特異性促炎癥消退介質(zhì)在牙周炎中作用的研究進展

白慧敏 張雨薇 孟姝 劉程程

口腔疾病研究國家重點實驗室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙周病科 成都610041

牙周炎是由牙菌斑生物膜和宿主免疫炎癥反應(yīng)之間相互作用失衡，引發(fā)的牙周支持組織的慢性炎癥性疾病。在健康狀態(tài)下，炎癥具有自限性，炎癥會及時消退，減輕組織損傷并重建組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)。牙周炎在一定程度上是牙周支持組織炎癥消退的失敗[1]。炎癥消退是一個由特異性促炎癥消退介 質(zhì)（specialized pro-resolving mediator，SPM）調(diào)控的主動的程序化過程。炎性細胞凋亡在炎癥消退過程中起著重要作用。SPM可減少中性粒細胞（polymorphonuclear leukocyte，PMN）浸潤，誘導(dǎo)中性粒細胞凋亡，增強巨噬細胞的吞噬能力，促進細菌清除和組織再生，緩解疼痛?，F(xiàn)有研究通過實驗性牙周炎動物模型，已初步證實SPM在牙周炎癥消退中的作用，SPM有望成為牙周炎防治的輔助方式。本文就SPM的分類、作用機制及其在牙周組織炎癥和修復(fù)過程中作用的研究進展作一綜述，以期對牙周炎癥機制的研究和牙周炎防治新策略提供幫助。

1 炎癥的發(fā)生和消退

炎癥是機體應(yīng)對微生物入侵或損傷的重要防御機制，以毛細血管擴張、通透性增強、血流量增加、白細胞募集和組織水腫為特征。微生物入侵機體后，病原體相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）與細胞膜或細胞器膜表面的模式識別受體（pattern recognition receptors，PRR）結(jié)合，激活靶細胞，促進腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-1β和IL-6等多種細胞因子、趨化因子和促炎脂質(zhì)介質(zhì)的合成和分泌。這些促炎因子可誘導(dǎo)白細胞募集，進一步激活宿主的免疫反應(yīng)。

在理想情況下，炎癥反應(yīng)具有自限性，其消退對受損組織的結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)至關(guān)重要。炎癥的消退并不是炎癥反應(yīng)的被動終止，而是一種組織水平上的“程序化消退方案”，是由SPM介導(dǎo)的主動且高度受控制的生化過程。1）在急性炎癥消退階段，基質(zhì)細胞、實質(zhì)細胞（如上皮細胞）及白細胞（單核細胞、巨噬細胞和Treg細胞等）相互作用生成SPM、抗炎細胞因子和模式識別受體抑制劑等；2）促炎因子被分解代謝；3）白細胞的進一步募集被抑制；4）炎性表型的單核/巨噬細胞受到清除；5）促炎消退表型的單核/巨噬細胞則發(fā)揮吞噬作用清除細胞碎片，特別是凋亡細胞；6）受損組織進一步恢復(fù)到炎癥前的平衡狀態(tài)，急性炎癥才得以完全消退[2-4]。這種自限性的炎癥反應(yīng)是一種生理性保護機制，有利于受損組織的結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)。而不受控制或未及時消退的炎癥則會加劇組織損傷，引起慢性炎癥性疾病或自身免疫性疾病，如牙周炎、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和代謝綜合征等。

牙周組織的健康受齦下菌斑生物膜、宿主來源的促炎和促炎癥消退因子以及多種局部和全身危險因素的影響[5]。牙周炎是由各因素之間作用失衡，引發(fā)的牙周支持組織的慢性炎癥性疾病。關(guān)鍵致病菌定植，可以激發(fā)牙周組織多種防御機制。例如，牙齦卟啉單胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.gingivalis）的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）可激活多種細胞產(chǎn)生致炎細胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）和活性氧（reactiveoxygen species，ROS）等炎性介質(zhì)，引起組織內(nèi)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)；中性粒細胞、單核/巨噬細胞遷移進入炎癥部位，吞噬細菌并將其殺滅。在牙周炎癥消退過程中，白細胞提供重要抗炎信號，生成SPM等促炎癥消退因子，有效調(diào)節(jié)細菌生物膜及環(huán)境，包括抑制或消除病原體，維持局部穩(wěn)態(tài)，參與干細胞增殖分化，激活成纖維細胞和成骨細胞，促進膠原合成，恢復(fù)上皮結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)再生性骨愈合，從而促進牙周組織的再生和重建[6]。因此，SPM對牙周炎癥消退具有重要作用。

