血清CA125、HE4 聯(lián)合超聲GI- RADS 分類診斷卵巢惡性腫瘤的臨床價(jià)值

鄭章增，劉曉云，尚曉敏

（南陽市中心醫(yī)院，河南 南陽 473000）

卵巢原發(fā)性惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)疾病，俗稱卵巢癌，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌，卵巢處在盆腔較深處，并且體積也小，早期癥狀不明顯，易與其他疾病混淆，大約有70%患者發(fā)病時(shí)已經(jīng)是晚期，治愈率低，嚴(yán)重威脅女性的健康和生命安全[1]。 目前，臨床對該病的病因還沒有較明確的解釋，早期采用對卵巢惡性腫瘤患者的鑒別診斷成為臨床研究的熱點(diǎn)[2]。 血清人附睪分泌蛋白4（Human Epididymis Protein 4，HE4）與糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）是近些年新發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，國內(nèi)外研究表明HE4、CA125對卵巢良惡性腫瘤的準(zhǔn)確診斷起到促進(jìn)作用[3,4]。婦科影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Gynecologic imaging reporting and data，GI-RADS） 分類方法是卵巢腫塊最高效的檢查手段，通常對于多房或存在多房區(qū)域的卵巢囊實(shí)性腫塊多提示惡性傾向，而對于單房腫塊的診斷一直都較為困難，鑒別難度大[5]。 本研究旨在分析血清CA125、HE4 聯(lián)合超聲GIRADS 分類診斷卵巢惡性腫瘤的效能，以期為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月-2021年1月在本院確診的卵巢惡性腫瘤患者86 例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)，均接受彩色多普勒超聲檢查聲像圖為附件區(qū)單房囊實(shí)性包塊； ⑵均經(jīng)超聲引導(dǎo)下穿刺活檢或手術(shù)治療獲得病理檢查結(jié)果; ⑶經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過，患者及家屬了解并知情同意。 排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴有卵巢腫瘤手術(shù)史；⑵無法有效配合研究；⑶缺乏完整的病例資料。86 例卵巢惡性腫瘤患者年齡40～62歲，平均年齡51.22±6.75歲，共92 個(gè)附件腫塊，其中2例為雙側(cè)發(fā)，且雙發(fā)的病理性質(zhì)相同。 病灶經(jīng)體檢偶然發(fā)現(xiàn)或因臨床出現(xiàn)腹痛、下腹部腫塊、月經(jīng)紊亂、尿頻尿急、腰骶部疼痛等癥狀就診。

1.2 檢測方法 于超聲前抽取清晨空腹外周靜脈血4ml，采用國產(chǎn)FUP PT18H 臺式高速離心機(jī)進(jìn)行離心，離心半徑為10cm，以3000 r/min 離心15 min，取上層清液，置于-18℃超低溫冰箱內(nèi)儲存，待檢。 血清HE4 采用雙抗體夾心ELISA 試劑盒（上?？迫A生物有限公司）進(jìn)行檢測，按照試劑盒說明書建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，上酶標(biāo)儀（KB-360 型，上海科華公司）測定樣本吸光度值，計(jì)算血清中HE4 水平，HE4 臨界值設(shè)為小于75 pmol/L。 血清CA125 采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測，按照試劑盒（德國羅氏公司） 說明書操作，儀器選用德國羅氏公司生產(chǎn)的cobas e601 型電化學(xué)發(fā)光儀進(jìn)行檢測，CA125 正常參考范圍為小于35 U/ml。

使用中國邁瑞醫(yī)療國際股份有限公司Resona7 彩色多普勒超聲診斷儀對所有患者進(jìn)行陰道超聲評估，設(shè)置經(jīng)腹部探頭的頻率為3.5～5.0 MHz，經(jīng)陰道腔內(nèi)探頭的頻率為7.5～12 MHz，依次檢查所有患者的子宮、卵巢等組織的形態(tài)、回聲等，甄別出卵巢單房囊實(shí)性腫物，觀察并記錄病灶的大小、數(shù)目、實(shí)質(zhì)成分的形態(tài)、內(nèi)部血流、毗鄰、腹水、轉(zhuǎn)移灶情況等，將具有顯著盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、成熟性畸胎瘤等聲像圖典型病變患者排除。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清腫瘤標(biāo)記物指標(biāo) 血清HE4 水平的正常值參考范圍為0～140pmol/ml，當(dāng)HE4 水平大于140pmol/ml 時(shí)則判定為陽性。 CA125 水平的正常值參考范圍為0～35U/ml，當(dāng)CA125 水平大于35U/ml 時(shí)則判定為陽性。

