經(jīng)皮椎體成形術(shù)后新發(fā)椎體壓縮骨折臨床預(yù)測模型的建立與驗證

李文樂 王浩勝 寧麗俊 王永輝 覃川 高森 胡朝暉*

1. 咸陽市中心醫(yī)院骨科，陜西 咸陽 712000 2. 咸陽市中心醫(yī)院臨床醫(yī)學研究中心，陜西 咸陽 712000 3. 吉林大學第二醫(yī)院骨科醫(yī)學中心，吉林 長春 130000 4. 柳州市人民醫(yī)院臨床醫(yī)學研究中心，廣西 柳州 545000 5. 洛陽市正骨醫(yī)院脊柱外科，河南 洛陽 471000 6. 柳州市人民醫(yī)院脊柱外科，廣西 柳州 545000

隨著人口老齡化程度的不斷加深，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率呈顯著上升趨勢，骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折(OVCFs)是其主要并發(fā)癥[1]，并且好發(fā)于老年人。通常情況下，OVCF會導(dǎo)致老年人長期背部疼痛，影響他們的行動能力，從而影響日?；顒?，降低生活質(zhì)量[2]。經(jīng)皮椎體成形術(shù)(PVP)因其在緩解疼痛和恢復(fù)部分椎體高度方面的優(yōu)勢，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用[3]。新發(fā)的OVCF在接受PVP的骨質(zhì)疏松癥患者中很常見[4]。新發(fā)的OVCF需要再次手術(shù)或者采取保守治療，極大的影響了患者的生活質(zhì)量[5]。

相關(guān)研究報道，新發(fā)OVCF的發(fā)生率為5.5 % ～52.0 %，這可能與骨質(zhì)疏松癥的自然病程有關(guān)[6]。有研究指出[7]，兩個或兩個椎體以上的OVCF是PVP術(shù)后發(fā)生新OVCF的危險因素。骨水泥滲漏也可能是新發(fā)OVCF發(fā)病的危險因素[8]。此外，一些潛在的風險因素同樣值得懷疑，年齡、性別、骨密度(bone mineral density,BMD)、體質(zhì)量指數(shù) (body mass index, BMI)、骨水泥注射量以及一些諸如腦梗死、心臟病和糖尿病等慢性疾病等也是潛在的危險因素[2,8-9]。考慮到慢性疾病的存在可能會有更久的術(shù)前準備、住院時間和手術(shù)時長，因此將受傷到手術(shù)時間、住院到手術(shù)時間、手術(shù)時長均納入預(yù)測因子。

Nomogram是目前研究中最常用的預(yù)測模型，是一種可視化的數(shù)學模型，廣泛應(yīng)用于對患者預(yù)后的預(yù)測，在臨床實踐中有很大的價值[10-11]。本研究的目的是探討骨質(zhì)疏松癥患者PVP術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)OVCF的危險因素，并建立和驗證相關(guān)預(yù)測模型。

1 資料與方法

1.1 臨床資料的選擇與納入、排除標準

對2016年6月至2018年6月在柳州市人民醫(yī)院接受PVP手術(shù)的OVCFs患者進行回顧性分析。記錄每個受試者的年齡、身高、體重、住院時間、受傷至手術(shù)時間、入院至手術(shù)時間、手術(shù)時間、是否多椎體骨折、是否使用過類固醇藥物以及是否進行過抗骨質(zhì)疏松癥治療，通過身高和體重計算BMI。

納入標準：(1)屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，骨密度符合世界衛(wèi)生組織對骨質(zhì)疏松癥的診斷標準；(2)疼痛或局部壓痛與影像學檢查結(jié)果一致；(3)術(shù)前脊柱X光和磁共振成像(MRI)結(jié)果發(fā)現(xiàn)的新骨折。排除標準：(1)非骨質(zhì)疏松性VCF或繼發(fā)于其他因素的壓縮骨折壓力，如轉(zhuǎn)移性腫瘤或血管瘤引起的病理性骨折；(2)未行PVP治療；(3)術(shù)前有神經(jīng)根性癥狀或脊髓受壓癥狀；(4)PVP術(shù)后新骨折有明確外傷史或無MRI檢查。每名患者均獲得書面知情同意。該項目已通過柳州市人民醫(yī)院的機構(gòu)審查委員會倫理審查。

