唑來(lái)膦酸對(duì)乳腺癌治療相關(guān)骨流失保護(hù)作用的研究進(jìn)展

張宇 解新鵬 李峰 姚天成 劉維芳 石愛(ài)平

吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院乳腺外科，吉林 長(zhǎng)春 130021

世界衛(wèi)生組織發(fā)布數(shù)據(jù)[1]顯示，2020年女性乳腺癌發(fā)病人數(shù)首次超過(guò)肺癌，成為全球最常見(jiàn)癌癥?；熀蛢?nèi)分泌治療使得早期乳腺癌患者存活率大大提升，預(yù)后明顯改善。而癌癥治療引起的骨丟失是乳腺癌幸存者中最普遍的長(zhǎng)期問(wèn)題之一。研究[2]表明絕經(jīng)前乳腺癌患者接受化療后骨密度(bone miner al density，BMD)明顯降低，其中因化療導(dǎo)致卵巢功能衰竭的患者骨質(zhì)流失更為嚴(yán)重。內(nèi)分泌治療藥物通過(guò)調(diào)節(jié)雌激素受體或降低雌激素水平發(fā)揮抗腫瘤作用。卵巢功能抑制(ovarian function suppression，OFS)和芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor , AI)的使用使雌激素水平顯著降低，導(dǎo)致明顯骨流失[3]。第三代雙膦酸鹽唑來(lái)膦酸具有選擇性抑制破骨細(xì)胞活性從而抑制骨吸收的能力[4]，可預(yù)防骨流失的發(fā)生并使骨質(zhì)疏松癥的癥狀得到明顯改善。本文將針對(duì)唑來(lái)膦酸在乳腺癌化療及內(nèi)分泌治療中防治骨質(zhì)流失的應(yīng)用做一綜述。

1 乳腺癌輔助治療對(duì)骨健康的影響

1.1 化療導(dǎo)致絕經(jīng)前患者骨質(zhì)流失

化療可改善早期乳腺癌患者的預(yù)后，但同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致絕經(jīng)前患者大量骨質(zhì)流失[5]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[6]結(jié)果顯示，絕經(jīng)前乳腺癌患者在開(kāi)始新輔助/輔助化療后1年，腰椎BMD下降4.3%，明顯高于絕經(jīng)后患者。Minsung等[2]2020年公布的一項(xiàng)為期5年的隨訪結(jié)果表明，絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助化療后BMD顯著下降，骨流失可持續(xù)5年。骨質(zhì)流失與化療引起的卵巢功能衰竭息息相關(guān)。在大多數(shù)絕經(jīng)前乳腺癌患者中，化療會(huì)導(dǎo)致更年期提前，而卵巢功能衰竭的發(fā)生與年齡相關(guān)。研究[7-8]表明，年齡大于40歲女性更容易出現(xiàn)化療誘導(dǎo)性閉經(jīng)及卵巢功能衰竭。這可能是由于超過(guò)40歲女性已接近自然絕經(jīng)年齡，相較于年輕女性，卵泡的數(shù)量和質(zhì)量降低，更易在較短時(shí)間化療后發(fā)展為卵巢功能衰竭。2019年的一項(xiàng)回顧性研究[7]表明，在沒(méi)有進(jìn)行卵巢功能保護(hù)的情況下，化療后1年閉經(jīng)的發(fā)生率為61.6%，年齡大于40歲女性更易發(fā)展為卵巢功能衰竭。同樣，在V. Tiong等[8]的研究中，化療后1年閉經(jīng)的發(fā)生率為77.9%。35～45歲患者中，卵巢功能衰竭發(fā)生率高達(dá)95%。卵巢功能衰竭導(dǎo)致雌激素水平明顯降低，影響骨骼重塑。在CALGB 79809[9]試驗(yàn)中，化療后一年內(nèi)總體人群BMD與基線相比減少5.5%，其中發(fā)展為卵巢功能衰竭的人群BMD減少6.7%，而化療后保留月經(jīng)功能的女性很少發(fā)生骨質(zhì)流失。健康女性在絕經(jīng)后早期BMD每年減少2%～3%，持續(xù)約5年后骨流失速率減緩[10]。與自然絕經(jīng)中雌激素水平在幾年之內(nèi)緩慢下降不同，由化療導(dǎo)致的卵巢功能衰竭，雌激素在短期內(nèi)迅速下降，在6至12個(gè)月內(nèi)就可引起快速而顯著的骨質(zhì)流失。故對(duì)于接受化療的絕經(jīng)前女性，尤其是接近自然絕經(jīng)年齡女性應(yīng)監(jiān)測(cè)體內(nèi)雌激素水平及BMD，評(píng)估骨質(zhì)流失風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行早期干預(yù)。

