利拉魯肽對(duì)高血壓合并2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響研究

王阿妮 蘇停停 朱志玲 盧慧芳 周芳 金莉子

GLP?1 是一種由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的腸促胰素，在血糖調(diào)節(jié)方面發(fā)揮著重要作用，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，GLP?1 不僅具有血糖調(diào)節(jié)作用，亦具有減輕氧化應(yīng)激、抑制血管炎性反應(yīng)、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能等心血管保護(hù)作用［1］。除了改善傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素外，GLP?1RA 治療已被證實(shí)可以通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型、抑制炎癥反應(yīng)等機(jī)制減少小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，改善血管內(nèi)膜中層厚度（intima?media thickness，IMT）［2］。利拉魯肽是一種長(zhǎng)效GLP?1 類(lèi)似物，兼具降糖及心血管保護(hù)作用［8］，但是對(duì)高血壓合并2 型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜IMT 影響的報(bào)道相對(duì)較少。

本文通過(guò)回顧分析利拉魯肽對(duì)高血壓合并2型糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜IMT 的影響，評(píng)估利拉魯肽對(duì)頸部大血管的保護(hù)作用，以期為臨床工作者提供參考價(jià)值。

1 臨床資料

1.1 一般資料本研究采取回顧性研究方法，選取2019.1-2019.12 中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院收治的高血壓合并2 型糖尿病的患者為研究對(duì)象，所有患者均接受降糖及控制血壓治療，簽署醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書(shū)（2021K84?1），其中接受利拉魯肽皮下注射的29 例患者為GLP?1RA 組，接受胰島素皮下注射的41 例患者為胰島素組。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合糖尿病，高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）規(guī)律用藥，定期復(fù)診，具備完整的病歷資料；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)GLP?1RA 存在禁忌和/或藥物不耐受；（2）合并有嚴(yán)重心血管病變；（3）合并嚴(yán)重肝腎功能不全；（4）合并惡性腫瘤患者。

1.3 研究方法患者病歷資料來(lái)源中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院病歷系統(tǒng)，基線(xiàn)資料包括性別，年齡，體重，BMI，腰圍，臀圍，腰臀比，冠心病病史，吸煙史；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括HbA1c，空腹血糖，腎功能，血脂；頸部血管超聲評(píng)估頸動(dòng)脈IMT 情況。收集兩組患者治療12 個(gè)月前后臨床資料，分別分析兩組患者治療前后組內(nèi)、組間臨床指標(biāo)改善情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法利用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，患者臨床資料包括分類(lèi)資料及連續(xù)變量。分類(lèi)變量采用百分?jǐn)?shù)表示，分類(lèi)變量組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，非正態(tài)分布連續(xù)變量的組間比較采用K?W 檢驗(yàn)，正態(tài)分布連續(xù)變量組間比較采用t檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征本研究共納入高血壓合并2 型糖尿病患者70 例，平均年齡（56.44±12.25）歲（26-79歲），其中男性患者40 例（57.1%），女性患者30 例（42.9%）；根據(jù)降糖方案的不同，將患者分為GLP?1RA 組29 例，胰島素組41 例。

2.2 GLP-1RA 組與胰島素組兩組患者基線(xiàn)資料分析比較見(jiàn)表1。

表1 GLP?1RA組與胰島素組兩組患者基線(xiàn)資料分析比較

2.3 GLP-1RA 組與胰島素組兩組患者治療效果的組內(nèi)分析比較

（1）胰島素組治療前后對(duì)比分析研究 胰島素組患者治療12 個(gè)月左右糖化血紅蛋白得到顯著改善，治療前糖化血紅蛋白vs 治療后糖化血紅蛋白［（9.32±2.01）vs（8.66±1.91），P＜0.05］，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；空腹血糖較治療前有所改善；頸部血管內(nèi)膜厚度治療前后存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

