孫兢 包少瑜 張智海
1.中國人民大學(xué)醫(yī)院,北京 100872 2.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 100053
骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)屬于一類全身性骨代謝性疾病,其特征表現(xiàn)為骨量下降,骨微結(jié)構(gòu)受損,骨脆性增高易出現(xiàn)骨折。絕經(jīng)后女性患OP的比例明顯增加,一項在北京市進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查[1]發(fā)現(xiàn),年齡>50歲的女性患脊柱骨折的概率達(dá)15%。在患骨質(zhì)疏松性骨折的人群中,病殘率與死亡率也出現(xiàn)增加。同未發(fā)生髖部骨折的患者相比較,出現(xiàn)髖部骨折的患者1年內(nèi)的死亡率要高出8.4%~36%[2]。WHO于2008年推出了FRAX評估工具,此評估工具是基于脆性骨折臨床風(fēng)險因素聯(lián)合或不聯(lián)合骨密度(bone mineral density, BMD)對骨折風(fēng)險展開評估。當(dāng)此評估工具未和BMD聯(lián)用,只需對受試對象病史加以了解,基于其性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、年齡、體重、身高與7項骨折風(fēng)險因子即飲酒、曾患骨折經(jīng)歷、繼發(fā)性O(shè)P、父母髖部骨折史、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、吸煙、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素經(jīng)歷,便可對今后10年髖部與主要位置發(fā)生脆性骨折的概率展開預(yù)測。FRAX在國外臨床領(lǐng)域的應(yīng)用率很高,但目前在國內(nèi)尚缺乏循證學(xué)證據(jù)。故本研究擬查閱已有文獻(xiàn),總結(jié)并探討FRAX在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中未與BMD檢測聯(lián)用時評估骨折風(fēng)險的準(zhǔn)確性。
1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn):①臨床隨機(jī)對照試驗或橫斷面研究和回顧性研究文獻(xiàn),僅限中文及英文;②有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),樣本量≥60 例;③研究對象為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者;④可直接(或間接)得到FRAX評測的真陽性值(TP)、假陰性值(FN)、假陽性值(FP)以及真陰性值(TN)。
1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn):排除與納入標(biāo)準(zhǔn)不相符、重復(fù)、無法獲得全文的文獻(xiàn),及動物實驗、療效評價不明確、統(tǒng)計學(xué)方法錯誤等文獻(xiàn)。
1.2.1文獻(xiàn)檢索:英文數(shù)據(jù)庫含PubMed、Embase、Cochrane Library; 檢索手段:進(jìn)行postmenopausal、FRAX、osteoporosis等檢索詞的組合檢索;中文數(shù)據(jù)庫含CNKI、VIP、CBM與萬方,檢索手段:FRAX、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、骨密度、系統(tǒng)評價等為檢索詞,取檢索條目最多者為最終結(jié)果,檢索時間范圍皆是建庫時間至2020年7月。
1.2.2提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù):由2名研究人員用統(tǒng)一的表格分別提取數(shù)據(jù),存在爭議的數(shù)據(jù)由研究小組討論后判定。具體篩選及提取方法: 通過文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要初篩; 然后下載并全文閱讀進(jìn)行復(fù)篩。借助Excel軟件進(jìn)行文獻(xiàn)資料的提取,主要涉及下述提取內(nèi)容:①納入文獻(xiàn)的主要特征,含作者、國家、發(fā)表時間、金標(biāo)準(zhǔn)、設(shè)計類型、診斷途徑、樣本量等;②偏倚風(fēng)險評估的核心要素;③重點探究的結(jié)果測量信息,如 TP、FP、FN、TN 等。主要包括樣本量、診斷標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、療效指標(biāo)、不良反應(yīng)等。
1.2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評估:由2名評價員獨立采用 QUAOAS 質(zhì)量評價工具評價納入研究的偏倚風(fēng)險。最終納入文獻(xiàn)圍繞偏倚風(fēng)險做出“低”“高”“不確定”的判定。
數(shù)據(jù)處理所用工具為Stata16.0軟件。計數(shù)、連續(xù)變量數(shù)據(jù)的描述形式依次是“比值比”(OR)、“組間均數(shù)的差值”(MD) ,選擇95%可信區(qū)間(即“95%CI”) 表示。從統(tǒng)計學(xué)角度,對各研究間差異性展開探究,借助Spearman相關(guān)系數(shù)對存在閾值效應(yīng)與否加以明確,若不存在明顯異質(zhì)性(P>0.10且I2<50%) ,分析則選擇固定效應(yīng)模型; 若存在明顯異質(zhì)性(P≤0.10且I2>50%) ,分析選擇隨機(jī)效應(yīng)模型,同時借助漏斗圖,對測定數(shù)據(jù)發(fā)表偏倚進(jìn)行評估。
