD 運(yùn)動(dòng)癥狀最有效的藥物，但隨著疾病的進(jìn)展，療效會(huì)逐漸減退，并出現(xiàn)癥狀波動(dòng)或異動(dòng)癥等，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。

手術(shù)是中晚期PD 的重要治療手段[3]，方法主要有神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)（deep brain stimulation，DBS）。蒼白球內(nèi)側(cè)部（globus pallidus internu，GPi）毀損術(shù)和丘腦毀損術(shù)等能明顯改善PD的震顫、僵硬等癥狀，但隨著疾病進(jìn)展，部分病人可因毀損灶對(duì)側(cè)肢體（毀損側(cè)）癥狀復(fù)發(fā)或加重，或非毀損灶對(duì)側(cè)肢體（非毀損側(cè)）出現(xiàn)新癥狀而需接受進(jìn)一步治療[3]。雙側(cè)丘腦腹外側(cè)核毀損術(shù)后語言和認(rèn)知功能障礙發(fā)生率可達(dá)20%[4]，雙側(cè)GPi毀損術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率可達(dá)17%[4，5]。

與神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)相比，DBS 具有不破壞腦組織、術(shù)后可調(diào)控性等優(yōu)勢(shì)，已成為目前治療PD 的主要手術(shù)方式[4]。丘腦底核（subthalamic nucleus，STN）DBS可改善PD核心運(yùn)動(dòng)癥狀，包括震顫、僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常，明顯改善中晚期PD的生活質(zhì)量。本文探討既往接受過毀損術(shù)的PD病人行STNDBS治療的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往PD 診斷明確且經(jīng)神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)治療；②神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)治療后毀損側(cè)震顫和/或僵直癥狀復(fù)發(fā)或加重，非毀損側(cè)出現(xiàn)新的癥狀，H-Y分期大于2.5；③年齡以＜75歲為宜；④排除存在認(rèn)知功能障礙無法配合手術(shù)、合并嚴(yán)重腦萎縮或惡性腫瘤、身體條件較差或伴凝血功能障礙，以及家屬拒絕手術(shù)的病人。

1.2 研究對(duì)象2013年1月至2021年3月收治符合標(biāo)準(zhǔn)的PD 共33 例，其中男17 例，女16 例；年齡49～75歲，平均62.30 歲；病程5～27 年，平均12.85 年；26 例接受雙側(cè)DBS，7 例接受單側(cè)DBS；毀損術(shù)與DBS 間隔1～12 年，平均6.45 年；曾行一側(cè)丘腦腹中間核（Vim）毀損術(shù)24 例，一側(cè)GPi 毀損術(shù)4 例，雙側(cè)Vim毀損術(shù)4 例，一側(cè)GPi 毀損術(shù)和對(duì)側(cè)Vim 毀損術(shù)1例。DBS 前，H-Y 分期中位數(shù)3 個(gè)月（3～4 個(gè)月），統(tǒng)一帕金森病量表（Unified Parkinson Disease Rating Scale，UPDRS）運(yùn)動(dòng)功能（UPDRS Ⅲ）評(píng)分中位數(shù)41分（29～56 分）、生活能力（UPDRS Ⅱ）評(píng)分中位數(shù)13分（11～20 分），簡(jiǎn)明精神量表（Mini-mental State Examination，MMSE）評(píng)分中位數(shù)28分（26～29分）。1.3 手術(shù)方法 在局麻下安裝Leksell-G 型立體定向頭架，行3.0T MRI掃描，包括T1全腦（層厚1 mm無間距）及T2軸位丘腦薄層（層厚2 mm 無間距），掃描基線與定位框架平行。將MRI數(shù)據(jù)導(dǎo)入SurgPlan手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)計(jì)算靶點(diǎn)坐標(biāo)、入顱點(diǎn)及最佳手術(shù)路徑。采用直接定位法確定STN 坐標(biāo)[6]，即STN 的中后1/3交界處，并參照紅核定位法，即軸位紅核最大層面、雙側(cè)紅核前緣切線與丘腦底核相交處。在局麻下行電極植入，行微電極記錄（microelectrode recording，MER）。微電極到達(dá)預(yù)定靶點(diǎn)后，進(jìn)行宏刺激以觀察癥狀改善情況及有無副反應(yīng)，然后植入治療電極并再次行測(cè)試刺激，有副反應(yīng)時(shí)調(diào)整電極位置，直至效果滿意。全身麻醉下將延長(zhǎng)導(dǎo)線及可植入式脈沖發(fā)生器植入胸前鎖骨下皮下。術(shù)后1 d復(fù)查CT了解有無出血等，術(shù)后1周復(fù)查MRI了解電極位置，術(shù)后7～10 d拆線出院，術(shù)后4周開機(jī)刺激。

