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    參苓白術散加減治療腸易激綜合征的Meta分析和試驗序貫分析※

    2022-01-06 09:23:18俞赟豐張紫怡徐思琦簡維雄
    中醫(yī)藥通報 2021年6期
    關鍵詞:參苓白術散西藥

    ●俞赟豐 張紫怡 唐 佩 馮 宇 徐思琦 簡維雄▲ 朱 瑩

    腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種以慢性反復發(fā)作的腹痛,伴排便性質(zhì)改變?yōu)榛咎卣鞯墓δ苄阅c病,其主要的臨床表現(xiàn)是腹痛、便秘、腹瀉和大便性狀異常(稀便、黏液便或硬結(jié)便)[1]。IBS病因及其發(fā)病機制至今尚未完全闡明,與遺傳因素、飲食因素、免疫因素、精神心理因素、內(nèi)臟高敏感、胃腸道動力異常、腦-腸軸調(diào)節(jié)異常和腸道感染等有關[2],現(xiàn)代醫(yī)學以對癥支持為主要治療手段[3-4]。本病的根本病因和發(fā)病機制未完全明確,西藥療效局限且易復發(fā),中醫(yī)藥的干預治療具有優(yōu)勢。

    腸易激綜合征歸屬于中醫(yī)內(nèi)科學的“腹痛”“泄瀉”“腸澼”等疾病范疇。臨床上其常由內(nèi)傷七情、飲食勞倦等因素導致脾失健運或肝氣乘脾所致。脾虛則水液輸布失常,久而濕盛,濕盛則困脾;肝主疏泄,肝氣不舒則克乘脾土,水液疏泄失常,清濁不分,并走腸間,導致泄瀉[5]。因此,健脾益氣、滲濕止瀉為常用的治法,故選用參苓白術散加減。目前,參苓白術散在腸易激綜合征的應用中取得了良好療效,大量臨床研究證實了參苓白術散切實的臨床功效[6]。因此,本研究以參苓白術散為試驗組,以常規(guī)西藥為對照組,采用薈萃分析和試驗序貫分析的方法,對參苓白術散治療腸易激綜合征的臨床療效進行再評估,為本方在臨床的應用推廣提供理論基礎和臨床依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 文獻檢索檢索VIP、WanFang、CNKI、PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science 數(shù)據(jù)庫,檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的關于參苓白術散加減治療腸易激綜合征的隨機對照試驗,檢索時限為建庫到2020年9 月,檢索式為:(腸易激綜合征OR 大腸激躁癥OR腸道易激綜合癥OR 腸易激惹綜合征OR 結(jié)腸易激綜合征OR 腸易激綜合癥OR 腸道易激綜合征OR 腸應激綜合征)AND(參苓白術顆粒OR參苓白術散)。

    1.2 納入標準(1)資料類型:隨機對照試驗(RCT);(2)納入對象:符合腸易激綜合征的基本診斷[7],且基線資料具有可比性;(3)干預措施:試驗組予以參苓白術散加減,對照組予以常規(guī)西藥,兩組療程一致;(4)結(jié)局指標:療效指標涵蓋臨床治愈率、臨床總有效率、復發(fā)率,安全性指標為不良反應發(fā)生率。

    1.3 排除標準①試驗組運用了參苓白術散以外的方劑;②合并有腸道感染性疾病、腸道器質(zhì)性病變或嚴重心腦血管、肺、肝、腎等器官原發(fā)病的IBS患者;③患有IBS的備孕、孕期及哺乳期婦女、精神病患者或不能配合治療者。

    1.4 文獻篩選根據(jù)檢索獲得相關文獻,由兩位研究人員運用EndnoteX9 根據(jù)納入標準獨立篩選文獻。首先剔除重復文獻,繼而通過閱讀標題和摘要篩除綜述、個案報道等文獻,然后下載和審閱全文以確定最終納入文獻。期間如果存在爭議或無法獲取研究數(shù)據(jù),則由第3位研究人員裁定。

