低劑量異維A酸治療難治性丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的臨床療效

趙旭明，溫杰，吳遠(yuǎn)慧，周向昭

（河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075000）

玫瑰痤瘡（即酒渣鼻）是一種慢性面部皮膚病，多呈慢性病程、間歇性緩解或急性發(fā)作，中年女性多發(fā)[1]。其以面中部陣發(fā)性/持續(xù)性潮紅、炎性丘疹、膿皰及毛細(xì)血管擴(kuò)張為主要臨床特征[2]。Moustafa等[3]研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者生活質(zhì)量較正常人群顯著降低。美國痤瘡與玫瑰痤瘡協(xié)會最新指南建議低劑量多西環(huán)素和局部外用甲硝唑或壬二酸可作為治療中重度丘疹膿皰玫瑰痤瘡的一線選擇[4]。但部分病例或在持續(xù)系統(tǒng)用藥后數(shù)周內(nèi)產(chǎn)生多西環(huán)素治療抵抗，停藥后易復(fù)發(fā)，而導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作[5]。van Zuuren等[6]通過Meta分析證實(shí)了低劑量多西環(huán)素對中重度丘疹膿皰玫瑰痤瘡的療效，并提出局部應(yīng)用伊維菌素或溴莫尼定，口服四環(huán)素、米諾環(huán)素、異維A酸，以及激光和強(qiáng)脈沖光療法可作為其替代療法。Williams等[7]研究發(fā)現(xiàn)異維A酸可誘導(dǎo)中重度尋常痤瘡的長期緩解，并認(rèn)為其亦或可作為玫瑰痤瘡治療的重要選擇。Hoting等[8]研究亦發(fā)現(xiàn)異維A酸治療玫瑰痤瘡有效。目前異維A酸常被作為玫瑰痤瘡二線治療藥物。本研究旨在了解低劑量異維A酸治療難治性丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料 收集2016年1月—2018年1月本院經(jīng)治難治性丘疹膿皰型玫瑰痤瘡160例，其中男 60例，女 100例；年齡 35～55歲，平均（45.38±4.23）歲；病程6個(gè)月～7年；治療失敗次數(shù)3～11次；末次治療后復(fù)發(fā)時(shí)間15～47 d，平均（28.17±4.89）d。依據(jù)抽簽法將所有患者分為觀察組及對照組各80例。觀察組：男28例，女52例；年齡36～55歲，平均（46.17±4.39）歲；病程6個(gè)月～5.5年；治療失敗次數(shù)3～8次；末次治療后復(fù)發(fā)時(shí)間15～45 d，平均（27.37±4.21）d；對照組：男32例，女48例；年齡35～54歲，平均（44.86±3.97）歲；病程 11個(gè)月～7年；治療失敗次數(shù)3～11次；末次治療后復(fù)發(fā)時(shí)間15～47 d，平均（29.22±4.97）d；2 組在性別、年齡、病程、治療失敗次數(shù)、末次治療后復(fù)發(fā)時(shí)間等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合2016版《中國玫瑰痤瘡診療專家共識》所述診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②病歷資料完整；③患者了解本研究并簽署知情同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并乙型肝炎、肝硬化、自身免疫性肝炎等肝臟功能異常疾病者；②合并高脂血癥等血脂代謝異常者；③合并抑郁癥、焦慮癥等精神類疾病者；④對異維A酸藥物過敏或者不耐受者；⑤合并銀屑病、毛發(fā)紅糠疹等其他炎癥性皮膚病者；⑥處于育齡期且2年內(nèi)有生育計(jì)劃者；⑦合并口唇濕疹、光化性唇炎等口唇病變者；⑧合并干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等可累及唇腺、淚腺者。

1.1.4 難治性丘疹膿皰型玫瑰痤瘡診斷標(biāo)準(zhǔn) 近1年內(nèi)給予連續(xù)3個(gè)月的四環(huán)素系統(tǒng)應(yīng)用聯(lián)合局部外用甲硝唑或壬二酸治療時(shí)病情無明顯改善或停藥2個(gè)月內(nèi)病情復(fù)發(fā)或加重，面部有≥8個(gè)難治性丘疹、膿皰。