1.2 內(nèi)分泌治療對(duì)骨健康的影響

1.2.1絕經(jīng)前內(nèi)分泌治療使骨密度降低：他莫昔芬作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑最先在乳腺癌內(nèi)分泌治療中應(yīng)用。在乳腺組織中他莫昔芬為雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，與乳腺細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮抗雌激素作用，但在骨組織內(nèi)的作用與絕經(jīng)狀態(tài)有關(guān)。一項(xiàng)他莫昔芬對(duì)健康女性骨密度影響的臨床試驗(yàn)[11]中，服用他莫昔芬3年，絕經(jīng)前女性腰椎BMD每年下降1.44%，而絕經(jīng)后女性腰椎及髖骨BMD均顯著增加。而較低的BMD是骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。在另外一項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究[13]中，5 220名服用他莫昔芬的乳腺癌女性與健康女性1∶1匹配，接受至少1年隨訪。結(jié)果顯示，在18～50歲患者中，他莫西芬組骨折累積發(fā)生率為6.3%，而對(duì)照組為3.6%，接受他莫昔芬治療的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組高75%。對(duì)于年齡在55～90歲的患者，他莫昔芬組骨折累積發(fā)生率為10.1%，對(duì)照組為9.3%，兩組無(wú)顯著性差異。他莫昔芬在不同月經(jīng)狀態(tài)下對(duì)骨密度的影響不同，這可能取決于體內(nèi)雌激素水平。在絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平顯著降低的情況下，他莫昔芬在骨骼內(nèi)發(fā)揮雌激素活性，而在內(nèi)源性雌二醇較高的絕經(jīng)前婦女中，他莫昔芬與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)雌激素受體結(jié)合位點(diǎn)，并作為部分拮抗劑，導(dǎo)致凈骨質(zhì)丟失。他莫西芬本身也會(huì)對(duì)卵巢功能產(chǎn)生影響。使用他莫昔芬的女性更常出現(xiàn)月經(jīng)紊亂和閉經(jīng)。有研究顯示[14]，在使用他莫西芬作為唯一全身性輔助治療的絕經(jīng)前乳腺癌患者中，66%出現(xiàn)重度月經(jīng)稀發(fā)(1～4個(gè)周期/年)和完全停經(jīng)，其體內(nèi)雌激素和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平明顯下降。該研究雖未報(bào)道和隨訪治療過(guò)程中骨相關(guān)事件的發(fā)生，但是治療后雌激素水平的下降也可能影響骨骼重塑，導(dǎo)致骨質(zhì)流失。由于內(nèi)分泌治療需進(jìn)行5～10年，他莫昔芬對(duì)骨代謝的副作用可能會(huì)持續(xù)至絕經(jīng)期。絕經(jīng)前他莫昔芬的應(yīng)用對(duì)于骨代謝的長(zhǎng)期影響需要更多試驗(yàn)探究。促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)類(lèi)似物從上游對(duì)卵巢功能進(jìn)行可逆性抑制，進(jìn)一步降低體內(nèi)雌激素的水平。TEXT和SOFT研究隨訪結(jié)果顯示，與單藥他莫昔芬相比，OFS聯(lián)合他莫昔芬或AI顯著改善了預(yù)后，而骨質(zhì)疏松癥患病率和骨折發(fā)生率明顯增加[15]。ZIPP[16]試驗(yàn)研究了絕經(jīng)前女性乳腺癌患者單獨(dú)使用戈舍瑞林或他莫昔芬以及兩者聯(lián)合用藥2年后BMD的變化。結(jié)果顯示單獨(dú)使用OFS組骨流失最嚴(yán)重，比基線減少5%，停止用藥后1年，BMD出現(xiàn)了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的部分恢復(fù)。而OFS聯(lián)合他莫昔芬組骨流失較輕。與此結(jié)果一致，ABSCG-12試驗(yàn)中，用藥第1年，OFS聯(lián)合阿那曲唑及OFS聯(lián)合他莫昔芬使腰椎BMD分別減少了9.3%、5.6%。持續(xù)用藥3年后，兩組患者BMD下降更為明顯。而在停藥2年后，兩組患者BMD都顯示了有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的部分恢復(fù)[17]。OFS使體內(nèi)雌激素水平迅速而顯著的下降，引起了骨質(zhì)快速流失，尤其在與AI類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，骨密度減少更顯著。與化療引起的不可逆性閉經(jīng)不同，OFS對(duì)卵巢功能的抑制可逆，對(duì)BMD的影響也部分可逆，停用OFS后骨密度是否可恢復(fù)需要更多數(shù)據(jù)支持。他莫昔芬在與GnRH類(lèi)似物聯(lián)用時(shí)，似乎拮抗了后者對(duì)骨代謝的負(fù)作用而發(fā)揮骨保護(hù)作用。在骨折高風(fēng)險(xiǎn)人群中，OFS聯(lián)合他莫昔芬可能是更好的選擇。然而對(duì)于中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，OFS聯(lián)合AI在取得更高生存獲益的同時(shí)也導(dǎo)致更加嚴(yán)重的骨質(zhì)流失，這部分人群應(yīng)密切監(jiān)測(cè)骨密度并進(jìn)行早期干預(yù)。總體而言，絕經(jīng)前患者相對(duì)年輕，生存期更長(zhǎng)，在進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)分泌治療時(shí)應(yīng)密切關(guān)注骨健康對(duì)生存質(zhì)量的影響。