    1.5 資料提取運用預先設計的資料統(tǒng)計表進行資料提取,對象包括:第一作者、發(fā)表年代、試驗組樣本量、對照組樣本量、總體療程、干預措施、結(jié)局指標。

    1.6 文獻質(zhì)量評價運用Cochrane偏倚風險評估工具,依據(jù)隨機方案、隱藏方案、干預盲法、測量盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其它偏倚七項指標,按高風險、不清楚、低風險三種等級對文獻質(zhì)量進行評價。質(zhì)量評價由兩名研究員進行獨立判斷,如有異議則由第三方裁決。

    1.7 統(tǒng)計分析采用Revman 5.3 軟件進行Meta 分析,二分類變量以相對危險度(RR)和95%置信區(qū)間(95%CI)為效應統(tǒng)計量,連續(xù)型變量以標準化均數(shù)差(SMD)和95%置信區(qū)間(95%CI)為效應統(tǒng)計量。采用Q檢驗和I2檢驗分析異質(zhì)性,若Q檢驗P≥0.1 且I2≤50%,則提示研究間異質(zhì)性較小,選取固定效應模型(FE)分析;若Q檢驗P<0.1 或I2>50%,則提示研究間異質(zhì)性較大,選取隨機效應模型(RE)分析。采用TSA0.9軟件進行試驗序貫分析,若累計Z值達到TSA界值,則提示校正后結(jié)果一致,可作為確切證據(jù)。運用Stata 15.0 進行Harbord 檢驗,若假設檢驗P>0.1,則不存在顯著發(fā)表偏倚。

    1.8 證據(jù)質(zhì)量評價采用GRADE 3.6軟件對結(jié)局指標進行證據(jù)質(zhì)量評價,減分因素包括研究局限性、不精確性、間接性、不一致性、發(fā)表偏倚,加分因素包括混雜因素、效應值、量效關系。根據(jù)證據(jù)質(zhì)量,結(jié)合Meta分析結(jié)果判斷推薦強度。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻檢索結(jié)果檢出目標文獻共589 篇,經(jīng)過查重剔除和兩輪篩查,納入11項臨床研究[8-18],納入的臨床研究均為中文文獻,總樣本量820例,試驗組412例,對照組408例。處理流程和篩查結(jié)果參見圖1。

    圖1 文獻檢索篩選流程圖

    2.2 納入研究基本特征共納入11項臨床研究[8-18],療程介于3~9 w 之間。其中11 項研究[8-18]報告了臨床治愈率及臨床總有效率,2 項研究[17-18]報告了復發(fā)率,4項研究報告了不良反應率[8,10,17-18]。見表1。

    表1 納入研究的基本特征表

    2.3 納入研究質(zhì)量評價采用Cochrane偏倚評估工具評價研究質(zhì)量。所有研究都符合隨機對照試驗的要求,其中3 項研究[8,10,18]明確指出隨機方案,2 項研究[8,13]明確采用分配隱藏,試驗干預和結(jié)果評估是否運用盲法均為不清楚,所有研究均無顯著脫落,所有研究均不存在選擇性報告。見圖2。

    圖2 偏倚風險評估圖

    2.4 Meta分析

    2.4.1 臨床治愈率 共納入11項研究數(shù)據(jù)[8-18],結(jié)果顯示,Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質(zhì)性較小(P=0.42,I2=2%),選取固定效應模型分析。結(jié)果表明,參苓白術散對比常規(guī)西藥治療腸易激綜合征的臨床治愈率更高[RR=1.54,95%CI=(1.29,1.84),Z=4.74,P<0.00001]。見圖3。

    圖3 參苓白術散加減治療腸易激綜合征臨床治愈率的Meta分析森林圖

    亞組分析結(jié)果顯示,參苓白術散在3 w 療程(P=0.02)和4 w 療程(P<0.0001)中具有更大獲益,在8 w療程(P=0.14)中效果相當,意味著參苓白術散與常規(guī)西藥相比,在短期臨床治愈率上具有顯著優(yōu)勢,而長期臨床治愈率可能相當。