2 特異性促炎癥消退介質(zhì)與牙周炎

SPM是由歐米茄3和歐米茄6多不飽和脂肪酸經(jīng)環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）、脂氧合酶（lipoxygenase，LO）、細胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）等一系列酶促反應(yīng)代謝產(chǎn)生的脂類物質(zhì)。目前已知的SPM主要包括消退素（resolvin，Rv）、脂氧素（lipoxin，LX）、巨噬細胞促炎癥消退介質(zhì)（macrophage mediators in resolving inflammation，MaR）以及組織再生中的共軛（conjugated in tissue regeneration，CTR）SPM等。SPM主要由中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞等免疫細胞合成，血小板、上皮細胞等也可以產(chǎn)生SPM。研究[7-8]表明，SPM可與不同的G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPR）包 括GPR18、GPR32和GPR37等結(jié)合，進而1）抑制中性粒細胞過度浸潤及其介導(dǎo)的組織損傷；2）促進巨噬細胞M2樣極化，加速傷口愈合；3）增強巨噬細胞的吞噬作用，逆轉(zhuǎn)微生物失調(diào)；4）調(diào)節(jié)toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）/髓 樣 分 化 因 子88（myeloid differentiationfactor 88，MyD88）/核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、TNF-α/巨噬細胞炎癥蛋白-2（macrophage inflammatory protein-2，MIP-2）/MMP-9等信號通路，緩解疼痛，促進組織再生。傳統(tǒng)的抗炎藥物如環(huán)氧合酶抑制劑，通過非特異性地阻斷機體代謝途徑來抑制炎癥，而SPM屬于受體激動劑，可特異性結(jié)合炎癥中活躍的受體，主動發(fā)出炎癥終止信號，促進消退炎癥，且不會增加疾病的易感性[9]。

2.1 消退素

消退素是歐米茄3多不飽和脂肪酸的代謝產(chǎn)物，根據(jù)來源可分為D系列（resolvin D，RvD）、E系列（resolvin E，RvE）和T系列（resolvin T，RvT）。D系列以二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）為前體，經(jīng)COX-2催化合成RvD1～6；E系列以二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）為前體，經(jīng)COX-2催化產(chǎn)生18R-HEPE和18S-HETE，并進一步由5-LO代謝生成RvE1～3，EPA經(jīng)15-LOX和5-LOX依次催化合成RvE4[10]；與E系列相似，T系列也經(jīng)COX-2和5-LO催化產(chǎn)生RvT1～4，但以二十二碳五烯酸（docosapentaenoic acid，n-3DPA）為底物，也稱為RvDn-3DPA[11]。消退素的下游受體主要包括：GPR18、GPR32、甲?；氖荏w2（formly peptide receptor 2，F(xiàn)PR2）/脂氧素A4受體（lipoxin A4 receptor，ALXR）、趨化因子配體（chemerin receptor 23，ChemR23）受體和白三烯B4受體（leukotriene B4receptor，BLT1）[12]。不同的消退素通過特異性地激活相應(yīng)的受體調(diào)控下游信號通路，促進炎癥消退，具體見表1。

表1 消退素及相應(yīng)受體Tab 1 Resolvins and their corresponding receptors

研究[20]表明，3個系列的消退素均有利于牙周組織炎癥消退和組織修復(fù)。RvD可降低NF-κB受體活化因子配體/骨保護素（receptor activator nuclear factor-κB ligand/osteoprotegerin，RANKL/OPG）比值，以預(yù)防實驗性牙周炎小鼠的牙槽骨喪失，并可劑量依賴性地增加牙周膜細胞（periodontal ligament cells,PDLCs）的遷移和增殖能力[21]。RvD還可增強巨噬細胞介導(dǎo)的細菌清除作用[22]，并增強調(diào)節(jié)性T細胞（regulatory T cells，Treg）的產(chǎn)生和功能[23-24]。RvD1與其中間體17-HDHA還可增加B細胞免疫球蛋白IgG和IgM的生成來影響適應(yīng)性免疫[25]。此外，Maekawa等[26]發(fā)現(xiàn)RvD1可逆轉(zhuǎn)IL-17對內(nèi)皮細胞發(fā)育調(diào)節(jié)基因座-1（developmental endothelial locus 1，Del-1）的抑制作用，從而限制PMN向牙齦組織的募集。

