基于奧美拉唑在水和乙醇二元溶劑體系中熱力學(xué)模型的分析

吳 剛，吳 偉，戴明明，董文俠，張桂兵，陳 強(qiáng)，李 新，王金峰，陳夏夏

(南京正大天晴制藥有限公司，江蘇南京210038)

奧美拉唑是一種白色粉末或類白色粉末狀固體，分子式為C17H19N3O3S(圖1)，其化學(xué)物質(zhì)登記號(hào)(CAS)為73590-58-6，是由一個(gè)亞砜鏈連接到苯并咪唑的取代吡啶環(huán)組成。作為胃質(zhì)子泵H+/K+-ATP酶的可逆抑制劑，奧美拉唑及其制劑常被廣泛應(yīng)用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征的治療[1-3]。奧美拉唑是目前國際上使用最為廣泛的處方藥之一，同時(shí)在一些國家也被作為非處方藥進(jìn)行銷售。奧美拉唑及其衍生物具有較高的醫(yī)藥使用和工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值。

圖1 奧美拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structure of omeprazole

眾所周知，純化處理是藥物生產(chǎn)的重要組成部分。藥物溶解度及其性質(zhì)在固-液相平衡、液-液相平衡中具有重要作用。本文旨在對(duì)奧美拉唑的固-液相平衡數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、擬合和分析，以期為奧美拉唑的工業(yè)生產(chǎn)與使用提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。此外，基于基礎(chǔ)數(shù)據(jù)還可以進(jìn)一步探討關(guān)于奧美拉唑的結(jié)晶和萃取等工藝問題。

采用質(zhì)量法，測(cè)定了常壓下奧美拉唑于278.15～333.15 K，在混合溶劑(水和乙醇)中的溶解度，并將溶解度數(shù)據(jù)采用修正的Apelblat模型、近理想二元溶劑/Redich-Kister(CNIBS/R-K)模型和Jouyban-Acree模型進(jìn)行擬合。同時(shí)利用范德霍夫分析和吉布斯方程，計(jì)算熱力學(xué)參數(shù)(包括焓、熵和吉布斯自由能)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，從混合溶劑中找出奧美拉唑結(jié)晶和萃取過程中的相平衡規(guī)律。此外，熱力學(xué)性質(zhì)分析也有助于確定最佳溫度區(qū)間，并得出不同溫度下溶解度的變化趨勢(shì)[4]，以補(bǔ)充奧美拉唑的基礎(chǔ)理論研究，以期為其純化萃取工藝提供一定指導(dǎo)，也對(duì)奧美拉唑的使用、藥物制劑開發(fā)和清潔等方面提供參照。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 材料與儀器

奧美拉唑(純度≥98.0%)，上海德默醫(yī)藥科技有限公司；蒸餾水，南京正大天晴公司超純水系統(tǒng)生產(chǎn)，其電導(dǎo)率標(biāo)準(zhǔn)≤0.80 μS/cm(25 ℃)；實(shí)驗(yàn)所用材料的詳細(xì)信息見表1。BS124S型分析天平，北京賽多利斯科學(xué)儀器有限公司，量程為0～120 g，精度值為±0.1 mg；WDC-0540型循環(huán)恒溫水浴系統(tǒng)，南京舜瑪儀器設(shè)備有限公司，量程為268.15～373.15 K，精度值為±0.1 K。

表1 化學(xué)試劑屬性

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

實(shí)驗(yàn)通過質(zhì)量法進(jìn)行溶解度的測(cè)定，采用文獻(xiàn)[5-6]中所述的方法，即將過量的奧美拉唑與不少于8 mL的有機(jī)溶劑加入帶塞子的10 mL玻璃試管中(避免實(shí)驗(yàn)過程中溶劑蒸發(fā))。將所有玻璃試管置于循環(huán)恒溫水浴系統(tǒng)中，開啟磁力攪拌器連續(xù)攪拌24 h以上，以確保玻璃試管中的液體達(dá)到平衡。關(guān)閉攪拌并保持溫度至少6 h，以確保未溶解固體在玻璃試管的底部沉淀。用移液槍吸取1 mL透明澄清的飽和溶液，迅速轉(zhuǎn)移至5 mL已稱質(zhì)量的燒杯中。立即稱量含有溶液的燒杯總質(zhì)量，然后將燒杯置于室溫下的干燥器中。定期(如每星期一次)對(duì)燒杯稱質(zhì)量，直至質(zhì)量沒有變化。為了檢查溶解度測(cè)定的重復(fù)性，每個(gè)實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)3次。用同樣的方法，在不同的溫度下測(cè)量了3個(gè)樣品的溶解度，并用平均值計(jì)算了溶解度的摩爾分?jǐn)?shù)。以摩爾分?jǐn)?shù)表示的溶解度(x)的計(jì)算見式(1)～(2)。