經(jīng)檢索共得到253篇文獻(xiàn),借助軟件NoteExpress行去重處理,去重后剩余90篇,再進(jìn)行人工篩選,剔除掉同納入條件相悖的文獻(xiàn),最后確定納入12篇文獻(xiàn)[3-14],文獻(xiàn)的質(zhì)量評價和偏倚評估見圖1、圖2、表1。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Fig.1 Literature screening process and results注:*Pubmed(n=5),The Cochrance Library (n=61),CNKI(n=74),萬方(n=20),VIP(n=20),CBM(n=38)。
圖2 納入研究偏倚風(fēng)險評估圖Fig.2 Risk of bias assessment in studies
表1 納入研究基本特征Table 1 The characteristics of the included studies
2.2.1FRAX(不聯(lián)合BMD)的森林圖分析:異質(zhì)性檢驗 Spearman 相關(guān)系數(shù)結(jié)果顯示:s值等于0.161,P值等于0.618,可見,靈敏度對數(shù)與(1-特異度)對數(shù)皆顯示為低度相關(guān),無閾值效應(yīng)。經(jīng)異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn),在靈敏度方面,P值、I2值依次是0.00、98.69%,在特異度方面,P值、I2值依次是0.00、97.09%,有較為明顯的異質(zhì)性,從圖3可以清晰地看到,敏感性及特異性均存在較強的異質(zhì)性,故均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。DOR(Cochran-Q=13.70,P=0.155 3,I2=32.8%)的異質(zhì)性偏小,借助固定效應(yīng)模型實施合并處理。調(diào)整為隨機(jī)效應(yīng)合并效應(yīng)量。最終得出,對于金標(biāo)準(zhǔn)的敏感度為84.68%,特異性為63.18%。
圖3 FRAX(不聯(lián)合BMD)的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Metaanalysis in FRAX (not combined with BMD)
2.2.2敏感性分析:由圖4可知,分別剔除各項研究后各診斷參數(shù)的匯總95%CI與未剔除文獻(xiàn)的結(jié)果基本重疊。
圖4 敏感性分析Fig.4 Sensitivity analysis
2.2.3SROC曲線繪制:基于SROC曲線繪制(圖5),最終得到診斷的準(zhǔn)確率為85%,P<0.05。由此可以知道準(zhǔn)確率接近骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。
圖5 SROC曲線繪制Fig.5 SROC curve drawing
2.2.4偏倚檢驗:由結(jié)果可知P>0.05,所以不存在發(fā)表偏倚(圖6)。
圖6 偏倚檢驗Fig.6 Bias test
2.2.5亞組分析:亞組分析結(jié)果見圖7、圖8。
2.2.6PHF(10年髖部骨折概率%) Meta分析結(jié)果:共有6項研究[4-5,10-13]對PHF(不聯(lián)合BMD)進(jìn)行了比較。①查看敏感度、特異性和異質(zhì)性:合并敏感度:I2=98.48 %,95%CI:97.93~99.03,P=0.00。合并特異性:P值、I2值依次是0.00、97.61 %,95%CI為96.60~98.61。進(jìn)而能夠明確,不管是特異性還是敏感度,皆有較強異質(zhì)性表現(xiàn),改行隨機(jī)效應(yīng)合并效應(yīng)量。最終得出,對于骨質(zhì)疏松癥診斷的敏感度為81.9%,特異性為65.02%;②敏感性分析:分別剔除各項研究后各診斷參數(shù)的匯總95%CI與未剔除文獻(xiàn)的結(jié)果基本重疊;③SROC曲線繪制:AUC=0.83,95%CI:0.80~0.86。最終得到診斷的準(zhǔn)確率高為83%,P<0.05。由此可以知道準(zhǔn)確率接近骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn);④偏倚檢驗:采用 Deeks 對稱性檢驗對文獻(xiàn)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。P=0.49,不存在發(fā)表偏倚。見圖7。
圖7 PHF(10年髖部骨折概率%)的Meta分析森林圖Fig.7 Forest plot of Metaanalysis in PHF(10-year probability of hip fracture %)