RvE在牙周炎癥消退中的作用也已經(jīng)得到了初步證實。體外研究[27]發(fā)現(xiàn)，RvE1可通過調(diào)控PDLCs，影響炎癥微環(huán)境中IL-1β、IL-6和IL-8的表達水平，減輕疼痛，并可抑制痛覺過敏[28]。RvE1還具有修復(fù)牙周炎患者巨噬細胞吞噬作用的潛能。1 nM RvE1即可修復(fù)局限性侵襲性牙周炎（localized aggressive periodontitis，LAP）患者巨噬細胞受損的吞噬功能至健康水平[29]。在動物模型中，RvE1可促進牙周局部炎癥消退，緩解牙槽骨吸收，并促進骨再生[30]。Lee等[31]通過大鼠牙周炎模型也證實，局部應(yīng)用RvE1可逆轉(zhuǎn)炎癥反應(yīng)基因，如趨化因子C-C基序配體3（chemokine C-C motif ligand 3，CCL3）、趨化因子C-X-C基序配體1（chemokine C-X-Cmotif ligand1，CXCL1）、CXCL2、IL1B、IL18BP、MMP-3、MMP-10、MMP-13等的表達，促進炎癥消退。此外，RvE1還可抑制PMN中ROS的合成[32-33]。以上研究均提示，RvE1在牙周炎的防治中具有很大的應(yīng)用潛能。但RvE1促進牙周組織再生的機制，及其與其他牙周組織再生材料的協(xié)同作用尚不明確，亟待進一步研究。

與RvD和RvE相似的是，RvT也可明顯減少PMN浸潤，并降低IL-6的表達，還可以增強巨噬細胞介導(dǎo)的細菌清除作用[34]。但是，RvT在牙周組織炎癥中的作用尚不明確。

2.2 脂氧素（lipoxin，LX）

LX由花生四烯酸（arachidonic acid，AA）衍生而來，具有典型的三羥基四共軛雙鍵結(jié)構(gòu)，主要包括LXA4、LXB4及阿司匹林誘導(dǎo)性脂氧素（aspirin-triggered lipoxins，ATL）。LX具有3個主要合成途徑：1）在黏膜組織（如胃腸道、氣道和口腔中），AA通過15-LO、5-LO催化生成LXA4和LXB4；2）在血管中，AA可分別經(jīng)5-LO和12-LO催化生成LXA4和LXB4；3）阿司匹林不可逆地乙?；疌OX-2，AA經(jīng)乙?；腃OX-2催化生成中間體15R-HETE，再由5-LO迅速轉(zhuǎn)化為15-epi-LXA4和15-epi-LXB4，其15C的羥基為R構(gòu)象，稱為ATL[35]。ATL也可促進炎癥消退，且相比天然LX具有更高的穩(wěn)定性和生物活性[36]。除了促進ATL的合成，阿司匹林還可通過乙?；疌OX-2阻斷前列腺素的合成，從而發(fā)揮消炎作用。

研究[37-38]表明，LX可與FPR2/ALXR結(jié)合，充當內(nèi)源性“炎癥終止信號”，從而抑制PMN與內(nèi)皮細胞或上皮細胞間的黏附、抑制其跨膜運動及趨化，并明顯增強牙周膜干細胞（periodontal ligament stem cells，PDLSCs）的增殖和遷移能力。Serhan等[39]發(fā)現(xiàn)，在過表達15-LO的轉(zhuǎn)基因兔外周血PMN中LX的生成增加，且在絲線結(jié)扎結(jié)合局部接種P.gingivalis誘導(dǎo)牙周炎后，轉(zhuǎn)基因兔相比非轉(zhuǎn)基因兔，牙槽骨丟失和局部炎癥明顯減少；在非轉(zhuǎn)基因兔的牙周炎模型中局部應(yīng)用ATLa，6周后發(fā)現(xiàn)實驗組相比對照組牙槽骨丟失和炎癥浸潤都有明顯降低。在小鼠背部氣囊模型中局部注射LX或ATLa可通過減少PMN浸潤及炎性因子前列腺素E2的產(chǎn)生進而調(diào)控炎癥過程[40]。Ali等[7]在體外模型中發(fā)現(xiàn)，LXA4可通過調(diào)控大腸桿菌LPS攻擊的PDLCs中促炎和抗炎細胞因子的表達抑制炎癥過程，這一過程與細胞內(nèi)TLR4/MyD88/NF-kB信號通路被抑制有關(guān)。LXA4還可逆轉(zhuǎn)炎癥狀態(tài)下PDLCs對破骨細胞的誘導(dǎo)增強作用，對牙槽骨吸收具有一定的保護作用[41]。

