參苓白術散加減治療腸易激綜合征的Meta分析和試驗序貫分析※

●俞赟豐 張紫怡 唐 佩 馮 宇 徐思琦 簡維雄▲ 朱 瑩

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種以慢性反復發(fā)作的腹痛，伴排便性質(zhì)改變?yōu)榛咎卣鞯墓δ苄阅c病，其主要的臨床表現(xiàn)是腹痛、便秘、腹瀉和大便性狀異常（稀便、黏液便或硬結(jié)便）[1]。IBS病因及其發(fā)病機制至今尚未完全闡明，與遺傳因素、飲食因素、免疫因素、精神心理因素、內(nèi)臟高敏感、胃腸道動力異常、腦－腸軸調(diào)節(jié)異常和腸道感染等有關[2]，現(xiàn)代醫(yī)學以對癥支持為主要治療手段[3-4]。本病的根本病因和發(fā)病機制未完全明確，西藥療效局限且易復發(fā)，中醫(yī)藥的干預治療具有優(yōu)勢。

腸易激綜合征歸屬于中醫(yī)內(nèi)科學的“腹痛”“泄瀉”“腸澼”等疾病范疇。臨床上其常由內(nèi)傷七情、飲食勞倦等因素導致脾失健運或肝氣乘脾所致。脾虛則水液輸布失常，久而濕盛，濕盛則困脾；肝主疏泄，肝氣不舒則克乘脾土，水液疏泄失常，清濁不分，并走腸間，導致泄瀉[5]。因此，健脾益氣、滲濕止瀉為常用的治法，故選用參苓白術散加減。目前，參苓白術散在腸易激綜合征的應用中取得了良好療效，大量臨床研究證實了參苓白術散切實的臨床功效[6]。因此，本研究以參苓白術散為試驗組，以常規(guī)西藥為對照組，采用薈萃分析和試驗序貫分析的方法，對參苓白術散治療腸易激綜合征的臨床療效進行再評估，為本方在臨床的應用推廣提供理論基礎和臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索檢索VIP、WanFang、CNKI、PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science 數(shù)據(jù)庫，檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的關于參苓白術散加減治療腸易激綜合征的隨機對照試驗，檢索時限為建庫到2020年9 月，檢索式為：（腸易激綜合征OR 大腸激躁癥OR腸道易激綜合癥OR 腸易激惹綜合征OR 結(jié)腸易激綜合征OR 腸易激綜合癥OR 腸道易激綜合征OR 腸應激綜合征）AND（參苓白術顆粒OR參苓白術散）。

1.2 納入標準（1）資料類型：隨機對照試驗（RCT）；（2）納入對象：符合腸易激綜合征的基本診斷[7]，且基線資料具有可比性；（3）干預措施：試驗組予以參苓白術散加減，對照組予以常規(guī)西藥，兩組療程一致；（4）結(jié)局指標：療效指標涵蓋臨床治愈率、臨床總有效率、復發(fā)率，安全性指標為不良反應發(fā)生率。

1.3 排除標準①試驗組運用了參苓白術散以外的方劑；②合并有腸道感染性疾病、腸道器質(zhì)性病變或嚴重心腦血管、肺、肝、腎等器官原發(fā)病的IBS患者；③患有IBS的備孕、孕期及哺乳期婦女、精神病患者或不能配合治療者。

1.4 文獻篩選根據(jù)檢索獲得相關文獻，由兩位研究人員運用EndnoteX9 根據(jù)納入標準獨立篩選文獻。首先剔除重復文獻，繼而通過閱讀標題和摘要篩除綜述、個案報道等文獻，然后下載和審閱全文以確定最終納入文獻。期間如果存在爭議或無法獲取研究數(shù)據(jù)，則由第3位研究人員裁定。

1.5 資料提取運用預先設計的資料統(tǒng)計表進行資料提取，對象包括：第一作者、發(fā)表年代、試驗組樣本量、對照組樣本量、總體療程、干預措施、結(jié)局指標。