    2.4.2 臨床總有效率 共納入11項研究數(shù)據(jù)[8-18],結(jié)果顯示,Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質(zhì)性較?。≒=0.13,I2=34%),選取固定效應模型分析。結(jié)果表明,參苓白術散對比常規(guī)西藥治療腸易激綜合征的臨床總有效率更高[RR=1.16,95%CI=(1.10,1.22),Z=5.54,P<0.00001]。見圖4。

    圖4 參苓白術散加減治療腸易激綜合征臨床總有效率的Meta分析森林圖

    亞組分析結(jié)果顯示,參苓白術散在3 w 療程(P=0.02)和4 w 療程(P<0.00001)中具有更大獲益,而在8 w 療程(P=0.17)中效果相當,意味著參苓白術散與常規(guī)西藥相比,在短期臨床總有效率上具有顯著優(yōu)勢,長期臨床總有效率可能相當。

    2.4.3 復發(fā)率 共納入2 項研究數(shù)據(jù)[17-18],結(jié)果顯示,Q檢驗和I2檢驗提示研究間異質(zhì)性較?。≒=0.61,I2=0%),選取固定效應模型分析。結(jié)果表明,參苓白術散與常規(guī)西藥治療腸易激綜合征的的復發(fā)率相當[RR=0.43,95%CI=(0.15,1.20),Z=1.62,P=0.11]。見圖5。

    圖5 參苓白術散加減治療腸易激綜合征復發(fā)率的Meta分析森林圖

    2.4.4 不良反應發(fā)生率 共納入4 項研究數(shù)據(jù)[8,10,17-18],結(jié)果顯示,參苓白術散與常規(guī)西藥治療腸易激綜合征的不良反應率相當[RR=0.09,95%CI=(0.01,1.59),Z=1.64,P=0.10]。見圖6。

    圖6 參苓白術散加減治療腸易激綜合征不良反應率的Meta分析森林圖

    2.5 試驗序貫分析運用TSA0.9軟件進行試驗序貫分析,并設定I 類錯誤概率α=0.05,II 類錯誤概率β=0.20,總樣本量為期望信息值,進行試驗序貫分析。設定臨床總有效率的試驗組陽性率為93.93%,對照組陽性率為80.88%,結(jié)果顯示累計Z值在第3項研究時穿過傳統(tǒng)界值和TSA界值,經(jīng)TSA校正后與Meta分析結(jié)果一致,判定參苓白術散的臨床總有效率高于常規(guī)西藥具有確切證據(jù),可及時終止相關研究以節(jié)省社會資源。見圖7。

    圖7 參苓白術散治療腸易激綜合征臨床總有效率的試驗序貫分析圖

    2.6 發(fā)表偏倚以試驗組事件數(shù)、試驗組非事件數(shù)、對照組事件數(shù)、對照組非事件數(shù)為依據(jù),采用Harbord加權線性回歸法對臨床總有效率進行發(fā)表偏倚評估,結(jié)果顯示臨床總有效率(P=0.49)不存在顯著發(fā)表偏倚。見圖8。

    圖8 參苓白術散加減治療腸易激綜合征臨床總有效率的Harbord檢驗圖

    2.7 GRADE 評價采用GRADE3.6 對結(jié)局指標的證據(jù)質(zhì)量進行評價,結(jié)果顯示臨床治愈率和臨床總有效率的證據(jù)質(zhì)量均為低,不良反應發(fā)生率和復發(fā)率的證據(jù)質(zhì)量均為極低,推薦強度均為弱推薦。見表2。

    表2 證據(jù)質(zhì)量評價表

    3 討論

    3.1 有效性和安全性分析Meta 分析結(jié)果顯示,在臨床療效上,參苓白術散加減對比常規(guī)西藥治療腸易激綜合征的臨床總有效率和臨床治愈率更高、復發(fā)率相當,試驗序貫分析顯示參苓白術散的臨床總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥具有確切證據(jù),即參苓白術散的有效性總體優(yōu)于常規(guī)西藥。亞組分析顯示,參苓白術散在短期臨床治愈率和總有效率方面具有顯著優(yōu)勢。在安全性上,兩組的不良反應率相當,即參苓白術散的安全性和常規(guī)西藥相當。綜上所述,參苓白術散的有效性優(yōu)于常規(guī)西藥,安全性和常規(guī)西藥相當。