1.4 觀察指標(biāo) 術(shù)后隨訪6～99個(gè)月。①安全性：觀察術(shù)中是否出現(xiàn)言語障礙、眼球活動(dòng)障礙、肢體運(yùn)動(dòng)異常等，麻醉復(fù)蘇后觀察肢體活動(dòng)情況、有無顱內(nèi)出血、梗死或癲癇發(fā)作等，隨訪期間有無傷口感染、死亡或硬件故障。②療效：術(shù)前、術(shù)后6 個(gè)月采用UPDRS Ⅲ評(píng)分、UPDRS Ⅱ評(píng)分、H-Y 分期、MMSE 評(píng)分和左旋多巴等效日劑量（levodopa equivalent daily dose，LEDD）評(píng)估療效以及用藥情況。③程控參數(shù)：記錄術(shù)后6個(gè)月刺激頻率、脈寬、電壓、阻抗，并計(jì)算刺激能量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件處理；計(jì)量資料以中位數(shù)及其四分位間距表示，采用Wilcoxon 符號(hào)秩檢驗(yàn)；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療安全性 術(shù)中均未出現(xiàn)言語障礙、眼球活動(dòng)障礙、偏癱等；術(shù)后1 d復(fù)查頭部CT檢查未見顱內(nèi)出血或梗死，無癲癇發(fā)作病例。術(shù)后無感染及死亡病例，無硬件故障。5 例因電池耗竭行脈沖發(fā)生器置換術(shù)。

2.2 療效分析 術(shù)后刺激器開、未服藥狀態(tài)下，UPDRS Ⅲ評(píng)分、UPDRS Ⅱ評(píng)分、H-Y 分期、LEDD 均較術(shù)前明顯降低（P＜0.05，表1），而MMSE 評(píng)分較術(shù)前無明顯變化（P＞0.05，表1）。

表1 本文33例PD病人DBS治療6個(gè)月的療效

開機(jī)后6個(gè)月，和非毀損側(cè)相比，毀損側(cè)肢體震顫評(píng)分改善率明顯增高（P＜0.05，表2），但僵硬評(píng)分改善率、運(yùn)動(dòng)遲緩評(píng)分改善率均無明顯變化（P＞0.05，表2）。

表2 本文33 例PD 病人DBS 后6 個(gè)月毀損側(cè)與非毀損側(cè)運(yùn)動(dòng)癥狀改善情況（%）

2.3 程控參數(shù)分析 開機(jī)6個(gè)月，和非毀損側(cè)相比，毀損側(cè)刺激電壓和刺激能量明顯降低（P＜0.05，表3），但刺激頻率、脈寬和阻抗無明顯變化（P＞0.05，表3）。