LX也可作用于巨噬細胞，增強其吞噬能力。Mitchell等[42]在大鼠腹膜炎模型的腹膜內(nèi)注射LXA4或15-epi-LXB4和15(R/S)-甲基-LXA4后推注示蹤探針標記的凋亡人PMN，發(fā)現(xiàn)單核/巨噬細胞對PMN的吞噬作用明顯增強，提示LX和LX穩(wěn)定類似物在體內(nèi)可促進單核/巨噬細胞對凋亡PMN的吞噬作用。LXA4也可抑制P.gingivalis的LPS誘導(dǎo)的巨噬細胞炎癥中炎癥小體和炎性標志物的激活[43]。因此，LX具有促進PDLSCs增殖、遷移及增強單核/巨噬細胞吞噬的作用，有利于牙周炎癥的消退和組織修復(fù)。

2.3 保護素

DHA在PMN、巨噬細胞和嗜酸性粒細胞中代謝生成17-HDHA，并進一步由15-LO催化生成保護素D1（protectin D1，PD1），在神經(jīng)系統(tǒng)中產(chǎn)生時稱為神經(jīng)保護素D1（neuroprotectin D1，NPD1）。17-HDHA經(jīng)阿司匹林乙?；腃OX-2催化生成PD1的順反異構(gòu)體AT-PD1，PD1還可異構(gòu)化生成其同分異構(gòu)體保護素DX（protectin DX，PDX）[44-45]。此外，n-3DPA也可作為底物經(jīng)酶促反應(yīng)生成PD1n-3和PD2n-3[8]。

研究[46]證實，PD1和PDX均可抑制炎癥過程中的PMN浸潤。體外研究發(fā)現(xiàn)，10 nmol·L-1的PD1減弱了PMN遷移約50%。而在小鼠腹膜炎模型中，PD1可減少炎癥開始后的PMN浸潤＞90%，且該作用可與RvE1疊加。PDX可通過抑制TNF-α/MIP-2-MMP9信號通路限制中性粒細胞浸潤[8]。PD1和PDX還可作用于巨噬細胞增強其吞噬作用，抑制促炎細胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的釋放，從而緩解炎性疼痛，促進炎癥消退[8]。而保護素與牙周炎的關(guān)系，尤其是AT-PD1和n-3系列保護素的作用仍有待進一步探究。

2.4 MaR

MaR最初在人巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)，包括以DHA為底物合成的MaR1和MaR2，以及n-3DPA為底物的MaR1n-3、MaR2n-3和MaR3n-3。DHA由12-LO催化產(chǎn)生13s，14s環(huán)氧化物中間體，并進一步在15-LO催化下生成MaR1，在可溶性環(huán)氧化物水解酶（soluble epoxide hydrolase，sEH）作用下生成MaR2[47-49]。

MaR1可激活富含亮氨酸重復(fù)序列的G蛋白偶聯(lián)受體（leucine rich repeat containing G proteincoupled receptor 6，LGR6），繼而引發(fā)第二信號cAMP和阻抗變化，抑制細胞內(nèi)黏附分子1（intercellular cell adhesion molecule 1，ICAM-1）上調(diào)和CXCL1途徑，從而抑制PMN沿IL-8濃度梯度的遷移，減弱ROS生成[50-51]。在小鼠腹膜炎模型中，MaR2也表現(xiàn)出與MaR1相當?shù)南拗芇MN浸潤作用[52]。

MaR1和MaR2可增強巨噬細胞的吞噬作用，促進巨噬細胞M2型極化，且MaR1相較MaR2更有效[52]。MaR1孵育可明顯增加巨噬細胞甘露糖受體C1的表達，進而促進巨噬細胞M2型極化。動物實驗也表明，在大鼠拔牙窩中局部應(yīng)用MaR1可有效加速拔牙窩愈合，減少牙槽骨吸收，增加M2樣巨噬細胞表面標志物CD206的相對表達[53]。此外，MaR1前體對巨噬細胞M2型極化也具有促進作用，而M2型相比M1型巨噬細胞可生成更多MaR1[34]，這種正反饋調(diào)節(jié)機制也值得進一步探究。