1.3.2 GI-RADS 分類GI-RADS 分類依據(jù)國際卵巢腫瘤分析組織（International Ovarian Tumor Analysis，IOTA）簡易標(biāo)準(zhǔn)（simple rules，SR），按腫瘤的超聲表現(xiàn)分為5 類，其中1～3 類歸為陰性腫塊，4～5 類歸為陽性腫塊。 陰性腫塊標(biāo)準(zhǔn)[7]為：⑴單房囊性腫塊; ⑵腫瘤最大直徑＜100mm，且邊緣較光滑; ⑶腫塊內(nèi)實(shí)質(zhì)性部分＜7mm; ⑷經(jīng)影像學(xué)分析，有聲影存在; ⑸經(jīng)影像學(xué)分析，內(nèi)無血流信號出現(xiàn)。 陽性腫塊標(biāo)準(zhǔn)為: ⑴不規(guī)則實(shí)質(zhì)性腫瘤; ⑵腫瘤最大直徑在＞100mm; ⑶有4 個(gè)及以上乳頭狀結(jié)構(gòu); ⑷經(jīng)影像學(xué)分析，內(nèi)有較為豐富的血流信號出現(xiàn); ⑸腹水。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，滿足正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料采用（±s）表示，采用兩樣本獨(dú)立t 檢驗(yàn)比較組間差異，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)，采用kappa一致性分析血清CA125、HE4 聯(lián)合超聲GI-RADS分類診斷卵巢惡性腫瘤的臨床價(jià)值，CA125+ HE4聯(lián)合診斷采用并聯(lián)，兩種方法檢測陽性，則結(jié)果為陽性，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清CA125、HE4 診斷卵巢惡性腫瘤的效能分析 86 例患者，病理診斷顯示66 例陰性，20 例陽性。 血清HE4、CA125、GI-RADS 分類檢出情況,見表1。

表1 血清CA125、HE4 診斷卵巢惡性腫瘤的效能分析（n）

2.2 血清CA125、HE4 與GI-RADS 分類檢測結(jié)果分析 針對不同病理結(jié)果，血清CA125、HE4 與GI-RADS 分類檢測陽性及陰性結(jié)果，見表2。

表2 血清CA125、HE4 與GI- RADS 分類檢測結(jié)果分析

2.3 不同方法診斷卵巢惡性腫瘤的效能比較 血清HE4、CA125、CA125 +HE4、GI -RADS 分 類、HE4+ GI-RADS 分類、CA125+GI-RADS 分類及三者聯(lián)合檢測診斷卵巢惡性腫瘤的Kappa 值分別為0.313、0.296、0.422、0.768、0.797、0.797 和0.828，見表3。

表3 不同方法診斷卵巢惡性腫瘤的效能比較

3 討論

卵巢惡性腫瘤是一種常見的女性生殖道惡性腫瘤，上皮癌最多見，其次是惡性生殖細(xì)胞腫瘤，其常見的癥狀包括局部呈現(xiàn)持續(xù)性的脹痛、月經(jīng)不調(diào)、消瘦、乏力、倦怠等[8,9]。近幾年，卵巢惡性腫瘤的發(fā)病率大幅度增高，該疾病的危害性及嚴(yán)重性已引起越來越多的注意[10]。 卵巢惡性腫瘤早期的特異性不明顯，所以臨床的早期診斷存在一定的困難，臨床上如何快速且準(zhǔn)確的診斷出卵巢惡性腫瘤的良惡性對該病的治療具有重大的意義[11]。 隨著臨床各項(xiàng)研究工作的開展，已加相關(guān)血清類物質(zhì)應(yīng)用于卵巢腫瘤各項(xiàng)診斷鑒別中，但不同的血清標(biāo)志物的診斷價(jià)值仍需要做進(jìn)一步研究[12]。