1.2 方法

1.2.1骨密度測定：采用雙能X線骨密度儀(OSTEOCORE 3，Medilink，Mauguio，法國)對受試者L2～4椎體進行骨密度測定，并獲得相應(yīng)的T值。

1.2.2椎體成形術(shù)：本研究PVP手術(shù)均采用單側(cè)椎弓外側(cè)入路，骨水泥的注入量是根據(jù)椎體大小和椎體壓縮和滲漏的程度來決定的。

1.2.3新OVCFs識別標準：胸腰痛患者的復(fù)發(fā)與體檢相應(yīng)部位明顯壓痛有關(guān)。X線檢查顯示OVCF的相應(yīng)部分楔形改變，MRI檢查證實存在新的骨折。其中MRI在T1加權(quán)像上表現(xiàn)為低信號，在T2加權(quán)像上表現(xiàn)為高信號。同時，MRI也被用來排除其他存在類似癥狀脊椎疾病，包括感染和惡性腫瘤。

1.3 統(tǒng)計學分析

1.3.1風險因素：對PVP術(shù)后新發(fā)OVCF的發(fā)生情況進行單因素和多因素分析，以確定相關(guān)因素和危險因素。在單變量分析中，對兩個獨立樣本進行t檢驗分析定量數(shù)據(jù)，用卡方檢驗分析定性數(shù)據(jù)。采用Logistic回歸分析新發(fā)的OVCF與納入相關(guān)因素關(guān)系。采用IBM公司SPSS version23.0軟件進行卡方檢驗、單因素和多因素Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P<0.2的因子納入Nomogram。

1.3.2Nomogram的開發(fā)和驗證：385例患者按8∶2的比例隨機分為訓練集和驗證集，根據(jù)訓練集的數(shù)據(jù)繪制Nomogram。繪制Calibration plot曲線，用ROC的值評價Nomogram的預(yù)測能力。ROC的值應(yīng)該在0.5～1.0的范圍內(nèi)，0.5表示完全隨機，1.0表示完全校正的區(qū)分。并且使用校準曲線圖將Nomogram預(yù)測結(jié)果與內(nèi)部和外部的實際觀察到的生存結(jié)果進行了比較。Nomogram的開發(fā)和驗證由R版本3.5.1 (http://www.rproject. org/ )制作。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征

共有385名患者符合納入標準。術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)的OVCF患者為58例，未出現(xiàn)為327例，對其進行獨立樣本T檢驗，具體結(jié)果見表1。

表1 患者基線特征Table 1 Baseline characteristics of the

無新發(fā)OVCF組患者年齡平均為73.9歲，新發(fā)組平均為75.41歲，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P=0.254)。在無新發(fā)OVCF組中，男性患者數(shù)量(68例，20.8%)遠低于女性患者數(shù)量(259例，79.2%)，新發(fā)OVCF組中男性患者數(shù)量(9例，15.5%)同樣遠低于女性患者數(shù)量(49例，84. 5%)，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義。兩組患者的身高、骨水泥用量、骨水泥滲漏、受傷到手術(shù)時間、入院到手術(shù)時間、手術(shù)時長均無明顯差異(P>0.05)。兩組間體重和BMI有明顯差異(P<0.01)。新發(fā)OVCF組的骨質(zhì)疏松程度較更高，使用規(guī)范的抗骨質(zhì)疏松治療比例更低，同時，初次OVCF為多椎體骨折和類固醇藥物的使用的比例更高(P<0.01)。

2.2 術(shù)后新發(fā)OVCF的危險因素

Logistic回歸分析結(jié)果見表2。單因素Logistic分析結(jié)果顯示：BMI、BMD、術(shù)后實行抗骨質(zhì)疏松癥治療、初次OVCF是否為多椎體骨折和類固醇藥物使用與術(shù)后新發(fā)OVCF的危險因素有關(guān)(P均<0.05)。OR值(優(yōu)勢比)顯示了新發(fā)OVCFs的相對風險。

