FGFR- 1、HMGB1、UCH- L1 水平變化與重癥顱腦損傷患者疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)聯(lián)性分析

趙普威，段寶民

（開封市中心醫(yī)院，河南 開封 475200）

隨醫(yī)療救治水平不斷改善，重癥顱腦損傷（Severe brain injury，SBI）急性期死亡人數(shù)雖顯著減少,但其仍會誘發(fā)顱內(nèi)炎癥反應(yīng)，破壞正常代謝功能，從而引發(fā)預(yù)后不良[1,2]。 因此，早期評估患者疾病轉(zhuǎn)歸情況，對臨床開展有效治療方案具有重要價值。有學(xué)者研究顯示[3],高遷移率族蛋白B1（HMGB1）為新型促炎因子，其表達升高會引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致組織廣泛損害，甚至器官功能衰竭。 泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）是一種神經(jīng)系統(tǒng)損傷高度特異血清標(biāo)志物,與腦損傷嚴重程度存在正相關(guān)性[4]。 成纖維細胞生長因子受體-1（FGFR-1）主要受堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）調(diào)控，而bFGF在創(chuàng)傷性腦損傷后,可避免血腦屏障完整性損壞[5]。然而關(guān)于FGFR-1、HMGB1、UCH-L1 與SBI 患者預(yù)后的關(guān)系臨床尚未完全明確，有待進一步深入探討。 基于此，本研究嘗試分析FGFR-1、HMGB1、UCH-L1 與SBI 患者疾病轉(zhuǎn)歸的關(guān)聯(lián)性，旨在為臨床實施對癥處理、評估預(yù)后提供科學(xué)指導(dǎo)。 報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2020年10月我院SBI 患者123 例，納入標(biāo)準：⑴均經(jīng)頭顱CT 或磁共振成像等影像學(xué)檢查證實為SBI；⑵均存在腦水腫、顱內(nèi)出血等明顯顱內(nèi)異常表現(xiàn)；⑶受傷至入院時間≤12h；⑷格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分3～8 分；排除標(biāo)準：⑴凝血機制紊亂者；⑵合并心肺等其他重要臟器器質(zhì)性功能損害者； ⑶嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者；⑷入院后3d 腦死亡者。 其中女49例，男74 例，年齡22～63歲，平均46.05±5.84歲；受傷至入院時間2～11 h，平均6.91±2.04h；根據(jù)隨訪28d 格拉斯哥預(yù)后量表（GOS）評分[6]分為預(yù)后良好組（n=84，GOS 評分＞3 分）、預(yù)后不良組（n=39，GOS 評分≤3 分）。 本院倫理委員會經(jīng)審核評議同意本研究，研究對象家屬均知情同意。

1.2 方法 ⑴收集患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、受傷類型、受傷原因、受傷至入院時間、硬膜外水腫、中線移位、基礎(chǔ)疾病、吸煙史、飲酒史、GOS 評分、Rankin 量表（MRS）評分。 其中體質(zhì)量指數(shù)＜18.5kg/m2為偏瘦，18.5kg/m2≤體質(zhì)量指數(shù)≤22.9kg/m2為正常，22.9kg/m2＜體質(zhì)量指數(shù)≤26.9kg/m2為超重，＞26.9kg/m2為肥胖；GOS 評分分值范圍1～5 分，得分與預(yù)后良好呈正相關(guān)；MRS 評分分值范圍0～6 分，分值越高表示殘疾越嚴重。 ⑵入院后第2d 清晨空腹?fàn)顟B(tài)下取肘靜脈血5ml，以高速離心機（美國貝克曼庫爾特商貿(mào)（中國）有限公司，AllegraTM21R）施行離心處理約10min（轉(zhuǎn)速∶3000 r/min），提取上層血清，-80℃冰箱中保存待檢測。 應(yīng)用瑞士Tecan公司生產(chǎn)的Infinite M1000 Pro 型多功能酶標(biāo)儀和配套試劑盒以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清FGFR-1、HMGB1、UCH-L1 水平。 有關(guān)操作均嚴格按儀器和試劑盒說明進行，嚴格執(zhí)行正規(guī)化、無菌化原則，所有檢測人員均是通過醫(yī)院正規(guī)培訓(xùn)的專門技術(shù)人員。

1.3 觀察指標(biāo)：⑴比較兩組基線資料。 ⑵比較兩組入院時、入院3 d、7 d 后血清FGFR-1、HMGB1、UCH-L1水平。 ⑶分析血清FGFR -1、HMGB1、UCH-L1 水平與GOS、MRS 評分的相關(guān)性。 ⑷分析SBI 患者預(yù)后的影響因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS22.0 處理數(shù)據(jù)，計量資料采取Bartlett 方差齊性檢驗與夏皮羅-威爾克正態(tài)性檢驗，均確認具備方差齊性且近似服從正態(tài)布，以（±s）描述，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示、χ2檢驗；等級資料用u 表示、Ridit 檢驗；影響因素采用多元線性回歸分析； 相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)系數(shù)模型。均采用雙側(cè)檢驗，α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料 兩組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、受傷類型、受傷原因、受傷至入院時間、硬膜外水腫比例、高血壓比例、糖尿病比例、吸煙史比例、飲酒史比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組中線移位≥5mm 比例、GOS 評分、MRS 評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 兩組血清FGFR-1、HMGB1、UCH-L1 水平 預(yù)后不良組入院時、 入院3 d、7 d 后血清HMGB1、UCH-L1 水平高于預(yù)后良好組，血清FGFR-1 水平低于預(yù)后良好組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組血清FGFR- 1、HMGB1、UCH- L1 水平比較（±s）