1.2.2絕經(jīng)后AI治療導(dǎo)致明顯骨流失：絕經(jīng)后婦女雌激素主要來(lái)源于腎上腺，其產(chǎn)生的雄激素通過(guò)芳香化酶轉(zhuǎn)化為雌激素。AI通過(guò)選擇性抑制芳香化酶活性降低循環(huán)雌激素水平。多項(xiàng)研究證實(shí)，AI治療增加了骨質(zhì)流失和骨折風(fēng)險(xiǎn)。BIG1-98[18]試驗(yàn)中接受來(lái)曲唑單藥治療組患者骨折發(fā)生率最高，他莫昔芬序貫AI組骨折發(fā)生率與之相似。IES[19]試驗(yàn)同樣研究了他莫昔芬序貫AI藥物的臨床療效，長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示序貫AI治療后，骨折發(fā)生率(6.8%)及骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率(5.0%)增加。ATAC[20]試驗(yàn)關(guān)于骨代謝的亞組研究顯示，服用阿那曲唑5年后，腰椎和總髖骨BMD顯著下降，在用藥前2年骨流失迅速，且在絕經(jīng)初期人群中更為明顯。與使用他莫昔芬治療的婦女相比，接受阿那曲唑治療的女性更易發(fā)生骨質(zhì)疏松。由于開(kāi)始使用AI藥物后1～2年內(nèi)即可發(fā)生顯著的骨質(zhì)流失，故應(yīng)在用藥前進(jìn)行骨密度測(cè)定并在用藥期間持續(xù)監(jiān)測(cè)，針對(duì)骨質(zhì)流失的藥物干預(yù)也應(yīng)提前于內(nèi)分泌治療進(jìn)行。近年來(lái)，延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療是否可帶來(lái)進(jìn)一步生存獲益成為研究熱點(diǎn)，而延長(zhǎng)AI治療所帶來(lái)的骨骼副作用同樣值得關(guān)注。MR17[21]試驗(yàn)延長(zhǎng)AI治療至10年后，髖關(guān)節(jié)BMD降低3.2%，且AI治療組試驗(yàn)期間腰椎骨質(zhì)疏松發(fā)生率始終高于安慰劑組。2019年EBCTCG[22]發(fā)表的Meta分析結(jié)果顯示，延長(zhǎng)AI治療至10年，骨折發(fā)生率增加了1.8%。目前數(shù)據(jù)顯示，延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療使骨質(zhì)流失及骨折發(fā)生率持續(xù)增加，如何進(jìn)行系統(tǒng)、有效的防治需要更多臨床探索。