（2）GLP?1RA 組治療前后對(duì)比分析比較 見(jiàn)表2。

表2 GLP?1RA 組與胰島素組兩組患者治療前后臨床各指標(biāo)變化情況

2.4 GLP-1RA 組與胰島素組兩組患者治療效果的組間比較見(jiàn)表3。

表3 GLP?1RA 組與胰島素組兩組患者治療效果的組間比較

3 討 論

利拉魯肽是人類(lèi)胰高血糖素樣肽?1（GLP?1）的類(lèi)似物，與人類(lèi)GLP?1 有97%的氨基酸同源。目前研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療不僅可以改善血糖，亦可減少氧化應(yīng)激、增強(qiáng)超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶活性、抑制炎癥反應(yīng)和減輕再灌注損傷降低心血管不良事件發(fā)生，改善預(yù)后［3］。Bjornholm等構(gòu)建Ldlr?/?小鼠模型發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療可減輕炎癥反應(yīng)、改善血管重建，從而改善血管內(nèi)皮功能，抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成［4］。國(guó)內(nèi)外關(guān)于利拉魯肽對(duì)頸動(dòng)脈IMT 的影響研究主要集中于臨床前研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，本文旨在回顧性分析利拉魯肽治療對(duì)高血壓合并T2DM 患者頸動(dòng)脈IMT 的影響，探討利拉魯肽對(duì)頸部大血管的保護(hù)作用，為臨床提供參考價(jià)值。

本研究共納入2019.1-2019.12 中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院收治的高血壓合并2 型糖尿病的患者70例，其中接受利拉魯肽控制血糖的患者29 例，接受胰島素控制血糖患者41 例，兩組患者在性別、冠心病病史、吸煙史、收縮壓無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但是兩組患者在年齡、體重、BMI、腰圍、臀圍、腰臀比、心率、舒張壓存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值＜0.05。經(jīng)過(guò)12 個(gè)月治療，分析比較兩組患者治療效果發(fā)現(xiàn)，GLP?1RA 組患者體重、BMI、腰圍、腰臀比、心率等方面得到顯著改善。既往研究表明利拉魯肽可通過(guò)刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌發(fā)揮降糖作用，此外利拉魯肽與胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GLP?1 受體結(jié)合，抑制胃排空，降低食欲，改善血糖，減輕體重。研究發(fā)現(xiàn)接受利拉魯肽治療可平均降低體重約2 kg，改善糖化血紅蛋白水平1.5%［5］。GLP?1RA 組患者經(jīng)過(guò)12 個(gè)月治療體重較治療前減輕（-0.30±7.16）kg，腰圍改善（-5.11±5.98）cm，糖化血紅蛋白改善（-1.41±2.04）%，較胰島素組效果顯著，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與既往研究基本相符。GLP?1RA 組患者治療后血壓得到顯著改善，治療前血壓vs 治療后血壓：收縮壓［（139.61±15.65）mmHgvs（124.96±14.09），P＜0.05］，舒張壓［（89.82±15.03）vs（82.21±12.00）mmHg，P＜0.01］。

Wu 等［6］通過(guò)構(gòu)建小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)GLP?1RA 治療能促使高糖環(huán)境下HepG2 細(xì)胞的膽固醇流出，亦可激活ERK1/2 通路促進(jìn)ABCA1 的表達(dá)，從而促進(jìn)膽固醇流出，顯著降低血清膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇水平，但是對(duì)高密度脂蛋白膽固醇影響不甚明顯。

進(jìn)一步分析頸動(dòng)脈內(nèi)膜IMT 改善情況發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療可顯著改善頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，治療前vs 治療后：左頸動(dòng)脈IMT［（1.39 ±0.23）mmvs（1.21±0.17）mm，P＜0.05］，右頸動(dòng)脈IMT（1.42±0.43）mmvs（1.20±0.22）mm，P＜0.05）。與胰島素組對(duì)比，liraglutide 改善頸動(dòng)脈IMT 的效果顯著，li?raglutide 組vs 胰島素組：左側(cè)頸動(dòng)脈IMT 治療效果［（-0.18±0.29）mmvs（0.16±0.24）mm，P＜0.05］，右側(cè)頸動(dòng)脈IMT 治療效果［（-0.22±0.35）mmvs（0.16±0.24）mm，P＜0.05］。Rizzo 等［7］進(jìn)行的一項(xiàng)為期8 個(gè)月的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽對(duì)IMT 的影響是獨(dú)立于血糖，血脂調(diào)控之外的。

綜上所述，利拉魯肽治療改善高血壓合并T2DM 患者體重、腰圍、臀圍、心率、血壓、糖化血紅蛋白、空腹血糖、血脂水平；顯著改善高血壓合并T2DM 患者頸動(dòng)脈IMT 情況，實(shí)現(xiàn)血管保護(hù)作用。