LTZ 聯(lián)合Hp- HMG 低劑量方案治療耐藥PCOS 患者對(duì)SHBG、DHEAS 的影響及其意義

許艷華，單遠(yuǎn)媛，路云

（鶴壁煤業(yè)（集團(tuán)）有限責(zé)任公司總醫(yī)院（鶴壁市第二人民醫(yī)院）婦產(chǎn)科，河南 鶴壁 458000）

多囊卵巢綜合征（Polycystic ovary syndrome,PC OS） 是一種以慢性無(wú)排卵及高雄激素血癥為特征的育齡女性常見(jiàn)疾病[1]。 患者臨床表現(xiàn)以月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛等為主，本病嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[2]。 來(lái)曲唑（Letrozole，LTZ）是芳香化酶抑制劑的一種，具有抑制雌激素水平，降低雌激素對(duì)女性?xún)?nèi)分泌的影響等功能[3]。 尿促性素(human tropin,HMG)是一種促性腺激素，具有促卵泡生成素表達(dá)等功能，對(duì)女性卵泡發(fā)育及成熟具有重要作用。 高純度尿促性素（High purity human tropin，Hp -HMG）則是排除常規(guī)HMG 內(nèi)的無(wú)關(guān)蛋白，并降低了HMG 促黃體生成素活性后的一種藥物[4]。 為分析LTZ 聯(lián)合Hp-HMG 在PCOS 中的臨床價(jià)值，并探究其對(duì)患者血清指標(biāo)的影響，本文選取114 例PCOS 不孕患者進(jìn)行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年6月在我院就診的耐克羅米芬的PCOS 不孕患者114 例，納入標(biāo)準(zhǔn)： ⑴PCOS 診斷符合2003年美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)及歐洲人類(lèi)生殖與胚胎學(xué)會(huì)在鹿特丹會(huì)議上推薦的標(biāo)準(zhǔn)，耐克羅米芬標(biāo)準(zhǔn)為至少6 個(gè)克羅米芬治療周期有1 個(gè)周期克羅米芬劑量為150mg，均無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡發(fā)育；⑵均為初次治療；⑶患者及家屬知情同意。 排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴有泌尿生殖系統(tǒng)感染、性傳播疾病等；⑵合并有惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病、肝腎功能障礙等其他疾病。 根據(jù)治療方案的不同分為觀察組（n=55）和對(duì)照組（n=59），兩組患者一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療及隨訪方法 對(duì)照組給予Hp-HMG 低劑量方案治療：于月經(jīng)第8d 開(kāi)始給予患者肌肉注射75IU Hp-HMG （馬鞍山豐原制藥有限公司），1 次/d，持續(xù)3d。 隨后選用東芝Aplio 500 彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)患者進(jìn)行陰道超聲檢測(cè)，分析患者卵泡發(fā)育情況，根據(jù)患者卵泡數(shù)量、大小以及子宮內(nèi)膜狀態(tài)調(diào)整Hp-HMG 給藥劑量，最大劑量為140IU/d。觀察組給予LTZ 聯(lián)合Hp-HMG 低劑量方案治療，LTZ 給藥方案為：于月經(jīng)第3d 開(kāi)始給予患者5mg LTZ（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司）口服，1次/d，持續(xù)5d；月經(jīng)第8d 進(jìn)行Hp-HMG 給藥，方案參照對(duì)照組。 當(dāng)患者主導(dǎo)卵泡直徑( follicle diameter，F(xiàn)D)高于18mm 或存在兩個(gè)及以上卵泡FD 高于16mm，且患者尿促黃體生成激素＞40～50IU/L 時(shí)給予患者皮注0.1L GnRH-a（法國(guó)博福益普生制藥有限公司），并囑咐患者GnRH-a 注射24d 后同房。 GnRH-a 注射48d 后囑患者來(lái)院再次行陰道超聲檢測(cè)，觀察是否排卵，并給予患者20mg 地屈孕酮口服，1 次/d，持續(xù)20d。 超聲顯示患者存在4 個(gè)及以上卵泡FD 高于14mm，或者存在3 個(gè)及以上卵泡FD 高于18mm，且卵巢直徑高于5cm，并存在惡心、嘔吐、腹脹等癥狀者，則需取消治療，同時(shí)囑咐患者做好避孕措施。 治療20d 后卵巢依然無(wú)反應(yīng)的患者，則終止治療。