(1)

(2)

式中：xA為二元溶劑中乙醇的摩爾分?jǐn)?shù)；m1、m2和m3分別代表奧美拉唑、乙醇和水的質(zhì)量；M1、M2和M3分別代表奧美拉唑、乙醇和水的摩爾質(zhì)量。

2 結(jié)果與討論

2.1 數(shù)據(jù)與模型

在278.15～333.15 K溫度范圍內(nèi)，將奧美拉唑在二元溶劑混合物(水和乙醇)中的溶解度(x)記錄于表2。

表2 奧美拉唑在二元溶劑(水和乙醇)中的溶解度(x)

由表2和圖2可知：奧美拉唑在二元溶劑混合物(水和乙醇)中的溶解度隨溫度升高而增加，恒溫時(shí)，奧美拉唑的溶解度隨二元溶劑中乙醇含量的增加而增加。

圖2 二元溶劑體系中奧美拉唑的溶解度(x)與溫度(T)的關(guān)系Fig.2 Solubility(x) of omeprazole versus temperature(T) in the binary solvent mixtures

2.1.1 修正的Apelblat模型

奧美拉唑溶解度隨溫度變化的變化關(guān)系可利用修正的Apelblat模型進(jìn)行擬合[7-9],得到式(3)。

(3)

式中：T代表絕對(duì)溫度(K)，因子A和B代表溶液活度系數(shù)的變化，表示溶質(zhì)溶解度的非理想溶液效應(yīng)，因子C表示溫度對(duì)熔融焓的影響，即熱容(ΔCp)[10-11]的修正；x代表奧美拉唑二元溶劑中的溶解度。修正后的Apelblat模型回歸曲線參數(shù)見表3。由表3可知：奧美拉唑二元溶劑體系在修正的Apelblat模型的標(biāo)準(zhǔn)偏差(RMSD)為3.39×10-4。

表3 奧美拉唑二元溶劑體系在修正的Apelblat模型的參數(shù)

2.1.2 CNIBS/R-K 模型

近理想二元溶劑/Redich-Kister(CNIBS/R-K)模型也是計(jì)算二元溶劑中溶質(zhì)溶解度的理論模型之一[12-16]。等溫條件下，溶解度隨混合溶劑中乙醇摩爾分?jǐn)?shù)的變化趨勢(shì)常用CNIBS/R-K 模型進(jìn)行擬合，CNIBS/R-K 模型可用式(4)表示。

(4)

式中，x代表奧美拉唑的溶解度；xA和xB代表未添加溶質(zhì)時(shí)二元溶劑的初始摩爾分?jǐn)?shù)；XA和XB分別代表奧美拉唑在純乙醇和純水中的溶解度；Si是模型常數(shù)；N可以等于0，1，2，3，i，無實(shí)意。當(dāng)N=2時(shí)，可用(1-bxA)代替xB，其中b代表溶液中的一個(gè)組分，則式(4)可重排為式(5)。

lnx-(1-xA)lnXB-xAlnXA=
(1-xA)xA[S0+S1(2xA-1)+S2(2xA-1)2]

(5)

這是CNIBS/R-K 模型的一種變形，參數(shù)Si可以通過擬合{lnx-(1-xA)lnXB-xAlnXA}與{(1-xA)xA[S0+S1(2xA-1)+S2(2xA-1)2]}得到。

擬合得到的參數(shù)值見表4。由表4可知：CNIBS/R-K模型只能用來描述溶解度數(shù)據(jù)和預(yù)測(cè)不同濃度混合溶劑在固定溫度下的溶解度數(shù)據(jù)。為了描述溶劑組成和溫度對(duì)奧美拉唑溶解度的影響，可采用Jouyban-Acree 模型。奧美拉唑二元溶劑體系在CNIBS/R-K模型的RMSD為29.33。