1.6 文獻質(zhì)量評價運用Cochrane偏倚風險評估工具，依據(jù)隨機方案、隱藏方案、干預盲法、測量盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其它偏倚七項指標，按高風險、不清楚、低風險三種等級對文獻質(zhì)量進行評價。質(zhì)量評價由兩名研究員進行獨立判斷，如有異議則由第三方裁決。

1.7 統(tǒng)計分析采用Revman 5.3 軟件進行Meta 分析，二分類變量以相對危險度（RR）和95%置信區(qū)間（95%CI）為效應統(tǒng)計量，連續(xù)型變量以標準化均數(shù)差（SMD）和95%置信區(qū)間（95%CI）為效應統(tǒng)計量。采用Q檢驗和I2檢驗分析異質(zhì)性，若Q檢驗P≥0.1 且I2≤50%，則提示研究間異質(zhì)性較小，選取固定效應模型（FE）分析；若Q檢驗P＜0.1 或I2＞50%，則提示研究間異質(zhì)性較大，選取隨機效應模型（RE）分析。采用TSA0.9軟件進行試驗序貫分析，若累計Z值達到TSA界值，則提示校正后結(jié)果一致，可作為確切證據(jù)。運用Stata 15.0 進行Harbord 檢驗，若假設檢驗P＞0.1，則不存在顯著發(fā)表偏倚。

1.8 證據(jù)質(zhì)量評價采用GRADE 3.6軟件對結(jié)局指標進行證據(jù)質(zhì)量評價，減分因素包括研究局限性、不精確性、間接性、不一致性、發(fā)表偏倚，加分因素包括混雜因素、效應值、量效關系。根據(jù)證據(jù)質(zhì)量，結(jié)合Meta分析結(jié)果判斷推薦強度。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果檢出目標文獻共589 篇，經(jīng)過查重剔除和兩輪篩查，納入11項臨床研究[8-18]，納入的臨床研究均為中文文獻，總樣本量820例，試驗組412例，對照組408例。處理流程和篩查結(jié)果參見圖1。

圖1 文獻檢索篩選流程圖

2.2 納入研究基本特征共納入11項臨床研究[8-18]，療程介于3～9 w 之間。其中11 項研究[8-18]報告了臨床治愈率及臨床總有效率，2 項研究[17-18]報告了復發(fā)率，4項研究報告了不良反應率[8，10，17-18]。見表1。

表1 納入研究的基本特征表

2.3 納入研究質(zhì)量評價采用Cochrane偏倚評估工具評價研究質(zhì)量。所有研究都符合隨機對照試驗的要求，其中3 項研究[8，10，18]明確指出隨機方案，2 項研究[8，13]明確采用分配隱藏，試驗干預和結(jié)果評估是否運用盲法均為不清楚，所有研究均無顯著脫落，所有研究均不存在選擇性報告。見圖2。

圖2 偏倚風險評估圖

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床治愈率 共納入11項研究數(shù)據(jù)[8-18]，結(jié)果顯示，Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質(zhì)性較小（P=0.42，I2=2%），選取固定效應模型分析。結(jié)果表明，參苓白術散對比常規(guī)西藥治療腸易激綜合征的臨床治愈率更高[RR=1.54，95%CI=（1.29，1.84），Z=4.74，P＜0.00001]。見圖3。

圖3 參苓白術散加減治療腸易激綜合征臨床治愈率的Meta分析森林圖

亞組分析結(jié)果顯示，參苓白術散在3 w 療程（P=0.02）和4 w 療程（P＜0.0001）中具有更大獲益，在8 w療程（P=0.14）中效果相當，意味著參苓白術散與常規(guī)西藥相比，在短期臨床治愈率上具有顯著優(yōu)勢，而長期臨床治愈率可能相當。