1.3 檢測(cè)方法 抽取兩組患者入院和治療后次日清晨外周靜脈血4ml，5000r/min，6cm 半徑，離心14min，收集上清后選用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組患者FSH、LH、T 和E2 等激素表達(dá)水平，試劑盒由上海凱創(chuàng)生物技術(shù)公司提供； 選用ELISA 法檢測(cè)患者性激素結(jié)合球蛋白( SHBG) 及硫酸脫氫表雄酮( DHEAS)表達(dá)水平，試劑盒由北京博邁斯科技發(fā)展有限公司提供，操作根據(jù)相應(yīng)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。 所有指標(biāo)檢測(cè)儀器UniCel DxI800 全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司）

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)分析采用SPSS22.0 軟件，計(jì)量資料采用（±s)表示，兩組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)。 檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組促排卵及妊娠情況比較 觀察組hCG 日內(nèi)膜厚度、 優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)及臨床妊娠率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組促排卵及妊娠情況比較

2.2 兩組治療前后性激素比較 觀察組和對(duì)照組治療后FSH、LH、T 和E2 均較治療前改善（P＜0.05）；觀察組治療后LH 和T 明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），而E2 明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。 見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后性激素比較

2.3 兩組治療前后血清TG、TC、HDL-C、LDL-C 比較 觀察組和對(duì)照組治療后TC 和LDL-C 較治療前降低（P＜0.05），而HDL-C 均較治療前提供（P＜0.05）；觀察組治療后HDL-C 明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）,而LDL-C 明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)。 見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血脂比較

2.4 兩組治療前后血清SHBG、DHEAS 比較 觀察組和對(duì)照組治療后血清SHBG 較治療前升高（P＜0.05），而DHEAS 較治療前升高（P＜0.05）；觀察組治療后血清SHBG 明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），而DHEAS 明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。 見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后血清SHBG、DHEAS 比較

3 討論

PCOS 患者伴長(zhǎng)期的卵泡選擇障礙現(xiàn)象，募集的卵泡往往停滯在小竇卵泡階段，雖然對(duì)FSH 刺激具有一定反應(yīng)，但難以無(wú)法形成優(yōu)勢(shì)卵泡[5]。 不同卵泡的FSH 閾值也各不相同，只有FSH 達(dá)到一定閾值卵泡才可以繼續(xù)發(fā)育，而PCOS 患者卵泡FSH 閾值較健康女性更大，并且與患者卵巢敏感度有關(guān)[6]。 因此，臨床往往通過(guò)藥物來(lái)增加患者卵巢內(nèi)小卵泡的募集，并促進(jìn)優(yōu)勢(shì)卵泡形成。 但需要注意的是，藥物干預(yù)一旦超過(guò)某個(gè)閾值，患者將可能出現(xiàn)多卵泡共同發(fā)育情況，并且體內(nèi)雌激素也將異常表達(dá)，進(jìn)而引發(fā)卵巢過(guò)度刺激綜合征，導(dǎo)致多胎妊娠或?qū)m內(nèi)外同時(shí)妊娠等不良現(xiàn)象[7]。 本研究選取的LTZ+Hp-HMG 低劑量方案的一種安全且刺激較小的促排卵方案。