表3 本文33例PD病人DBS后6個(gè)月程控參數(shù)情況

3 討論

神經(jīng)核團(tuán)毀損術(shù)常用的靶點(diǎn)包括GPi 和Vim。GPi 毀損術(shù)對(duì)靜止性震顫、僵硬及運(yùn)動(dòng)遲緩等PD 的運(yùn)動(dòng)癥狀有效，尤其對(duì)左旋多巴引起的異動(dòng)癥改善明顯，但對(duì)震顫的控制不如Vim毀損術(shù)[7]。Vim毀損術(shù)對(duì)震顫癥狀控制較好，對(duì)僵硬癥狀部分有效，但對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩及姿勢(shì)平衡癥狀無明顯改善[8，9]。隨著時(shí)間的推移、病情進(jìn)展，毀損側(cè)肢體會(huì)出現(xiàn)僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩加重或/和非毀損側(cè)肢體出現(xiàn)新的癥狀。雙側(cè)毀損術(shù)后，認(rèn)知功能下降、構(gòu)音障礙和吞咽障礙等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高[7]。對(duì)于既往接受過毀損術(shù)的PD 病人，毀損側(cè)肢體癥狀復(fù)發(fā)或加重，或非毀損側(cè)肢體出現(xiàn)新的癥狀時(shí)，應(yīng)該采用可逆性、非破壞的DBS。

DBS 治 療PD 常 用 的 靶 點(diǎn) 有STN 和GPi，STNDBS 和GPi-DBS 對(duì)PD 運(yùn)動(dòng)癥狀的控制均具有良好的療效，前者的優(yōu)點(diǎn)在于術(shù)后可以減少服用量，但有出現(xiàn)刺激誘發(fā)異動(dòng)癥的可能；后者的優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)異動(dòng)癥、步態(tài)障礙和中軸癥狀明顯的病人，具有較好的療效，并且適合認(rèn)知功能受損的病人，但術(shù)后服藥量一般不能減少[10]。本文病例均沒有異動(dòng)癥，因而選擇STN-DBS。

靶點(diǎn)定位時(shí)，我們?nèi)坎捎肕ER驗(yàn)證STN的位置，電信號(hào)長(zhǎng)度均大于4 mm，與未接受過毀損術(shù)的PD 病人相同[11]，術(shù)后MRI 顯示電極均位于STN 的預(yù)定位置。所以，毀損術(shù)后行DBS 時(shí)，MER 完全可以滿足術(shù)中驗(yàn)證靶點(diǎn)的需要[11]。本文結(jié)果顯示，既往接受過腦深部核團(tuán)毀損術(shù)的PD 病人，STN-DBS 后未見明顯并發(fā)癥，病人認(rèn)知功能無明顯下降，表明手術(shù)是安全的；開機(jī)6個(gè)月，病人的癥狀及日常生活能力明顯改善，左旋多巴等藥物的服藥量明顯減少，表明毀損術(shù)后STN-DBS治療的有效性。另外，我們開機(jī)6個(gè)月，與非毀損側(cè)相比，毀損側(cè)震顫評(píng)分明顯改善，但是僵硬評(píng)分和運(yùn)動(dòng)遲緩評(píng)分無明顯變化。

在開機(jī)6 個(gè)月的程控參數(shù)中，毀損側(cè)刺激電壓和刺激能量較非毀損側(cè)明顯降低（P＜0.05）。這與本文病例毀損側(cè)肢體的癥狀較輕相符合。研究表明，電極阻抗與電極所處的解剖位置相關(guān)，可以反映電極所處位置的細(xì)胞組成成分[12]。本文結(jié)果顯示，毀損側(cè)和非毀損側(cè)的電極阻抗沒有顯著差異（P＞0.05），且術(shù)后1 周1.5T MRI 掃描顯示電極均位于STN。這說明電極所處的STN 的細(xì)胞組成成分相似，這也與我們觀察到開機(jī)后療效無顯著差異相符。

綜上所述，PD 病人GPi 或Vim 毀損術(shù)后復(fù)發(fā)或出現(xiàn)新癥狀，行STN-DBS 是安全、有效的，毀損側(cè)STN-DBS后電刺激所需能量及電壓更低。