1.2 方法

1.2.1 治療藥物 異維A酸軟膠囊（商品名：泰爾絲；規(guī)格：10 mg×20 粒；國藥準(zhǔn)字：H10930210；上海信宜延安藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）；多西環(huán)素片[商品名：永喜；規(guī)格：0.1 g×10 粒；國藥準(zhǔn)字：H20030627；永信藥品工業(yè)（昆山）股份有限公司生產(chǎn)]；夫西地酸鈉軟膏（商品名：立思丁；規(guī)格：0.3 g∶15 g；注冊證號：H20130921；LEO Laboratories Limited生產(chǎn)）。

1.2.2 治療方法 觀察組給予異維A酸0.25 mg/（kg·d）聯(lián)合多西環(huán)素（口服 2次/d，0.1g/次）應(yīng)用，輔以夫西地酸軟膏外用（2次/d）。對照組給予多西環(huán)素（口服2次/d，0.1g/次），輔以夫西地酸軟膏外用（2次/d）。2組均連續(xù)治療3個(gè)月，治療期間患者每個(gè)月復(fù)診1次，每次均需復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功、血脂、血糖、電解質(zhì)等以評估患者藥物耐受性。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療有效性評估 共監(jiān)測毛細(xì)血管擴(kuò)張/紅斑、丘疹與膿皰2大類皮損，依據(jù)治療結(jié)束時(shí)皮損較治療前減少的程度判斷療效。皮損較治療前減少≥90%為顯效；≥60為好轉(zhuǎn)；≥30為一般；＜30%為無效。

1.3.2 患者滿意度評估 治療結(jié)束時(shí)，采用視覺模擬量表（范圍0～10分；0分為不滿意；10分為滿意）評估患者患者對治療反應(yīng)滿意度。

1.3.3 皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)評估 治療前及治療結(jié)束時(shí)分別采用皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）量表對患者生活質(zhì)量進(jìn)行評分。量表共包含涉及心理感受、日常生活、癥狀及軀體感受、著裝選擇、社交、體育鍛煉、親友關(guān)系、工作、性生活以及治療的10個(gè)問題，每項(xiàng)評分0～3分，0分代表無影響，3分代表十分影響，總分0～30分，生活質(zhì)量隨得分升高而降低。

1.3.4 治療后復(fù)發(fā)情況 停藥后治療連續(xù)電話隨訪6個(gè)月，每個(gè)月1次，了解面部潮紅、丘疹、膿皰情況。相比于治療結(jié)束時(shí)，潮紅較前明顯加重、持續(xù)時(shí)間延長≥50%，丘疹、膿皰數(shù)量較前新增≥50%，原皮損較前明顯加重則定義為復(fù)發(fā)。記錄治療結(jié)束與病情復(fù)發(fā)間隔時(shí)間。

1.3.5 治療相關(guān)不良事件 記錄治療過程中口干、眼干、瘙癢、肝酶升高、血脂升高（血清膽固醇或三酰甘油升高）等藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 23.0對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示；無序資料二者間比較采用χ2檢驗(yàn)；有序資料2組間比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用±s表示，二者間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療效果對比 觀察組對丘疹/膿皰的治療效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組對毛細(xì)血管擴(kuò)張/紅斑的治療效果間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 1、圖 1。

圖1 典型病例（病例 1，A 治療前，B.治療后；病例 2，C.治療前，D.治療后）

表1 2組治療效果對比 例（%）

2.2 2組治療滿意度對比 觀察組的治療滿意度高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組治療滿意度對比 （±s）

表2 2組治療滿意度對比 （±s）

組別 n 平均評分 t P對照組 80 4.78±1.16 -11.638 0.000觀察組 80 8.19±2.35

2.3 2組治療前/后DLQI評分對比 2組治療前DLQI評分間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組治療后DLQI評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2組治療后DLQI評分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 2組治療前/后DLQI評分對比 （±s）

表3 2組治療前/后DLQI評分對比 （±s）

注：*代表2組間對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。

組別 n 治療前 治療后 t P對照組 80 23.14±4.83 17.38±3.47* 8.662 0.000觀察組 80 24.27±5.02 13.72±2.79* -16.430 0.000

2.4 2組治療后復(fù)發(fā)情況對比 觀察組治療后復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 2組治療后復(fù)發(fā)情況對比 例（%）

2.5 2組治療相關(guān)不良事件發(fā)生情況對比 觀察組口干、眼干、肝酶升高、血脂升高及情緒低落發(fā)生率均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。2組瘙癢發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 2組治療相關(guān)不良事件發(fā)生情況對比 例（%）