    值得注意的是,亞組分析顯示參苓白術散相對于常規(guī)西藥在臨床治愈率與臨床總有效率上的獲益僅在3 w 和4 w 療程時成立,而在8 w 療程時無統(tǒng)計學差異,但是并不意味著參苓白術散遠期療效與常規(guī)西藥相當,陰性結(jié)果可能源于算法差異及樣本量不足。首先,8 w療程亞組僅納入了郝孝盈[11]一項研究,盡管薈萃結(jié)果顯示無統(tǒng)計學差異,但原文中作者通過卡方檢驗得到的結(jié)果均為P<0.05,亞組分析與原始文獻的結(jié)果差異可能源于統(tǒng)計學算法的不同。其次,僅涵蓋1 項研究與140 個樣本量的亞組結(jié)果可信度極低,研究基數(shù)與樣本總量限制了結(jié)果的參考價值。因此,8 w療程時參苓白術散相對于常規(guī)西藥在IBS中的獲益尚不明確,有待相關臨床試驗的進一步研究。

    3.2 局限性分析①各項研究的文獻形式均為中文,原始數(shù)據(jù)均來自中國,因此存在一定局限性;②樣本總量較小,缺乏大樣本研究數(shù)據(jù),可能降低了結(jié)果的可靠性;③有8 項研究都未對隱藏方法采取描述,具有選擇性偏倚可能性;④有11 項納入研究都未描述干預盲法和測量盲法,具有實施偏倚及和測量偏倚的可能性;⑤試驗組涉及的參苓白術散加減存在差異,對照組應用的西藥方案亦有不同,兩組的干預措施均未實現(xiàn)高度一致;⑥現(xiàn)階段研究中復發(fā)率和不良反應率的研究數(shù)據(jù)較少,結(jié)果可信度較低,尚不足以對遠期療效和安全性進行準確評估。

    3.3 應用價值分析IBS 病因多樣,病機復雜,癥狀明顯,復發(fā)率高,常常影響患者正常生活和工作,其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢,現(xiàn)已經(jīng)成為全球性難題[19]。西醫(yī)治療此病仍以緩解癥狀為主,且臨床效果欠佳,容易產(chǎn)生依賴性[20],中醫(yī)藥似乎成為了全新的突破口。

    根據(jù)IBS 的臨床表現(xiàn)與特征,可將其歸屬到中醫(yī)“腹痛““泄瀉”“腸澼”等疾病中。證型以脾虛濕盛型較為常見。脾為太陰濕土,主運化水谷精微,喜燥惡濕,若脾氣虧虛,運化功能失常,則水谷不化、飲食不消,水濕內(nèi)停,發(fā)為泄瀉。病位以脾為主,與肝、胃、腸腑相關。脾胃同居中焦,脾升胃降,燥濕相濟。若脾虛濕盛,則脾胃升降失常,受納失職,導致清陽不升,濁陰不降。若脾氣虧虛,運化失常,則腸腑傳導失職,水濕精微夾雜而下,發(fā)為IBS。

    故治療常遵健脾益氣,滲濕止瀉之法,方予參苓白術散加減。參苓白術散是在四君子湯的基礎上加山藥、蓮子肉、白扁豆、薏苡仁、砂仁、桔梗而成。方中人參大補脾胃之氣;白術、茯苓益氣健脾滲濕,共為君藥。山藥、蓮子肉既能助君藥健脾益氣,又有止瀉之功;白扁豆健脾化濕,薏苡仁健脾止瀉、利水滲濕,二藥助白術、茯苓健脾滲濕止瀉,四藥共為臣藥。佐以砂仁醒脾和胃、行氣化滯,既有除濕之效,又暢達氣機;桔梗開宣肺氣,通利水道,并能載藥上行,培土生金。炒甘草健脾和中,調(diào)和藥性,為使藥??v觀全方,諸藥相合,健脾益氣,滲濕止瀉,可靈活加減運用于脾虛濕盛型IBS的臨床治療。

