5-氨基酮戊酸光動力療法治療肛門尖銳濕疣所需藥物濃度的研究

陳韡 ，于曉云 ，閆寧 ，華云暉 ，蔣潔瑤 ，王大光 ，李子海

[1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第二醫(yī)院），江蘇 南京 210003；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029]

肛門尖銳濕疣（Condyloma acuminata，CA）是人乳頭瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）感染所引起的一種性傳播性疾病，其傳染性強，復(fù)發(fā)率高。5-氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）治療CA，損傷小且復(fù)發(fā)率低。目前，已有不少研究表明，光動力治療肛門CA安全有效[1-3]，但是專門探討ALA-PDT治療肛門CA的ALA最適濃度的研究較為罕見，本文旨在研究3種不同濃度ALA溶液治療肛門CA的療效及不良反應(yīng)，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2018年8月—2019年12月在本院確診的155例肛門CA患者（包括肛內(nèi)及肛周）。確診標(biāo)準(zhǔn)包括：病史、臨床表現(xiàn)、醋酸白實驗、HPV分型檢測。入選的155例肛門CA患者中，男98例，女 57例，年齡 16～53歲，平均（26.02±7.13）歲，疣體可以為乳頭狀或顆粒狀，直徑＜5 mm，疣體厚度＜3 mm，皮損數(shù)＜20個，無明顯過度角化。皮損中檢出20種HPV亞型，最常見的HPV型別主要是HPV6、HPV11、HPV58、HPV16 和 HPV39，檢出率分別為42.71%、31.06%、15.53%、13.59%和12.62%，其中單一感染為81例，合并感染74例。根據(jù)皮疹部位，將155例肛門CA患者分為肛周和肛內(nèi)2個組，肛周組80例，男47例，女33例，平均年齡（26.26±7.73）歲；肛內(nèi)組75例，男51例，女24例，平均年齡（25.76±6.47）歲。每組隨機分為3個亞組，3組患者的年齡、病程、疣體類型和疣體數(shù)目差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.122，P＞0.05）。肛周組中3個亞組（10%ALA、20%ALA和30%ALA）分別有21例、29例和30例，肛內(nèi)組中3個亞組（10%ALA、20%ALA和30%ALA）分別有22例、25例和28例。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有內(nèi)臟系統(tǒng)疾病，如：心、肝、腎及其他臟器功能損害等疾病患者；②排除其他傳染性疾病，如梅毒、艾滋病、乙型肝炎等；③瘢痕體質(zhì)患者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤光敏感人群。

1.2 方法

1.2.1 儀器及設(shè)備 光敏劑采用5-氨基酮戊酸散（ALA，艾拉，118 mg/瓶，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司），用生理鹽水分別配置為10%、20%和30%的ALA溶液。激光治療儀由上海復(fù)旦張江公司提供，肛內(nèi)采用柱狀光源照射（武漢亞格光電技術(shù)股份有限公司），儀器型號為LED-ⅡB，波長（633±10）nm，功率密度≥80 mW/cm2，肛周采用大光斑照射（武漢亞格光電技術(shù)股份有限公司），儀器型號為LED-ⅠB，波長（633±10）nm，功率密度≥80mW/cm2。

1.2.2 實驗方法

1.2.2.1 敷藥 為保證研究的準(zhǔn)確性，每個患者根據(jù)皮損的面積選擇藥物量，暨用藥量為0.15 mL/cm2，用藥量=皮損面積（cm2）×0.15 mL/cm2。患者取膝胸位，碘伏消毒。肛周組采用外敷棉片法，將配置好的ALA溶液注入棉片，第1組濃度為10%，第2組為20%，第3組為30%，保鮮膜封包。肛內(nèi)組取大棉棒一根，保鮮膜包裹，保鮮膜外覆一層棉片，將配置好的ALA溶液注入棉片，第1組濃度為10%，第2組為20%，第3組為30%，用擴肛器撐開肛門將棉棒置入，取出擴肛器?；颊吒┡P位，敷藥時間為3 h。

1.2.2.2 照光及療程 肛周采用的是大光斑垂直照射，能量為80 J/cm2，照射時間為 20 min；肛內(nèi)采用的是柱狀光源照射，能量為60 J/cm2，照射時間為20 min。治療時間間隔為7～10 d/次，共3次。

1.3 療效判定 好轉(zhuǎn)：疣體全部脫落，醋酸白試驗陰性。復(fù)發(fā)：肛周及肛內(nèi)出現(xiàn)新發(fā)疣體者除外再感染。所有病例每次治療后觀察疣體脫落情況，3次治療后疣體未全部脫落的患者繼續(xù)其他治療，不再進行隨訪。對疣體全部脫落的患者，每隔1個月進行隨訪復(fù)查，共3次。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包進行Pearson χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析 肛周組3次治療結(jié)束后，10%ALA組、20%ALA組和30%ALA組的治療有效率分別為19.05%、58.62%和86.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=23.307，P=0.000＜0.01），且經(jīng)過 Bonferroni校正，3 組之間兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.830、23.319、5.868，P=0.005、0.000、0.015＜0.016 7）。肛內(nèi)組 3 次治療結(jié)束后，10%ALA組、20%ALA組和30%ALA組的治療有效率分別為50.00%、84.00%和89.29%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=11.740，P=0.003＜0.01），經(jīng)過Bonferroni校正，10%ALA組與 20%ALA組、10%ALA組與30%ALA組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.226、9.432，P=0.013、0.002＜0.0167），20%ALA 組與30%ALA組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.322，P=0.570＞0.016 7）。見圖 1、2，表 1。