3 討論

玫瑰痤瘡是一種慢性皮膚疾病，有研究發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者罹患抑郁癥、焦慮癥及癡呆癥（尤其是阿爾茲海默癥）的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[10-11]。玫瑰痤瘡治療極具挑戰(zhàn)性，其治療是結(jié)合藥物及非藥物治療方式的綜合治療方案，系統(tǒng)抗生素應(yīng)用仍被作為中重度丘疹膿皰性玫瑰痤瘡的一線治療方案[1，4]。van Zuuren等[12]研究發(fā)現(xiàn)低劑量異維A酸可有效治療復(fù)發(fā)性丘疹膿皰性玫瑰痤瘡，并認(rèn)為其作用發(fā)揮依賴于異維A酸對毛囊皮脂腺的顯著抑制作用及下調(diào)Toll樣受體（TLR）-2表達(dá)水平相關(guān)。本研究對照組給予多西環(huán)素系統(tǒng)應(yīng)用后有55.10%的患者可實(shí)現(xiàn)治療皮疹消退≥60%，與既往研究結(jié)果基本一致[13]；對照組在此基礎(chǔ)上加用低劑量異維A酸后有77.8%的患者可實(shí)現(xiàn)皮損消退≥60%，顯著高于對照組（P＜0.05），且治療滿意度亦顯著高于對照組（P＜0.05），提示低劑量異維A酸對于治療難治性丘疹膿皰性玫瑰痤瘡的丘疹膿皰性皮損療效較為確切且治療后患者滿意度高，此與既往研究結(jié)果基本一致[12]；另本研究發(fā)現(xiàn)2組在治療毛細(xì)血管擴(kuò)張/紅斑方面療效間無差異（P＞0.05），提示低劑量異維A酸對于毛細(xì)血管擴(kuò)張/紅斑性皮損治療作用有限，或與異維A酸自身亦可產(chǎn)生面部紅斑的不良反應(yīng)等因素相關(guān)[14]。

玫瑰痤瘡因其損容性而可導(dǎo)致自信心喪失、情緒低落，進(jìn)而加重患者的社會心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[3]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療前2組DLQI評分間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性；2組治療后DLQI均較治療前顯著降低（均P＜0.05），提示玫瑰痤瘡的有效治療可顯著降低疾病對患者生活質(zhì)量所造成的影響；觀察組治療后DLQI評分低于對照組（P＜0.05），提示低劑量異維A酸可進(jìn)一步改善病情及患者生活質(zhì)量，與既往研究基本一致[12，15]。

玫瑰痤瘡治療后確切復(fù)發(fā)率不明，有報(bào)道顯示停藥6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率約為60%，因此如何在治療玫瑰痤瘡的同時(shí)降低其治療后復(fù)發(fā)率成為關(guān)注點(diǎn)[16]。本研究發(fā)現(xiàn)對照組治療后6個(gè)月復(fù)發(fā)率為43.18%，低于既往研究復(fù)發(fā)率，或與本研究納入人群、樣本量、病情程度等因素相關(guān)；觀察組復(fù)發(fā)率（15.25%）低于對照組（P＜0.05），提示低劑量異維A酸可進(jìn)一步降低治療后6個(gè)月復(fù)發(fā)率，與既往研究基本一致[12]，但長期降低復(fù)發(fā)率作用尚需進(jìn)一步研究。

異維A酸通過抑制毛囊皮脂腺單位功能而發(fā)揮作用，其常見不良反應(yīng)包括皮膚黏膜干燥、眼干、瘙癢、皮炎、肌痛、肝酶升高、血脂升高、血鈣升高、影響情緒等[14]。因玫瑰痤瘡本就常伴針扎樣疼痛、激惹、燒灼及眼部癥狀，故而異維A酸用于其治療時(shí)需采用小劑量方案。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組口干、眼干、肝酶升高、血脂升高及情緒低落發(fā)生率均高于對照組（均P＜0.05），但2組瘙癢發(fā)生率間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示加用低劑量異維A酸可在一定程度上增加治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率，與既往研究基本一致[12]。本研究存在的不足之處在于研究隨訪時(shí)間相對較短，使得異維A酸治療玫瑰痤瘡的長期預(yù)后影響情況缺失，尚需進(jìn)一步研究。

綜上，低劑量異維A酸可有效治療難治性丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，改善患者生活質(zhì)量，降低短期復(fù)發(fā)率且患者治療滿意度高，雖治療相關(guān)不良事件發(fā)生率稍增加，但耐受性良好。