2 唑來(lái)膦酸對(duì)腫瘤治療相關(guān)骨流失的保護(hù)作用

2.1 唑來(lái)膦酸對(duì)絕經(jīng)前化療患者的骨保護(hù)作用

化療引起的卵巢功能衰竭導(dǎo)致絕經(jīng)前女性發(fā)生迅速而顯著的骨質(zhì)流失。CALGB79809[9]試驗(yàn)在接受輔助化療的絕經(jīng)前乳腺癌患者中使用唑來(lái)膦酸2年。在發(fā)展為卵巢功能衰竭的患者中，早期應(yīng)用唑來(lái)膦酸使BMD增加了1.4%，而延遲1年使用唑來(lái)膦酸組骨密度僅維持基線水平，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)前瞻性III期臨床試驗(yàn)[23]納入了112名絕經(jīng)前乳腺癌患者，所有患者均接受阿霉素和環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇或多西他賽共八個(gè)周期輔助化療，唑來(lái)膦酸組化療開(kāi)始后每6個(gè)月輸注唑來(lái)膦酸4 mg，共1年，腰椎和股骨頸BMD的平均變化百分比分別為-1.1%和1.1%，而觀察組分別為-7.5%、-3.4%。結(jié)果顯示接受輔助化療的絕經(jīng)前婦女每6個(gè)月輸注唑來(lái)膦酸4 mg可以有效防止骨質(zhì)流失。目前臨床試驗(yàn)中關(guān)于唑來(lái)膦酸預(yù)防化療所致骨流失的研究較少。此兩項(xiàng)研究入組人群絕大多數(shù)為激素受體陽(yáng)性乳腺癌，這部分患者化療后接受了他莫昔芬內(nèi)分泌治療，而絕經(jīng)前他莫昔芬治療同樣表現(xiàn)凈骨質(zhì)流失效應(yīng)，這也進(jìn)一步證實(shí)了唑來(lái)膦酸在乳腺癌綜合治療中具有預(yù)防骨質(zhì)流失的作用。

2.2 唑來(lái)膦酸可預(yù)防內(nèi)分泌治療相關(guān)骨流失

絕經(jīng)后AI藥物的使用與骨折風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)唑來(lái)膦酸預(yù)防AI相關(guān)骨流失的有效性。Z-FAST、ZO-FAST和E-ZO-FAST試驗(yàn)方案基本一致，均研究了絕經(jīng)后接受來(lái)曲唑治療的患者，早期和延遲接受唑來(lái)膦酸治療對(duì)于骨流失的防治效果。早期用藥組在內(nèi)分泌治療開(kāi)始同時(shí)應(yīng)用唑來(lái)膦酸4 mg/6個(gè)月，延遲用藥組僅在T< -2或發(fā)生骨折時(shí)開(kāi)始使用唑來(lái)膦酸。結(jié)果顯示早期用藥組BMD持續(xù)增加，延遲組未接受唑來(lái)膦酸治療的患者BMD大幅下降，延遲組接受唑來(lái)膦酸的患者BMD略有增加[24-25]。分層研究顯示，絕經(jīng)初期女性的骨質(zhì)流失趨勢(shì)更加迅速，而早期應(yīng)用唑來(lái)膦酸可顯著預(yù)防這部分患者骨流失[26-28]。NO3CC試驗(yàn)5年隨訪結(jié)果顯示，在551名接受他莫昔芬序貫來(lái)曲唑治療的乳腺癌患者中，早期應(yīng)用唑來(lái)膦酸使腰椎BMD增加，而延遲組BMD下降[29]。