本研究結(jié)果探討了血清HE4、CA125 和GIRADS 分類對卵巢惡性腫瘤的診斷情況，發(fā)現(xiàn)血清HE4 和CA125 診斷的敏感度較高，特異性較低，而GI-RADS 分類檢測特異度較高。 HE4 屬于一種基因結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，最初存在于人附睪上皮細(xì)胞，是WFDC2 基因的編碼產(chǎn)物，其長度約為12Kb，編碼的蛋白質(zhì)是附睪所特有的。 一般在正常人體中，HE4 并不會表達(dá)，而在惡性腫瘤中由于異常的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控，會使血清中蛋白水平的HE4 顯著上升[13]。 血清糖類抗原CA125 位于胚胎發(fā)育中的體腔上皮細(xì)胞，是由腫瘤細(xì)胞增殖過程所釋放的細(xì)胞膜表面碎片，還能夠結(jié)合糖蛋白加速腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)病情的發(fā)展[14]。 但實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)CA125水平在部分非卵巢腫瘤疾病中也會升高[15]。 分析本研究結(jié)果變化，可能是由于HE4 和CA125 在大部分卵巢良性腫瘤中也表現(xiàn)出異常升高，指標(biāo)缺乏特異性，導(dǎo)致本研究中特異度較低。 目前，臨床較多采用GI-RADS 分類評價(jià)系統(tǒng)進(jìn)行診斷，其是基于IOTA 的研究成果，評估標(biāo)準(zhǔn)也根據(jù)SR 進(jìn)行判定，可以根據(jù)腫瘤的影像學(xué)表現(xiàn)、血流信號腫瘤大小等綜合評估腫塊性質(zhì)。 已有研究證明，單獨(dú)使用GI-RADS 分類評價(jià)系統(tǒng)診斷惡性腫瘤已有較好的靈敏度和特異度[16]。 結(jié)合本研究結(jié)果說明，臨床醫(yī)師可以優(yōu)先采用GI-RADS 分類診斷卵巢腫瘤的良惡性。

本研究結(jié)果顯示，HE4+CA125 對卵巢惡性腫瘤的診斷價(jià)值高于單純HE4、CA125 診斷，但其診斷價(jià)值仍較低。分析原因，可能是由于HE4、CA125在大部分患者中水平均異常升高，且其兩者間表達(dá)較為一致，表現(xiàn)為共同升高和共同下降，導(dǎo)致聯(lián)合檢測診斷的價(jià)值仍舊有限，說明臨床醫(yī)師有必要聯(lián)合檢測其它指標(biāo)來提高診斷準(zhǔn)確度。 本研究中，血清HE4+GI-RADS 分類、CA125+GI-RADS分類、HE4+CA125+GI-RADS 分類診斷卵巢惡性腫瘤的一致性稍高于單純GI-RADS 分類。 分析原因，這可能由于單純GI-RADS 分類仍有漏診和誤診現(xiàn)象，缺乏對其他檢驗(yàn)效能的比較，臨床醫(yī)師可優(yōu)先選擇GI-RAD 分類診斷，但在臨床條件許可的情況下，可聯(lián)合HE4 和CA125 輔助診斷，以期進(jìn)一步提高診斷的特異性。 李琴[17]等研究顯示，把GI-RADS 分類結(jié)果與標(biāo)記物檢測結(jié)果結(jié)合，對卵巢4 類腫塊進(jìn)行相應(yīng)的升降級后，病理結(jié)果準(zhǔn)確率提升至88%，大大改善了該區(qū)域的診斷效能。 提示臨床血清CA125、HE4 聯(lián)合GI-RADS 分類對卵巢惡性腫瘤診斷效能更高。

綜上所述，血清CA125+HE4+超聲GI-RADS分類診斷卵巢惡性腫瘤，提高了診斷的靈敏度和特異度，提升了腫瘤良惡性鑒別能力，值得臨床推廣。