表4 奧美拉唑二元溶劑體系在CNIBS/R-K模型的參數(shù)

2.1.3 Jouyban-Acree 模型

Jouyban-Acree 模型是一種描述溶質(zhì)溶解度隨溫度和二元溶劑初始組分的變化而變化的常見模型[17]。

(6)

式(6)中，Ji是模型常數(shù)；T是絕對(duì)溫度(K)；其他符號(hào)的含義與式(4)含義相同。當(dāng)N=2時(shí)，可用(1-bxA)代替xB，由式(6)可得到式(7)。

(7)

由式(7)可以進(jìn)一步簡(jiǎn)化為式(8)。

(8)

表5 奧美拉唑二元溶劑體系在Jouyban-Acree模型的參數(shù)

由表5可知：修正的Jouyban-Acree模型的RMSD值為16.30×10-4。結(jié)果表明：修正的Apelblat模型擬合效果最好。因CNIBS/R-K模型和Jouyban-Acree模型更多闡述二元溶劑比例對(duì)溶解度的影響關(guān)系，可以通過上述2種模型實(shí)現(xiàn)對(duì)修正的Apelblat模型的補(bǔ)充完善。

2.1.4 RMSD

RMSD是用以描述預(yù)測(cè)值與真實(shí)值的偏差情況，也常用于衡量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與計(jì)算數(shù)據(jù)的偏差[18]。本實(shí)驗(yàn)中用其評(píng)估比較各模型與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的擬合適用情況，相對(duì)偏差數(shù)據(jù)見表6。由表6可知，修正的Apelblat模型在溫度較低情況下，其相對(duì)偏差值相對(duì)較大，隨著溫度的升高，相對(duì)偏差值逐漸變?。欢虲NIBS/R-K 模型、Jouyban-Acree 模型而言，在乙醇比例低的情況下，其相對(duì)偏差值相對(duì)較大，隨著乙醇比例的逐漸變大，相對(duì)偏差值逐漸變小。此現(xiàn)象可考慮為溶解度數(shù)值相對(duì)較小時(shí)，其相對(duì)偏差值可能相對(duì)較大。RMSD的計(jì)算方法見式(9)。

(9)

表6 奧美拉唑不同摩爾分?jǐn)?shù)(xA)下溶解度(x)在各模型下相對(duì)偏差

式中：N表示實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的個(gè)數(shù)；x和xcal分別表示實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和計(jì)算數(shù)據(jù)。

3.1.5 熱力學(xué)參數(shù)

(10)

式中：R為通用氣體常數(shù)(8.314 J/(mol·K)，T表示絕對(duì)溫度(K)。平均溫度時(shí)標(biāo)準(zhǔn)摩爾溶解焓亦可用上式表達(dá)[19-20]。由此可以得到式(11)。

(11)

(12)

圖3 二元溶劑體系中奧美拉唑的摩爾分度溶解度(ln x)對(duì)應(yīng)(1/T-1/Tmean)的范德霍夫分析圖Fig.3 Mole fraction solubility(ln x) of omeprazole versus temperature(1/T-1/Tmean) in the binary solvent mixtures

(13)

(14)

(15)

表7 平均溫度下奧美拉唑在二元溶劑體系溶解過程的熱力學(xué)函數(shù)

3 結(jié)論

可以根據(jù)以上圖表數(shù)據(jù)及分析得出以下結(jié)論：

1)奧美拉唑在二元溶劑(水和乙醇)中的溶解度隨著溫度的升高而增加，隨著乙醇比例的增加而增加；

2)所采用的修正的Apelblat方程、CNIBS/R-K模型和Jouyban-Acree模型均可成功擬合溶解度數(shù)據(jù)，其中修正的Apelblat方程因RMSD值最小而擬合情況更好，并可以通過其他2個(gè)模型實(shí)現(xiàn)對(duì)修正的Apelblat模型的補(bǔ)充完善；

3)根據(jù)范德霍夫分析的熱力學(xué)參數(shù)和吉布斯方程可知，奧美拉唑在二元溶劑(水和乙醇)體系中的溶解過程是吸熱的，非自發(fā)的。

上述結(jié)論能為優(yōu)化奧美拉唑的純化萃取工藝提供一定指導(dǎo)，同時(shí)在實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中，對(duì)奧美拉唑的使用、藥物制劑開發(fā)等方面的研究提供一定的參考意義。