絕經(jīng)前女性應(yīng)用唑來(lái)膦酸防治骨流失的研究主要集中在使用OFS的中高危患者。ProBone II[30]試驗(yàn)中入組患者全部為激素受體陽(yáng)性乳腺癌，80%的患者內(nèi)分泌治療使用了OFS聯(lián)合他莫昔芬或AI，結(jié)果顯示聯(lián)合應(yīng)用唑來(lái)膦酸2年，可以預(yù)防內(nèi)分泌治療引起的骨流失并改善了所有部位BMD。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，基線BMD可維持至治療后3年。在ABSCG-12[17]試驗(yàn)中將使用戈舍瑞林聯(lián)合他莫昔芬或阿那曲唑的患者隨機(jī)分組，治療組每6個(gè)月一次靜脈注射唑來(lái)膦酸，共3年。關(guān)于骨密度變化的亞組分析顯示，與對(duì)照組比較，唑來(lái)膦酸可預(yù)防內(nèi)分泌治療期間的骨流失，維持BMD在基線水平。隨訪至治療后2年，唑來(lái)膦酸組腰椎及髖骨BMD分別增加了4.0%和3.9%。由于內(nèi)分泌治療持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，兩項(xiàng)試驗(yàn)都進(jìn)行了長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，結(jié)果一致顯示了唑來(lái)膦酸對(duì)骨密度的保護(hù)作用可維持至用藥后5年，與目前推薦的內(nèi)分泌治療時(shí)間相當(dāng)。

AZURE (BIG 01/04)試驗(yàn)是目前評(píng)估唑來(lái)膦酸對(duì)乳腺癌患者輔助治療期間骨折發(fā)生率影響的最大的數(shù)據(jù)集之一。試驗(yàn)結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，使用唑來(lái)膦酸5年使骨折發(fā)生率顯著降低，首次骨折發(fā)生時(shí)間明顯延長(zhǎng)，其對(duì)骨折的預(yù)防效果主要發(fā)生在疾病復(fù)發(fā)事件之后，特別是發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的患者。疾病復(fù)發(fā)后骨折發(fā)生率的差異可能是由于唑來(lái)膦酸在疾病復(fù)發(fā)前改善了骨骼的結(jié)構(gòu)完整性[31]。

3 總結(jié)與展望

化療和內(nèi)分泌治療在早期乳腺癌綜合治療中發(fā)揮重要作用。然而化療和內(nèi)分泌治療導(dǎo)致雌激素水平降低，影響骨骼重塑，增加骨質(zhì)疏松癥和骨折風(fēng)險(xiǎn)。隨著輔助治療愈加規(guī)范，治療癌癥相關(guān)骨流失也日趨明顯，早期預(yù)防將具有重要臨床意義。多項(xiàng)研究證實(shí)，在接受化療或內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者中，每6個(gè)月一次靜脈注射唑來(lái)膦酸可有效預(yù)防骨質(zhì)流失，降低骨質(zhì)疏松癥和骨折發(fā)生率，且早期應(yīng)用獲益更多。

NCCN2020指南[32]推薦，接受AI治療或出現(xiàn)治療所致的卵巢功能衰竭的患者，應(yīng)在基線狀態(tài)及之后定期檢查骨密度。使用雙膦酸鹽可以維持或改善骨礦物質(zhì)密度，并降低絕經(jīng)后(自然或誘發(fā))患者接受輔助內(nèi)分泌治療的骨折風(fēng)險(xiǎn)。而治療的最佳持續(xù)時(shí)間并未確定。應(yīng)綜合考慮骨密度、對(duì)治療的反應(yīng)、骨質(zhì)繼續(xù)流失或骨折的風(fēng)險(xiǎn)因素。針對(duì)接受AI治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者，中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)將AI相關(guān)骨丟失和骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)分級(jí)定義為：-2.020%或髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)>3%為高危。對(duì)高?；颊撸瑥?qiáng)烈建議給予雙膦酸鹽藥物干預(yù)治療，推薦靜脈使用唑來(lái)膦酸，每6個(gè)月一次。對(duì)于中?；颊呖梢越Y(jié)合危險(xiǎn)因素考慮適時(shí)進(jìn)行藥物干預(yù)治療[33-34]。對(duì)于絕經(jīng)前接受卵巢功能抑制治療、T值<-2的患者同樣推薦進(jìn)行雙膦酸鹽、鈣劑和維生素D的干預(yù)[34]。在目前研究中，對(duì)于絕經(jīng)前患者使用唑來(lái)膦酸防治內(nèi)分泌治療和化療相關(guān)骨流失證據(jù)較少，如何篩選骨流失高危人群以及確定唑來(lái)膦酸最佳治療方案，需要展開(kāi)更多的研究與探索。見(jiàn)圖1。

圖1 乳腺癌患者治療相關(guān)骨流失的臨床管理路徑Fig.1 Clinical management pathway of treatment-related bone loss in patients with breast cancer