2.2.7PMOF(10年主要部位骨折概率%)Meta 分析結(jié)果:共有7項研究[4-5,8-9,11-13]對PMOF(不聯(lián)合BMD)進(jìn)行了比較。①查看敏感度、特異性和異質(zhì)性:合并敏感度:I2=97.45 %,95 %CI:96.46~96.45,P=0.00。合并特異性:I2=97.89 %,95 %CI:97.11~96.67,P=0.00。敏感性及特異性均存在較強的異質(zhì)性,改用隨機(jī)效應(yīng)合并效應(yīng)量,故對于金標(biāo)準(zhǔn)的敏感度為73.5%,特異性為72.71%;②敏感性分析:沒有任何一篇文獻(xiàn)明顯影響此次分析,故繼續(xù)用隨機(jī)效應(yīng)做Meta分析;③SROC曲線繪制:AUC=0.81,95%CI:0.77~0.84。故診斷的準(zhǔn)確率高為81%,P<0.05。由此可以知道準(zhǔn)確率接近金標(biāo)準(zhǔn);④偏倚檢驗:采用 Deeks 對稱性檢驗對文獻(xiàn)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。P=0.17,不存在發(fā)表偏倚。見圖8。本研究共納入12篇文獻(xiàn),總樣本量4 685例。以WHO發(fā)布的骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為金標(biāo)準(zhǔn),Meta分析結(jié)果顯示:FRAX敏感度為84.68%,特異性為63.18%。合并SROC曲線繪制,最終得到診斷的準(zhǔn)確率為85%,P<0.05,準(zhǔn)確率接近金標(biāo)準(zhǔn)。髖部骨折對于骨密度評估方法的敏感度為81.9%,特異性為65.02%。合并SROC曲線繪制,最終得到診斷的準(zhǔn)確率為83%,P<0.05,準(zhǔn)確率接近金標(biāo)準(zhǔn)。MOF對于金標(biāo)準(zhǔn)骨密度評估方法的敏感度為73.5%,特異性為72.71%。合并SROC曲線繪制,最終得到診斷的準(zhǔn)確率為81%,P<0.05,準(zhǔn)確率接近金標(biāo)準(zhǔn)。
圖8 PMOF(10年主要部位骨折概率%)的Meta-分析森林圖Fig.8 Forest plot of Meta-analysis in (10-year probability of major part fracture %)
骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)主要是骨量減少、BMD下降,骨組織微結(jié)構(gòu)受損,自身骨骼脆性提高,承受外界應(yīng)力能力下降,在外界應(yīng)力刺激下骨折風(fēng)險加大,骨折發(fā)生率近似正常群體的4倍[15]。因此,臨床領(lǐng)域需加強以低骨量女性為主的絕經(jīng)后群體骨折預(yù)防工作。
本次研究結(jié)果和以前的文獻(xiàn)報道[16]基本一致,F(xiàn)RAX是有效評估骨折高風(fēng)險的方法。曾有研究[17]認(rèn)為,使用FRAX(固定或與年齡相關(guān)的閾值)作為評估的工具可以比BMD更有效識別高風(fēng)險人群。但是,設(shè)置干預(yù)閾值必須針對特定國家。也就是說,不同的國家需要制定不同的FRAX診斷閾值。
Fraser等[18]對加拿大4 778例女性及1 919例男性進(jìn)行檢測,發(fā)現(xiàn)FRAX聯(lián)合BMD能更好預(yù)測骨折風(fēng)險。也有文獻(xiàn)[19-23]指出,是否聯(lián)合BMD來使用FRAX評估骨折風(fēng)險時,兩者沒有顯著差異。Johansson[24]支持使用FRAX替代單純使用骨密度值來判斷治療指標(biāo),轉(zhuǎn)變?yōu)槭褂弥饕课还钦劭赡苄缘慕^對值,能夠讓患者直接了解到其未來存在的骨折風(fēng)險概率。本研究的亮點在于,入選的FRAX文章均是未使用BMD進(jìn)行估算10年髖部骨折風(fēng)險概率以及10年內(nèi)主要部位骨折風(fēng)險概率。適用于沒有骨密度儀的社區(qū)醫(yī)院及各級衛(wèi)生院等,是一種可以直接使用的、比較準(zhǔn)確的預(yù)測骨質(zhì)疏松癥的工具。
國內(nèi)對于FRAX評估工具的研究,目前已經(jīng)有近百篇相關(guān)文獻(xiàn),其中大部分是聯(lián)合骨密度值進(jìn)行髖部骨折和主要部位骨折風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測。閱讀相關(guān)文獻(xiàn)可知,國內(nèi)FRAX評估工具研究得到的診斷閾值與其他國家明顯不同,大部分國內(nèi)文獻(xiàn)集中在10年髖部骨折風(fēng)險概率為1%~2%左右,以及10年內(nèi)主要部位骨折風(fēng)險概率為6%~8%左右[25-27],尤其與美國推薦的10年髖部骨折風(fēng)險概率3%以及10年內(nèi)主要部位骨折風(fēng)險概率20%明顯不同,這也是國內(nèi)進(jìn)行FRAX工具研究的焦點之一,也是主要爭論點之一。因此對FRAX相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析是有一定必要性的。
①本研究對FRAX評估POMP骨折的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)檢索,大部分原始研究的方法學(xué)質(zhì)量較低,為橫斷面研究和回顧性研究,僅有2篇文章是隨機(jī)對照試驗研究,并且存在異質(zhì)性,需要進(jìn)一步對非閾值性異質(zhì)性進(jìn)行分析。雖進(jìn)行了亞組分析,也未降低。其他未探討的異質(zhì)性來源可能包括研究人群的來源不同、各研究間病例數(shù)差距過大、研究人群的年齡差異等。②FRAX工具基于來自歐洲、加拿大、美國和日本9個不同群組的數(shù)據(jù),不同國家的閾值不同,不同區(qū)域、種族、年齡的閾值也各不相同,各個國家都出現(xiàn)低估的情況,故需要進(jìn)一步探索適合中國的新閾值;③本研究只是在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用,由于骨密度對脆性骨折的敏感性較差,筆者建議在絕經(jīng)后骨量減少的女性中也可以使用FRAX,而不是僅使用BMD,但準(zhǔn)確度如何需要進(jìn)一步探討。
綜上所述,F(xiàn)RAX評估不受BMD缺失的限制,可有效識別絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險程度。