2.4.2 臨床總有效率 共納入11項研究數(shù)據(jù)[8-18]，結(jié)果顯示，Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質(zhì)性較?。≒=0.13，I2=34%），選取固定效應模型分析。結(jié)果表明，參苓白術散對比常規(guī)西藥治療腸易激綜合征的臨床總有效率更高[RR=1.16，95%CI=（1.10，1.22），Z=5.54，P＜0.00001]。見圖4。

圖4 參苓白術散加減治療腸易激綜合征臨床總有效率的Meta分析森林圖

亞組分析結(jié)果顯示，參苓白術散在3 w 療程（P=0.02）和4 w 療程（P＜0.00001）中具有更大獲益，而在8 w 療程（P=0.17）中效果相當，意味著參苓白術散與常規(guī)西藥相比，在短期臨床總有效率上具有顯著優(yōu)勢，長期臨床總有效率可能相當。

2.4.3 復發(fā)率 共納入2 項研究數(shù)據(jù)[17-18]，結(jié)果顯示，Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質(zhì)性較?。≒=0.61，I2=0%），選取固定效應模型分析。結(jié)果表明，參苓白術散與常規(guī)西藥治療腸易激綜合征的的復發(fā)率相當[RR=0.43，95%CI=（0.15，1.20），Z=1.62，P=0.11]。見圖5。

圖5 參苓白術散加減治療腸易激綜合征復發(fā)率的Meta分析森林圖

2.4.4 不良反應發(fā)生率 共納入4 項研究數(shù)據(jù)[8，10，17-18]，結(jié)果顯示，參苓白術散與常規(guī)西藥治療腸易激綜合征的不良反應率相當[RR=0.09，95%CI=（0.01，1.59），Z=1.64，P=0.10]。見圖6。

圖6 參苓白術散加減治療腸易激綜合征不良反應率的Meta分析森林圖

2.5 試驗序貫分析運用TSA0.9軟件進行試驗序貫分析，并設定I 類錯誤概率α=0.05，II 類錯誤概率β=0.20，總樣本量為期望信息值，進行試驗序貫分析。設定臨床總有效率的試驗組陽性率為93.93%，對照組陽性率為80.88%，結(jié)果顯示累計Z值在第3項研究時穿過傳統(tǒng)界值和TSA界值，經(jīng)TSA校正后與Meta分析結(jié)果一致，判定參苓白術散的臨床總有效率高于常規(guī)西藥具有確切證據(jù)，可及時終止相關研究以節(jié)省社會資源。見圖7。

圖7 參苓白術散治療腸易激綜合征臨床總有效率的試驗序貫分析圖

2.6 發(fā)表偏倚以試驗組事件數(shù)、試驗組非事件數(shù)、對照組事件數(shù)、對照組非事件數(shù)為依據(jù)，采用Harbord加權線性回歸法對臨床總有效率進行發(fā)表偏倚評估，結(jié)果顯示臨床總有效率（P=0.49）不存在顯著發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 參苓白術散加減治療腸易激綜合征臨床總有效率的Harbord檢驗圖

2.7 GRADE 評價采用GRADE3.6 對結(jié)局指標的證據(jù)質(zhì)量進行評價，結(jié)果顯示臨床治愈率和臨床總有效率的證據(jù)質(zhì)量均為低，不良反應發(fā)生率和復發(fā)率的證據(jù)質(zhì)量均為極低，推薦強度均為弱推薦。見表2。

表2 證據(jù)質(zhì)量評價表

3 討論

3.1 有效性和安全性分析Meta 分析結(jié)果顯示，在臨床療效上，參苓白術散加減對比常規(guī)西藥治療腸易激綜合征的臨床總有效率和臨床治愈率更高、復發(fā)率相當，試驗序貫分析顯示參苓白術散的臨床總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥具有確切證據(jù)，即參苓白術散的有效性總體優(yōu)于常規(guī)西藥。亞組分析顯示，參苓白術散在短期臨床治愈率和總有效率方面具有顯著優(yōu)勢。在安全性上，兩組的不良反應率相當，即參苓白術散的安全性和常規(guī)西藥相當。綜上所述，參苓白術散的有效性優(yōu)于常規(guī)西藥，安全性和常規(guī)西藥相當。