表2 兩組血清FGFR- 1、HMGB1、UCH- L1 水平比較（±s）

指標(biāo) 組別 例數(shù) 入院時 入院3d 后 入院7d 后FGFR- 1（μg/L） 預(yù)后不良組預(yù)后良好組39 84 t P HMGB1（mg/L）預(yù)后不良組預(yù)后良好組39 84 t P UCH- L1（ng/ml）預(yù)后不良組預(yù)后良好組39 84 t P 8.56±0.92 9.94±0.84 8.225＜0.001 10.56±1.85 7.70±2.73 5.934＜0.001 25.38±5.42 22.27±6.40 2.627 0.010 6.85±1.17 9.53±1.03 12.855＜0.001 14.76±3.09 9.19±3.58 8.372＜0.001 29.28±6.70 24.42±7.89 3.328 0.001 5.02±1.21 9.19±1.64 14.176＜0.001 18.02±4.86 10.63±5.97 6.756＜0.001 31.19±8.25 25.37±5.90 4.465＜0.001

2.3 血清FGFR-1、HMGB1、UCH-L1 與病情程度的相關(guān)性 入院7d 后，血清HMGB1、UCH-L1 與GOS 評分呈負相關(guān)性，與MRS 評分呈正相關(guān)性，血清FGFR-1 與GOS 評分呈正相關(guān)性，與MRS 評分呈負相關(guān)性（P＜0.05），見表3。

表3 血清FGFR- 1、HMGB1、UCH- L1 與病情程度的相關(guān)性

2.4 SBI 患者預(yù)后影響因素 以隨訪28d 預(yù)后為因變量，將中線移位、 入院3d、7d 后血清HMGB1、UCH-L1、FGFR-1 水平等經(jīng)單因素分析P＜0.05 的變量作為自變量進入多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，中線移位≥5mm、 入院7d 后血清HMGB1 水平≥12.97mg/L、 入院7d 后血清UCH-L1 水平≥27.22ng/ml、 入 院7d 后 血 清FGFR -1 水 平≤7.87μg/L 是SBI 患者預(yù)后不良的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

表4 SBI 患者預(yù)后影響因素

3 討論

相關(guān)研究顯示[7,8]，炎癥反應(yīng)可能參與創(chuàng)傷后腦水腫、血腦屏障通透性增加等過程發(fā)生、發(fā)展，是SBI 患者腦組織缺血缺氧的重要因素。 HMGB1 是晚期促炎因子，亦是刺激天然免疫系統(tǒng)的危險信號分子。 本研究顯示，血清HMGB1 水平在SBI 預(yù)后不良患者中呈異常高表達狀態(tài)，推測這可能歸因于SBI 患者發(fā)生神經(jīng)細胞壞死、凋亡等病理改變時，可刺激HMGB1 表達，而HMGB1 高表達不僅可激活Toll 樣受體2、Toll 樣受體4 介導(dǎo)的病原分子模式，還能調(diào)控神經(jīng)膠質(zhì)細胞，進而加劇神經(jīng)細胞損傷，最終引發(fā)預(yù)后不良。 UCH-L1 特異性存在于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞內(nèi)，其在腦組織中的濃度超出其他組織細胞的50 倍，可有效反映神經(jīng)元損害情況[9]。 本研究中，與預(yù)后良好患者比較，預(yù)后不良SBI 患者入院時、入院3d、7d 后血清UCHL1 水平更高。 提示血清UCH-L1 水平可能參與SBI 發(fā)生、發(fā)展，考慮上述機制在于：隨病情進展，顱內(nèi)血腫、增大水腫范圍、增高顱內(nèi)壓等繼發(fā)性損害發(fā)生，一定程度可加重腦組織細胞損害，進而導(dǎo)致UCH-LI 持續(xù)大量釋放進入腦脊液，破壞血腦屏障完整性，從而導(dǎo)致血清UCH-LI 水平升高。FGFR1 與其配體FGF2 在神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)中起著重要作用。 本研究通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測表明，SBI 預(yù)后不良組患者入院時、 入院3d、7d 后血清FGFR-1 水平低于預(yù)后良好組。 這可能是由于FGFR1 表達下降可激活FGF2-FGFR1 通路轉(zhuǎn)導(dǎo)，釋放大量腫瘤壞死因子-α、 白細胞介素-6、 干擾素-γ 等炎性因子，進而誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，影響預(yù)后改善。

另外，本研究經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析顯示，入院7d 后，血清HMGB1、UCH-L1、FGFR-1 與SBI患者GOS、MRS 評分密切相關(guān)。 進一步經(jīng)多元線性回歸分析可知，入院7d 后血清HMGB1 水平≥12.97mg/L、 入院7d 后血清UCH-L1 水平≥27.22 ng/ml、入院7d 后血清FGFR-1 水平≤7.87μg/L 是SBI 患者預(yù)后不良的獨立危險因素。 這一結(jié)果表明HMGB1、UCH-L1、FGFR-1 可為臨床判斷SBI 患者疾病轉(zhuǎn)歸、 評估預(yù)后提供有效血清標(biāo)志物。 此外，經(jīng)Logistic 多因素回歸分析還發(fā)現(xiàn)，中線移位≥5 mm 是SBI 患者預(yù)后不良的獨立危險因素，與陳華輝等[10]研究觀點相似，故評估SBI 患者預(yù)后的同時還應(yīng)將中線移位納入考慮范圍內(nèi)，以減少數(shù)據(jù)偏移。

綜上可知，HMGB1、UCH-L1、FGFR-1 異常表達可能增加SBI 患者預(yù)后不良風(fēng)險，早期檢測三者水平，可為臨床判斷疾病轉(zhuǎn)歸、評估預(yù)后提供科學(xué)指導(dǎo)。