在炎癥因子IL-1β和TNF-α刺激的hPDLSC模型中，MaR1和RvE1可防止炎癥引起的細胞多能性降低，恢復(fù)牙周膜樣細胞表型標志物的表達，以及細胞增殖和遷移能力，提高成骨活性[54]。MaR1還可增加Treg細胞水平，降低Th17細胞水平從而調(diào)節(jié)Treg/Th17平衡，影響適應(yīng)性免疫[23]；降低急性結(jié)腸炎中LPS刺激引起的炎性細胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α、干擾素（interferon，INF）-γ的分泌[23]；抑制TLR4/MAPK/NF-κB途徑來發(fā)揮抗炎作用，并激活核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）抗 氧 化途徑[55]。

綜上，MaR1和MaR2均具有抑制PMN浸潤和增強巨噬細胞吞噬的作用。MaR1也被證實可促進巨噬細胞向M2型極化，并參與調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫及抑制炎性因子的產(chǎn)生；同時，過量ROS與宿主抗氧化狀態(tài)的降低在牙周炎的發(fā)病機制和進展中起核心作用，MaR1可通過減弱ROS生成、激活Nrf2途徑介導(dǎo)抗氧化作用，在牙周炎炎癥消退過程中具有一定潛力。目前對于MaR2和MaRn-3的研究有限，仍需要進一步研究探索其生物學(xué)作用及相關(guān)機制。

2.5 組織再生中的共軛SPM

組織再生中的共軛SPM以DHA為底物合成，包括MaRs CTR（MCTR）1～3、Rvs CTR（RCTR）1～3和保護素CTR（protectin CTR，PCTR）1～3[56-57]。

MCTR可劑量依賴性地增加人巨噬細胞對凋亡PMN和大腸桿菌的吞噬作用，并可促進渦蟲模型中的組織再生[56]。Dalli等[58]對小鼠進行迷走神經(jīng)切斷術(shù)以延遲大腸桿菌感染性炎癥的消退；而給予PCTR1可顯著降低中性粒細胞募集，逆轉(zhuǎn)巨噬細胞標志物的改變，上調(diào)巨噬細胞的吞噬作用，并將消退間隔從36 h縮短至22 h，提示PCTR可恢復(fù)巨噬細胞功能，促進小鼠內(nèi)細菌感染性炎癥的消退。作為一類新發(fā)現(xiàn)的SPM，CTR對應(yīng)受體及其生物學(xué)機制亟待研究。

2.6 SPM前體

脂溶性脂肪酸作為SPM生成的底物，滲透能力強，可被黏膜迅速吸收達到較高濃度。Rosenstein等[59]發(fā)現(xiàn)，在通過不刷牙進行人牙齦炎誘導(dǎo)的過程中，局部應(yīng)用含歐米茄6脂肪酸的漱口水可明顯改善牙齦炎癥和牙周袋探診深度。除了局部應(yīng)用，膳食補充脂肪酸也可緩解實驗性牙周炎大鼠的牙槽骨吸收[60]。在慢性牙周炎患者中使用歐米茄3多不飽和脂肪酸+阿司匹林作為牙周潔刮治的輔助手段，唾液中RANKL、MMP-8水平顯著降低，牙周袋探診深度、附著喪失水平顯著降低，PD＜4 mm位點數(shù)明顯增加[61]。Castro Dos Santos等[62]發(fā)現(xiàn)，在中重度牙周炎伴Ⅱ型糖尿病患者中，使用機械療法去除齦下菌斑生物膜后，使用歐米茄3不飽和脂肪酸+阿司匹林作為宿主調(diào)節(jié)療法，平均附著喪失水平、探診后出血、糖化血紅蛋白數(shù)值相較于僅接受牙周清創(chuàng)術(shù)組均有降低，提示這個療法可能有助于控制牙周炎癥和血糖水平。

