非酒精性脂肪肝患者病情嚴(yán)重程度與炎性因子的相關(guān)性研究

王憲紅，高志峰

（1.安陽市第五人民醫(yī)院檢驗(yàn)科；2.濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院，河南 安陽 455000）

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是臨床發(fā)病率較高的一種慢性肝病，并且是引發(fā)肝硬化、肝癌的常見基礎(chǔ)疾病。 據(jù)臨床研究顯示[1]，胰島素抵抗（IR）造成的肥胖、糖代謝異常作為誘發(fā)NAFLD 主要因素,伴隨著近年來肥胖群體與2 型糖尿病發(fā)病率的增多，NAFLD 逐漸成為影響人們健康與生命安全的疾病之一。 有研究認(rèn)為在該病的發(fā)展中，某些炎癥因子在其中扮演著重要角色, 不僅參與了NAFLD的過程，同時還能夠介導(dǎo)IR 的發(fā)生，從而加重患者病情[2,3]。 為進(jìn)一步了解炎性因子與NAFLD 發(fā)生及其病情程度的相關(guān)性，本次研究選取了90 例不同疾病程度的NAFLD 患者與90 例健康體檢者為對象進(jìn)行了白細(xì)胞介素6 （IL-6）、 白細(xì)胞介素8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）等炎性因子的對比探究，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2018年2月-2020年2月收治的90 例NAFLD 患者為研究對象，將其納入研究組，并按照病情程度，將研究組患者分為輕度組30 例、中度組26 例、重度組34 例；另外選取同時段的90 例健康體檢者為對照組。 研究組中，輕度組：男性患者19 例、女性11 例，年齡在26～68歲，平均45.23±5.62歲；中度組：男性患者19 例、女性7 例，年齡在23～67歲，平均45.45±5.47歲；重度組：男性患者21 例、女性13 例，年齡在25～70歲，平均46.18±5.56歲。 對照組中，男性患者61例、女性29 例；年齡在24～69歲，平均46.14±5.70歲。 研究組與對照組患者在性別分布與年齡分布情況比較中，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 研究在向醫(yī)院倫理委員會申請獲得批準(zhǔn)后開展。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴研究組均滿足《2017 美國非酒精性脂肪性肝病診斷與管理指南解讀》[4]中關(guān)于NAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵研究組、對照組均無飲酒史或近3年內(nèi)飲酒量換算為乙醇量，男性＜140g/周、女性＜70g/周；⑶資料完整且對研究知情同意并簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并肝臟或其他臟器惡性腫瘤； ⑵研究組排除藥物或中毒性肝炎； ⑶合并原發(fā)性膽汁性膽管炎或自身免疫性肝炎；⑷合并糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.3 方法

1.3.1 樣本采集 采集入組對象清晨時空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5ml，以3000r/min 對采集的血液樣本進(jìn)行離心分離10min，將血清樣本保存于-20℃的冰箱中待測。

1.3.2 檢測方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA 法)分別 對IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平進(jìn)行檢測，試劑盒為上海信裕生物科技有限公司生產(chǎn)，酶標(biāo)儀為深圳市科力易翔儀器設(shè)備有限公司的iBIO-RADMark 酶標(biāo)儀。 檢測時嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4 觀察指標(biāo) 對比觀察研究組患者與對照組健康體檢者IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 情況； 對比研究組不同病情程度患者上述指標(biāo)水平變化情況，采用Pearson 相關(guān)性分析，觀察不同病情程度與上述指標(biāo)水平的相關(guān)性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)一處理，計(jì)數(shù)資料的表達(dá)形式為（n，%），行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料的表達(dá)形式為（±s），行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。 多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t 法，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用Pearson 進(jìn)行相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD 患者與健康體檢者炎性因子水平對比見表1。

表1 NAFLD 患者與健康體檢者炎性因子水平對比（±s）

表1 NAFLD 患者與健康體檢者炎性因子水平對比（±s）

組別（n=90） IL-6（pg/ml）研究組對照組t P 38.85±6.48 5.18±1.33 25.449＜0.001 IL-8（pg/ml） TNF-α(ng/L)42.36±7.10 11.23±3.22 19.964＜0.001 33.26±5.23 10.58±4.31 16.732＜0.001 hs-CRP(mg/L)18.85±2.36 5.68±2.02 21.197＜0.001

2.2 研究組不同病情程度患者炎性因子水平對比見表2。

表2 不同病情程度患者炎性因子水平對比（±s）

表2 不同病情程度患者炎性因子水平對比（±s）

組別 IL-6（pg/ml）輕度組（n=30）中度組（n=26）重度組（n=34）IL-8（pg/ml）TNF-α（ng/L）FP 29.26±5.34 37.18±5.40 46.75±6.03 5.214 0.001 33.82±6.43 37.09±6.39 51.58±7.17 4.510 0.002 26.19±4.20 31.84±4.25 40.02±4.58 4.727 0.007 hs-CRP（mg/L）13.44±2.41 16.75±2.48 20.81±3.12 4.785 0.006