值得注意的是，亞組分析顯示參苓白術散相對于常規(guī)西藥在臨床治愈率與臨床總有效率上的獲益僅在3 w 和4 w 療程時成立，而在8 w 療程時無統(tǒng)計學差異，但是并不意味著參苓白術散遠期療效與常規(guī)西藥相當，陰性結(jié)果可能源于算法差異及樣本量不足。首先，8 w療程亞組僅納入了郝孝盈[11]一項研究，盡管薈萃結(jié)果顯示無統(tǒng)計學差異，但原文中作者通過卡方檢驗得到的結(jié)果均為P＜0.05，亞組分析與原始文獻的結(jié)果差異可能源于統(tǒng)計學算法的不同。其次，僅涵蓋1 項研究與140 個樣本量的亞組結(jié)果可信度極低，研究基數(shù)與樣本總量限制了結(jié)果的參考價值。因此，8 w療程時參苓白術散相對于常規(guī)西藥在IBS中的獲益尚不明確，有待相關臨床試驗的進一步研究。

3.2 局限性分析①各項研究的文獻形式均為中文，原始數(shù)據(jù)均來自中國，因此存在一定局限性；②樣本總量較小，缺乏大樣本研究數(shù)據(jù)，可能降低了結(jié)果的可靠性；③有8 項研究都未對隱藏方法采取描述，具有選擇性偏倚可能性；④有11 項納入研究都未描述干預盲法和測量盲法，具有實施偏倚及和測量偏倚的可能性；⑤試驗組涉及的參苓白術散加減存在差異，對照組應用的西藥方案亦有不同，兩組的干預措施均未實現(xiàn)高度一致；⑥現(xiàn)階段研究中復發(fā)率和不良反應率的研究數(shù)據(jù)較少，結(jié)果可信度較低，尚不足以對遠期療效和安全性進行準確評估。

3.3 應用價值分析IBS 病因多樣，病機復雜，癥狀明顯，復發(fā)率高，常常影響患者正常生活和工作，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，現(xiàn)已經(jīng)成為全球性難題[19]。西醫(yī)治療此病仍以緩解癥狀為主，且臨床效果欠佳，容易產(chǎn)生依賴性[20]，中醫(yī)藥似乎成為了全新的突破口。

根據(jù)IBS 的臨床表現(xiàn)與特征，可將其歸屬到中醫(yī)“腹痛““泄瀉”“腸澼”等疾病中。證型以脾虛濕盛型較為常見。脾為太陰濕土，主運化水谷精微，喜燥惡濕，若脾氣虧虛，運化功能失常，則水谷不化、飲食不消，水濕內(nèi)停，發(fā)為泄瀉。病位以脾為主，與肝、胃、腸腑相關。脾胃同居中焦，脾升胃降，燥濕相濟。若脾虛濕盛，則脾胃升降失常，受納失職，導致清陽不升，濁陰不降。若脾氣虧虛，運化失常，則腸腑傳導失職，水濕精微夾雜而下，發(fā)為IBS。

故治療常遵健脾益氣，滲濕止瀉之法，方予參苓白術散加減。參苓白術散是在四君子湯的基礎上加山藥、蓮子肉、白扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗而成。方中人參大補脾胃之氣；白術、茯苓益氣健脾滲濕，共為君藥。山藥、蓮子肉既能助君藥健脾益氣，又有止瀉之功；白扁豆健脾化濕，薏苡仁健脾止瀉、利水滲濕，二藥助白術、茯苓健脾滲濕止瀉，四藥共為臣藥。佐以砂仁醒脾和胃、行氣化滯，既有除濕之效，又暢達氣機；桔梗開宣肺氣，通利水道，并能載藥上行，培土生金。炒甘草健脾和中，調(diào)和藥性，為使藥?？v觀全方，諸藥相合，健脾益氣，滲濕止瀉，可靈活加減運用于脾虛濕盛型IBS的臨床治療。