在多因素Logistic回歸分析中，具有更高的BMI和更嚴重的骨質(zhì)疏松癥患者有更大的風險，初次OVCFs多椎體骨折和使用類固醇藥物患者具有更高的風險。此外，術(shù)后規(guī)范的進行抗骨質(zhì)疏松癥治療的患者風險更低。因此，高BMI、低BMD、初次OVCF多椎體骨折、無抗骨質(zhì)疏松治療和類固醇藥物的使用是術(shù)后新發(fā)OVCF的獨立危險因素。

2.3 Nomogram的開發(fā)與驗證

Nomogram是對Logistic回歸分析結(jié)果進行量化和可視化的方法。在本研究中，按照8∶2的比例隨機將所有385名患者分配到訓練集(308例)和驗證集(77例)，結(jié)合表2的Logistic回歸分析結(jié)果(P<0.2)和既往文獻篩選預(yù)測因子開發(fā)預(yù)測術(shù)后新發(fā)OVCF的Nomogram(圖1)，并繪制校準曲線圖來評估預(yù)測結(jié)果和觀察到的實際結(jié)果之間的一致性(圖2)，進行內(nèi)部和外部驗證ROC值為0.796和0.648，說明Nomogram有較好的預(yù)測能力。Nomogram使用方法：讓每個患者的值位于每個變量軸上，向上畫一條線來確定每個變量值所對應(yīng)的點數(shù)。這些數(shù)字的總和位于總點數(shù)軸上，并向下畫一條線到概率軸，以確定術(shù)后新發(fā)OVCF(refracture risk)的概率。

圖1 骨質(zhì)疏松患者經(jīng)皮椎體成形術(shù)后再發(fā)椎體壓縮骨折的NomogramFig.1 Nomogram of osteoporotic patients with vertebral compression fracture after percutaneous vertebroplasty注：ST:手術(shù)時長；HD：入院到手術(shù)時間；Antiosteporosis：抗骨質(zhì)疏松治療；refracture risk：再發(fā)骨折風險。

圖2 Nomogram的校準圖Fig.2 Calibration plot of Nomogram注：A：內(nèi)部校準圖，ROC=0.796；B：外部校準圖，ROC=0.648。

表2 骨質(zhì)疏松患者經(jīng)皮椎體成形術(shù)后再發(fā)椎體壓縮骨折的單因素和多因素Logistic回歸分析

3 討論

相關(guān)研究[12]表明術(shù)后新的OVCF發(fā)生率約為 6.5%～51%，嚴重影響患者PVP術(shù)后生活質(zhì)量。術(shù)后新發(fā)OVCF的原因目前存在爭議，有研究[13]認為新發(fā)OVCF可能是老年性骨質(zhì)疏松癥的一種自然進程。PVP導(dǎo)致相鄰椎體新發(fā)OVCF的風險增高也無定論[14]。有學者認為PVP不是新發(fā)OVCF的危險因素，同時可以防止身高的進一步下降。

在先前的一些研究[15]中，女性、高齡和低BMD被確定為OVCF的重要危險因素。高齡患者以及絕經(jīng)后的女性通常具有較低的BMD，這可能是PVP術(shù)后新發(fā)OVCF的可能原因。本研究對性別、年齡和BMD進行Logistic回歸分析，性別和年齡無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，BMD有顯著差異(P<0.01)。統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，新發(fā)OVCF組平均體重(54.86±10.7) kg、BMI (22.8.77±2.16) kg/m2明顯高于非新發(fā)OVCF組的體重(49.65.40±13.13) kg與BMI (20.74±5.38) kg/m2。與體重相比，BMI能更客觀地反映身體肥胖程度，減少不同身高造成的誤差，因此本研究將BMI納入 Logistic回歸相關(guān)分析。由于大多數(shù)OVCF患者是絕經(jīng)后婦女和老年人，BMI高于正常值[16]。同時，絕經(jīng)后婦女的雌激素水平大幅下降，導(dǎo)致BMD逐漸下降[17]。這些高BMI的患者在接受PVP手術(shù)后有更高的概率發(fā)生嚴重骨質(zhì)疏松癥和新發(fā)OVCF。同樣，使用規(guī)范的抗骨質(zhì)疏松治療，其OR值為0.385。因此，建議術(shù)后對患者進行規(guī)范的抗骨質(zhì)疏松癥治療、降低BMI，能有效地降低術(shù)后新發(fā)OVCF的風險。