LTZ 是芐三唑類(lèi)衍生物的一種，可抑制中樞系統(tǒng)內(nèi)的芳香化酶的功能，并降低人體雌激素水平，抑制雌激素對(duì)促性腺激素合成的負(fù)反饋效應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)促性腺激素表達(dá)，刺激卵泡發(fā)育[8]。LTZ 不與雌激素受體結(jié)合，因此本品對(duì)人體子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)及子宮黏液無(wú)影響，這對(duì)提高精子穿透率及受精卵著床率具有重要意義[9]。 LTZ 還可阻止雄激素的雌激素向轉(zhuǎn)化，并誘使卵巢內(nèi)雄激素出現(xiàn)一過(guò)性高表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)FSH 基因受體表達(dá)，提升卵泡的FSH 敏感性。 Hp-HMG 是促性腺激素不足的女性不孕癥常用藥物，本品含有大量的FSH 及hCG。 其中hCG 是滋養(yǎng)層分泌的一種蛋白，具有類(lèi)似于LH α 亞單位的功能，可與LH 受體結(jié)合并生成與LH相似的功能。 Hp-HMG 具有純度高，蛋白質(zhì)雜質(zhì)含量少，批間穩(wěn)定等優(yōu)勢(shì)[10]。 本組研究中，觀察組hCG日內(nèi)膜厚度、 優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)及臨床妊娠率明顯高于對(duì)照組，表明LTZ 聯(lián)合Hp-HMG 低劑量方案在促排卵及提升妊娠率上具有顯著優(yōu)勢(shì)。 有研究發(fā)現(xiàn)[11]，LTZ+小劑量Hp-HMG 給藥后，PCOS 患者卵泡率及單卵泡發(fā)育率顯著上升，并且子宮內(nèi)膜厚度及周期妊娠率也大幅上升，這與本組研究結(jié)果相似。 相較其他促排卵方案，LTZ 聯(lián)合Hp-HMG 低劑量方案還具有用藥時(shí)間短，劑量小，相關(guān)醫(yī)療支出少，患者接受度高等優(yōu)勢(shì)。

LH 是子宮排卵及黃體生成的重要介質(zhì)，近幾年的研究發(fā)現(xiàn)[12]，LH 可抑制小卵泡數(shù)量，并增強(qiáng)優(yōu)勢(shì)卵泡形成率，降低多胎及卵巢過(guò)度刺激綜合征發(fā)生率；T 高表達(dá)是PCOS 患者重要病理表現(xiàn)；E2是卵泡顆粒細(xì)胞合成的一種雌激素，具有促細(xì)胞合成DNA、RNA 及蛋白等功能[13]。 本組研究中，觀察組治療后LH 和T 水平明顯低于對(duì)照組，而E2明顯高于對(duì)照組，表明聯(lián)合給藥方案可有效改善PCOS 患者內(nèi)分泌水平，降低患者雄激素表達(dá)水平。 SHBG 是性激素運(yùn)輸載體之一，多毛癥及男性化女性SHBG 表達(dá)水平僅為健康女性的50%左右，提示SHBG 低表達(dá)與PCOS 密切相關(guān)[14]。DHEAS 則是雄激素的一種，主要由腎上腺皮質(zhì)合成，DHEAS 高表達(dá)與PCOS、腎上腺腫瘤等疾病有關(guān)[15]。 本組研究中，觀察組治療后血清SHBG 為明顯高于對(duì)照組，而DHEAS 明顯低于對(duì)照組，表明聯(lián)合給藥方案可有效改善患者SHBG、DHEAS 水平來(lái)抑制高雄激素血癥，并增強(qiáng)性激素功能，進(jìn)而提高患者排卵率及妊娠率。

本研究通過(guò)對(duì)比實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，LTZ 聯(lián)合Hp-HMG 低劑量方案具有較高促排卵療效，可顯著提高PCOS 排卵率及妊娠率。 但由于本研究屬于回顧性分析，研究基礎(chǔ)資料總量及完整度可能還存在一定缺陷，這有待我們隨后的研究完善。

綜上所述，LTZ 聯(lián)合Hp-HMG 低劑量方案治療PCOS 患者有較好的效果，且藥物劑量小，費(fèi)用少，患者依從性高，值得臨床使用。