2.3 NAFLD 患者病情程度與炎性因子水平相關(guān)性分析 NAFLD 患者不同病情分級經(jīng)Pearson 相關(guān)性分析后顯示，IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 水平與患者病情分級呈正相關(guān)（P＜0.05），見表3。

表3 不同病情程度與炎性因子水平相關(guān)性分析（r 值）

3 討論

NAFLD 是一種非酒精刺激造成的彌漫性肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性、脂肪堆積綜合征，該病患者通常無明顯癥狀，部分可表現(xiàn)為消化不良、肝脾腫大、或肝區(qū)隱痛等[5]。 目前臨床針對NAFLD 的發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為其主要與IR 和遺傳易感性有關(guān)，有研究提出，炎性因子在介導(dǎo)IR 繼而引起NAFLD 的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[6]。

本次研究結(jié)果顯示，通過對比NAFLD 患者與健康體檢者IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 等水平發(fā)現(xiàn)，研究組患者上述指標(biāo)水平高于對照組（P＜0.05），這一結(jié)果提示炎性因子參與了NAFLD 的發(fā)生。 這與相關(guān)研究觀察到NAFLD 患者血清TNFα、IL-6 水平高于健康對照組的結(jié)果相似[7]。 結(jié)合上述研究，炎性因子在NAFLD 中發(fā)揮作用，主要是由于蓄積的脂肪酸與脂質(zhì)過氧化物對患者肝細(xì)胞產(chǎn)生毒理作用時，引起肝細(xì)胞出現(xiàn)炎性損傷，繼而出現(xiàn)IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 高水平表達(dá)。 當(dāng)出現(xiàn)炎性因子水平高表達(dá)時，其中IL-6 對脂蛋白酶活性能夠產(chǎn)生抑制作用，繼而加重脂肪蓄積、介導(dǎo)脂肪變性，并且還能夠介導(dǎo)IR 產(chǎn)生；IL-8 主要對中粒細(xì)胞產(chǎn)生趨化、激活的作用，促使中粒細(xì)胞釋放彈性蛋白酶，生成活性氧化代謝產(chǎn)物，從而引起組織細(xì)胞浸潤，造成肝細(xì)胞損傷[8]。 TNF-α 能夠與肝細(xì)胞膜受體進(jìn)行結(jié)合，促使肝細(xì)胞死亡，并對肝內(nèi)活性氧增加與中粒細(xì)胞激活產(chǎn)生誘導(dǎo)，繼而加重肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)[9]。 hs-CRP 則能夠強(qiáng)化IR，使得胰島素對脂肪代謝調(diào)節(jié)作用降低，進(jìn)而導(dǎo)致游離脂肪酸水平升高，在NAFLD 患者中，hs-CRP 作為急性時相蛋白，還可誘導(dǎo)肝細(xì)胞腫大、變性，誘發(fā)脂肪肝[10]。 為此，本研究推測，炎性因子不僅參與了NAFLD 的發(fā)生，并對其發(fā)展產(chǎn)生了促進(jìn)作用，炎性因子水平越高其介導(dǎo)作用增強(qiáng)，促使疾病加重。

本研究結(jié)果還顯示，不同病情程度的NAFLD患者IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 炎性因子水平對比，重度組患者分別高于中度組、輕度組（P＜0.05），這一研究結(jié)果驗(yàn)證了上述推測，提示不同病情程度NAFLD 患者其炎性因子水平表現(xiàn)出明顯差異，炎性因子水平與NAFLD 病情炎癥程度呈正相關(guān)。 IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 水平的升高反映出患者機(jī)體炎癥狀態(tài)越嚴(yán)重，而炎癥狀態(tài)加重則會進(jìn)一步造成肝功能損害，促使患者病情加重[11]。 與此同時，這些炎性因子又可介導(dǎo)IR，造成IR 加重并使其參與到二次打擊中，當(dāng)其水平升高時，IR 作用增強(qiáng)，導(dǎo)致患者代謝水平下降，脂肪進(jìn)一步堆積患者體重增加，繼而加重肝臟的負(fù)擔(dān)。 雖本次研究中并未對這一推測進(jìn)行驗(yàn)證，但在相關(guān)文獻(xiàn)[12]中有人對 “NAFLD患者體重指數(shù)與代謝異常及肝臟炎癥程度的相關(guān)性” 進(jìn)行了分析，其研究顯示，患者體重指數(shù)增加，其肝臟炎癥程度與纖維化程度升高，預(yù)示著患者體重與炎癥有一定相關(guān)性。

綜上所述，在NAFLD 患者中，炎癥因子參與了該病的發(fā)生與發(fā)展，伴隨著IL-6、IL-8、TNF-α、hs-CRP 等炎性因子水平的升高，患者炎癥程度加重，同時肝功能損害加重。 故而針對NAFLD 患者，臨床通過加強(qiáng)對患者血清炎性因子水平的監(jiān)測，可動態(tài)掌握其病情變化情況，以指導(dǎo)臨床調(diào)整診療方案，改善患者預(yù)后。