    現(xiàn)代藥理研究認為參苓白術散治療腸易激綜合征的主要機理是調(diào)節(jié)胃腸運動,提高免疫,抗炎修復,止瀉等。第一,調(diào)節(jié)胃腸運動。劉燁等[21]研究表明參苓白術散中的白術、人參、茯苓成分均具有雙向調(diào)節(jié)胃腸功能的作用,可拮抗腸道痙攣,增強腸管對水、電解質(zhì)及營養(yǎng)物質(zhì)的吸收,進而發(fā)揮止瀉作用。第二,提高免疫。劉凱文等[22]研究證實參苓白術散既能引導非特異性免疫,刺激腸道免疫細胞,以增強腸道自身的免疫系統(tǒng)功能,又能刺激特異性免疫,促進T 淋巴細胞和B淋巴細胞的成熟,增強細胞免疫。潘慶華等[23]研究顯示參苓白術散可改變T淋巴細胞亞群的數(shù)量及比例,提高CD3+值、CD4+值和CD4+∕CD8+比值,同時降低CD8+百分比,以調(diào)節(jié)細胞的免疫功能,提高機體免疫力,減少腸道內(nèi)分泌以及降低腸道高敏感性。第三,抗炎修復。石科等[24]研究證實參苓白術散的作用機制可能與ICAM-1和VCAM-1的表達水平有關,它對潰瘍性結(jié)腸炎大鼠結(jié)腸黏膜具有較好的抗炎修復作用。周華等[25]實驗推測參苓白術散可能通過抑制TNF信號轉(zhuǎn)導途徑進而發(fā)揮抗炎作用,保護腸道黏膜。第四,止瀉??甸萚26]研究顯示參苓白術散可通過提高大鼠結(jié)腸黏膜中AQP4表達量而達到止瀉的目的。

    3.4 展望基于文獻研究與臨床經(jīng)驗,本文對參苓白術散的應用有幾點建議。第一,靈活選擇白術用法用量。朱秉宜[27]認為白術可以雙向調(diào)節(jié)胃腸功能,傳統(tǒng)用藥通常取其健脾益氣功效,若要用其通便效能,一則用生藥,二則需大劑量使用才可見效。藥典記載白術常用量為6~12 g,大劑量可用至90~120 g。同時,蘇佳雯[28]也認識到白術對排便有雙向調(diào)節(jié)作用,一般劑量有止瀉作用(選用焦白術),大劑量有通便作用(選用生白術)。第二,注意培補正氣。腸易激綜合征具有病程遷延、反復發(fā)作的特點。中醫(yī)理論認為“久病則虛”,而久病體虛者更易為邪所傷,故對于久病患者應加大人參用量或加入黃芪等補益藥,以增強正氣,平和五臟。正如張慶東[29]將參苓白術散合補中益氣湯加減化裁而成經(jīng)驗方培土止瀉湯,并將其作為長期治療腹瀉型腸易激綜合征脾胃虛弱證的有效方藥。第三,不忘滋陰養(yǎng)血。部分久病患者由于長期腹瀉,水谷精微物質(zhì)隨糟粕一同排出,可致體內(nèi)陰液不足,津血虧虛。此時當重用山藥,平補三陰,以滋津血。張錫純謂“惟山藥脾腎雙補,在上能清,在下能固,利小便而止大便,真良藥也”[30],即是此理。若是久瀉不愈,氣隨津脫,發(fā)展為氣陰兩虛證,則予西洋參代替人參,既可補氣亦能養(yǎng)陰,還可避免人參升焰之虞[31]。若是久瀉不愈,氣血兩傷,可入當歸、黃芪,以黃芪味甘長于補氣,當歸味重長于養(yǎng)血,又可行血,歸芪配伍,氣足則血生,血盛則氣旺[32]。

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