老年患者常伴有更多的基礎(chǔ)疾病，導(dǎo)致更長的住院時間，在手術(shù)時有更長的手術(shù)時長?？紤]到這些因素，本研究收集了患者入院到手術(shù)時間、手術(shù)時長進行分析，結(jié)果顯示無明顯差異(P>0.05)。因此，不能證明手術(shù)時間以及住院時長與術(shù)后新發(fā)的OVCF有直接的聯(lián)系。骨水泥的注射量和是否滲漏同樣是值得關(guān)注的因素。關(guān)于這些因素是否增加了新發(fā)OVCF的風險，不同的病例、不同地域的研究結(jié)果并不相同。本研究中，作者發(fā)現(xiàn)新發(fā)OVCF組和無新發(fā)OVCF組之間骨水泥注射量和是否滲漏無明顯差異 (P>0.05)。盡管這一發(fā)現(xiàn)并不支持過多水泥和滲漏會增加鄰近骨折風險的假設(shè)，但由于本研究中病例的樣本量較小，因此不能得出可靠的結(jié)論，需要更大的樣本量才能得出更有說服力的結(jié)論。初次發(fā)生OVCF時為多個椎體骨折被認為是PVP術(shù)后新發(fā)OVCF的危險因素[17]。一項臨床研究[18]發(fā)現(xiàn)，初始OVCF的數(shù)量是術(shù)后新發(fā)OVCF的唯一危險因素。本研究結(jié)果也證實，初始OVCF節(jié)段的多發(fā)術(shù)后新發(fā)OVCF較單發(fā)風險高1.92倍(OR=1.929,95 %CI=1.028～3.620,P<0.05)。

本研究嘗試通過一種新的Nomogram預(yù)測OVCFs患者在PVP術(shù)后新發(fā)OVCF的可能性。這種創(chuàng)建Nomogram的方法已經(jīng)在多個疾病模型中被證明是一種合理、可行的方法。關(guān)于Nomogram預(yù)測因子的篩選目前沒有定論，常見的諸如依據(jù)統(tǒng)計學(P<0.2)、臨床經(jīng)驗、文獻報道等因素[19]。本研究綜合統(tǒng)計學以及相關(guān)文獻和臨床經(jīng)驗，將單因素logistics分析結(jié)果中P<0.2和既往研究結(jié)果納入預(yù)測因子構(gòu)建Nomogram。通過內(nèi)部驗證(ROC=0.796)和外部驗證(ROC=0.648)的ROC值，證明該Nomogram有較好的準確性。臨床醫(yī)生無法通過識別的危險因素來計算個體術(shù)后新發(fā)OVCF的概率。通過這個Nomogram，臨床醫(yī)生就能夠用一種準確和容易實現(xiàn)的方法來計算術(shù)后新發(fā)OVCFs的概率，這對術(shù)后預(yù)防、治療以及針對性的回顧有極大意義。

當然，本研究也存在一定的局限性：(1)臨床資料來源于本院骨科，缺乏與不同中心的對比；(2)與住院患者相比，院外患者的依從性有較大程度的下降，導(dǎo)致隨訪數(shù)據(jù)可能有一定程度的丟失；(3)作為一項回顧性研究，可能存在一定程度的選擇偏差。因此，有必要進行前瞻性研究，以驗證Nomogram的準確性。

綜上所述，本研究表明，OVCF患者PVP術(shù)后新發(fā)OVCF的獨立危險因素是BMI、BMD、初次OVCF多椎體骨折、未進行抗骨質(zhì)疏松治療與使用類固醇藥物。建立的Nomogram客觀而準確地預(yù)測了術(shù)后新發(fā)OVCF的概率。