3 SPM應(yīng)用于牙周病治療的問題及應(yīng)對策略

控制炎癥和促進再生是牙周病治療的終極目標?，F(xiàn)有的研究表明，SPM不僅可促進牙周炎癥消退，還有利于組織修復(fù)和再生，在牙周病治療中具有極大的應(yīng)用潛能。然而，SPM的穩(wěn)定性仍有待提高。一方面，部分SPM在體內(nèi)易被迅速轉(zhuǎn)化失活。另一方面，目前大多數(shù)試驗將SPM溶解于乙醇，并懸浮在磷酸緩沖鹽溶液中應(yīng)用，此種處理方式并不能使SPM達到最佳穩(wěn)定性。針對SPM體內(nèi)易失活的特點，可將SPM設(shè)計成能夠維持其結(jié)構(gòu)完整性的穩(wěn)定類似物。例如，15(R/S)-甲基-LXA4是LXA4和15-epi-LXA4的外消旋穩(wěn)定類似物，可避免被15-羥基前列腺素脫氫酶脫氫；還可將苯基與C-16鍵結(jié)合，取代分子的ω-端，以防止脫氫和ω-端氧化；或通過將氟化物添加到苯氧基環(huán)的對位以阻止其降解，生成15-epi-16-苯氧基-對氟-LXA4穩(wěn)定類似物ATLa。這些修飾也可改善局部遞送作用，有助于其迅速向組織中分布[63]。合適的藥物載體也可以改變藥物在體內(nèi)的分布、控制藥物的釋放速度并將藥物輸送到牙周局部組織。膜脫落的囊泡（微粒）已被證明具有抗炎特性，并可用于有效輸送SPM。有學(xué)者[64]在豬實驗性牙周炎模型中，使用微粒構(gòu)建了包含脂氧素類似物bLXA4的納米藥物，并將其局部應(yīng)用作為牙周潔刮治的輔助療法。結(jié)果表明，與單純bLXA4處理相比，bLXA4納米顆粒處理對炎性細胞浸潤的抑制作用和牙周組織再生的促進作用更顯著。此外，水凝膠具有良好的生物相容性和生物可降解性，也是良好的藥物緩釋載體。有學(xué)者[65]將LXA4制備成熱可逆異氰基肽水凝膠，局部應(yīng)用于患有牙周炎的犬牙周組織，發(fā)現(xiàn)水凝膠藥物體外釋放時間約4 d，并可顯著降低齦下微生物負荷和IL-8水平。與LXA4溶液相比，水凝膠的局部使用也更加便利。

作為SPM，消退素、脂氧素、保護素和MaR等均具有促進炎癥消退的作用，但保護素在牙周炎中的作用尚不清楚。體外實驗發(fā)現(xiàn)，SPM可介導(dǎo)巨噬細胞表型改變，增強吞噬能力，調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫細胞，抑制破骨細胞分化，增強成骨細胞功能，減少破骨細胞前體和成骨細胞之間的相互作用進而抑制炎癥誘導(dǎo)的骨吸收[66]。動物研究表明，SPM可抑制白細胞浸潤和破骨細胞活性，預(yù)防牙槽骨吸收，促進骨再生[67]。這提示，以SPM及其穩(wěn)定類似物、多不飽和脂肪酸為基礎(chǔ)合成具有促炎癥消退作用的藥物來控制牙周炎癥，具有廣闊的開發(fā)應(yīng)用前景。但SPM促進組織再生的機制，其在牙周炎癥和修復(fù)過程中的生物合成和代謝組學(xué)，需要進一步明確。設(shè)計能在體內(nèi)維持穩(wěn)定性且具有良好生物活性的穩(wěn)定類似物，靶器官攝取不飽和脂肪酸進而轉(zhuǎn)化為SPM的劑量關(guān)系也有待研究，以確定最佳給藥時機和劑量。不同SPM促進牙周組織炎癥消退的效果、給藥的時機和劑量、合適的藥物載體和生物安全性也需要臨床試驗進行比較研究。

4 總結(jié)與展望

SPM在炎癥的消退過程中起重要作用，可通過限制中性粒細胞浸潤、促進巨噬細胞M2型極化、增強巨噬細胞的吞噬功能、逆轉(zhuǎn)微生物失調(diào)等作用促進炎癥消退和組織再生。在動物牙周炎模型中，局部應(yīng)用RvE1、ATLa或膳食補充歐米茄3脂肪酸可抑制白細胞浸潤，預(yù)防牙槽骨吸收，促進骨再生。RvE1和歐米茄3脂肪酸促進牙周炎癥消退的作用也得到了臨床試驗的初步證實?？梢?，SPM有望應(yīng)用于牙周炎的治療中，抑制炎性牙槽骨吸收，促進炎癥消退和組織修復(fù)。然而，關(guān)于SPM的研究仍存在諸多問題，亟待進一步的基礎(chǔ)研究與臨床試驗，明確不同SPM在牙周組織的相對積聚量、SPM與不同牙周細胞的作用受體及相關(guān)信號通路、牙周組織對SPM攝入的有效劑量及SPM的代謝動力學(xué)特點等。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。