表1 3種濃度的ALA治療肛門CA的疣體脫落情況 例（%）

圖1 肛周治療前后對比圖

圖2 肛內(nèi)治療前后對比圖

2.2 復(fù)發(fā)與不良反應(yīng) 肛周組3個月隨訪結(jié)束后，10%ALA組、20%ALA組和30%ALA組的復(fù)發(fā)率分別為50.00%、35.29%和26.92%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.990，P=0.610＞0.05）。肛內(nèi)組 3 個月隨訪結(jié)束后，10%ALA組、20%ALA組和30%ALA組的復(fù)發(fā)率分別為36.36%、28.57%和20.00%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.142，P=0.565＞0.05）。治療過程中患者均覺疼痛，多數(shù)可以忍受，少量不能忍受者，服用鎮(zhèn)痛藥物、利多卡因局部浸潤麻醉或二段照射后，疼痛緩解可以完成治療。多數(shù)肛內(nèi)CA患者治療后會出現(xiàn)便意頻繁、肛門墜脹，治療后1～2 d內(nèi)可消失。2例患者出現(xiàn)暫時性的排便障礙，后逐漸緩解。155例患者中未出現(xiàn)感染、瘢痕。見表2。

表2 3種濃度的ALA治療肛門尖銳濕疣的復(fù)發(fā)情況 例（%）

3 討論

肛門CA的治療方法有很多種，包括物理消融和藥物治療[4-6]。物理治療可以清除大量疣體，但損傷大、出血較多、痛感明顯、且易復(fù)發(fā)。傳統(tǒng)藥物治療損傷小、痛感低，但療效有限且復(fù)發(fā)率高。ALAPDT既能去除疣體，又能降低復(fù)發(fā)率，本文旨于找到其治療肛門CA的適宜濃度。

本文研究發(fā)現(xiàn)肛門CA的病毒分型主要為HPV-6、11型，這與文獻結(jié)果相一致[7-8]。筆者研究還發(fā)現(xiàn)肛門CA單一感染較多（52.43%），合并感染較少（47.57%），合并感染常見低危型HPV合并高危型HPV感染，這與張金浩等[9]的研究結(jié)果相符，但也有研究發(fā)現(xiàn)[10]，肛周CA HPV感染型別多為多重型別感染，這可能與地域差異相關(guān)。

本研究使用3種濃度的ALA溶液對155例肛門CA患者進行了治療并隨訪3個月比較療效。肛內(nèi)組的治療有效率要高于肛周組，筆者推測這和光敏劑在黏膜部位吸收比在皮膚部位吸收效果好有關(guān)。試驗中筆者還發(fā)現(xiàn)，隨著治療次數(shù)的增加，治療的有效率也有所提升，楊戈等[11]研究表明ALA-PDT聯(lián)合高頻電治療外陰CA男女患者治療次數(shù)和治療周期為：男性組平均治療次數(shù)（3.60±1.39）次，平均治療周期（4.37±1.13）周，女性組平均治療次數(shù)（3.33±1.26）次，平均治療周期（4.23±1.27）周。因此，適當(dāng)降低藥物濃度增加治療次數(shù)在肛周及肛內(nèi)治療中是否也可以達到預(yù)期效果，有待進一步研究。PDT對于CA治療的意義，不僅僅在于可以去除疣體，還在于可以清除HPV病毒，治療亞臨床感染，從而降低復(fù)發(fā)率。從復(fù)發(fā)率而言，無論是肛周還是肛內(nèi)，都是30%ALA組復(fù)發(fā)率最低，20%ALA組其次，10%ALA組最高，各組間復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這說明提高ALA的濃度，對于后期疾病復(fù)發(fā)率的降低還是有效的，后期作者將考慮增加樣本量，比較不同濃度的ALA對于肛周及肛內(nèi)CA復(fù)發(fā)率的影響。筆者發(fā)現(xiàn)相比于以往的研究[1-3]，僅使用PDT治療，患者的復(fù)發(fā)率仍較高，建議配合外用藥進行防復(fù)發(fā)治療。治療過程中，大部分患者可忍耐疼痛，部分疼痛不耐受的，予口服鎮(zhèn)痛藥、利多卡因局部浸潤麻醉或二段照射后可完成治療。若患者疣體數(shù)目較多，或者體積較大，需聯(lián)合物理治療，不建議單獨使用PDT治療，筆者已有研究表明CO2激光聯(lián)合PDT治療對于數(shù)目多體積大的肛門CA有不錯的效果[6]。

綜上所述，筆者認(rèn)為ALA-PDT清除肛周CA所需藥物濃度為30%，清除肛內(nèi)CA藥物濃度可選擇20%濃度治療。各組間復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。