現(xiàn)代藥理研究認為參苓白術散治療腸易激綜合征的主要機理是調(diào)節(jié)胃腸運動，提高免疫，抗炎修復，止瀉等。第一，調(diào)節(jié)胃腸運動。劉燁等[21]研究表明參苓白術散中的白術、人參、茯苓成分均具有雙向調(diào)節(jié)胃腸功能的作用，可拮抗腸道痙攣，增強腸管對水、電解質(zhì)及營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，進而發(fā)揮止瀉作用。第二，提高免疫。劉凱文等[22]研究證實參苓白術散既能引導非特異性免疫，刺激腸道免疫細胞，以增強腸道自身的免疫系統(tǒng)功能，又能刺激特異性免疫，促進T 淋巴細胞和B淋巴細胞的成熟，增強細胞免疫。潘慶華等[23]研究顯示參苓白術散可改變T淋巴細胞亞群的數(shù)量及比例，提高CD3+值、CD4+值和CD4+∕CD8+比值，同時降低CD8+百分比，以調(diào)節(jié)細胞的免疫功能，提高機體免疫力，減少腸道內(nèi)分泌以及降低腸道高敏感性。第三，抗炎修復。石科等[24]研究證實參苓白術散的作用機制可能與ICAM-1和VCAM-1的表達水平有關，它對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏膜具有較好的抗炎修復作用。周華等[25]實驗推測參苓白術散可能通過抑制TNF信號轉(zhuǎn)導途徑進而發(fā)揮抗炎作用，保護腸道黏膜。第四，止瀉?？甸萚26]研究顯示參苓白術散可通過提高大鼠結(jié)腸黏膜中AQP4表達量而達到止瀉的目的。

3.4 展望基于文獻研究與臨床經(jīng)驗，本文對參苓白術散的應用有幾點建議。第一，靈活選擇白術用法用量。朱秉宜[27]認為白術可以雙向調(diào)節(jié)胃腸功能，傳統(tǒng)用藥通常取其健脾益氣功效，若要用其通便效能，一則用生藥，二則需大劑量使用才可見效。藥典記載白術常用量為6～12 g，大劑量可用至90～120 g。同時，蘇佳雯[28]也認識到白術對排便有雙向調(diào)節(jié)作用，一般劑量有止瀉作用（選用焦白術），大劑量有通便作用（選用生白術）。第二，注意培補正氣。腸易激綜合征具有病程遷延、反復發(fā)作的特點。中醫(yī)理論認為“久病則虛”，而久病體虛者更易為邪所傷，故對于久病患者應加大人參用量或加入黃芪等補益藥，以增強正氣，平和五臟。正如張慶東[29]將參苓白術散合補中益氣湯加減化裁而成經(jīng)驗方培土止瀉湯，并將其作為長期治療腹瀉型腸易激綜合征脾胃虛弱證的有效方藥。第三，不忘滋陰養(yǎng)血。部分久病患者由于長期腹瀉，水谷精微物質(zhì)隨糟粕一同排出，可致體內(nèi)陰液不足，津血虧虛。此時當重用山藥，平補三陰，以滋津血。張錫純謂“惟山藥脾腎雙補，在上能清，在下能固，利小便而止大便，真良藥也”[30]，即是此理。若是久瀉不愈，氣隨津脫，發(fā)展為氣陰兩虛證，則予西洋參代替人參，既可補氣亦能養(yǎng)陰，還可避免人參升焰之虞[31]。若是久瀉不愈，氣血兩傷，可入當歸、黃芪，以黃芪味甘長于補氣，當歸味重長于養(yǎng)血，又可行血，歸芪配伍，氣足則血生，血盛則氣旺[32]。