單味中藥降尿酸作用機制概述※

●魏志林 張 杰 李華南 吳劍鋒 劉永乾 顧 兵

高尿酸血癥（hypemricemia，HUA）是體內嘌呤代謝紊亂和尿酸排泄減少引起的以細胞外液尿酸鹽異常、血清尿酸升高為特征的臨床疾病[1]，嘌呤代謝異常引起的高尿酸血癥與脂質代謝異常也密切相關[2]，在關節(jié)或組織發(fā)生急性炎癥，則形成痛風。痛風（gouty arthritis，GA）是一種對尿酸單鈉（Monosodium urate，MSU）晶體形成的反應而引起的炎癥性關節(jié)炎[3]，其主要的產生機制是嘌呤代謝障礙和尿酸排泄減少，臨床表現為關節(jié)紅、腫、熱、痛等癥狀及痛風石的形成，嚴重者則導致關節(jié)畸形、腎衰竭等后果。痛風和高尿酸血癥的發(fā)病率隨著時代的發(fā)展年年攀升，可能歸因于多種因素，包括飲食、生活方式及藥物使用的增加等等，據數據顯示，2017 年全球痛風患者估計為744 萬例（發(fā)病率0.097%）[4-5]。目前由于西藥治療的不良反應較明顯，不能長期服用，而中藥可以避免西藥的一些缺點，所以中藥逐漸成為研究者及臨床醫(yī)師研究的熱點。本文主要摘述經實驗證明具有降尿酸及明確作用機制的單味中藥，并根據第十版《中藥學》的功效進行分類，為臨床提供更多更可靠的中藥藥物選擇。

1 抑制黃嘌呤氧化酶等尿酸合成酶活性的單味中藥

黃嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase，XOD）是一種多功能的鉬黃素蛋白，誘導次黃嘌呤和黃嘌呤產生尿酸[6]。在尿酸合成途徑中，黃嘌呤氧化酶和腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）是影響尿酸生成的關鍵酶[7]，抑制尿酸生成是治療痛風和高尿酸血癥的重要途徑。

1.1 清熱藥（如：梔子、馬齒莧、生地黃、牡丹皮）朱繼孝等[8]發(fā)現梔子提取物中的梔子苷和西紅花苷-I可以抑制細胞XOD 的活性，進而降低血尿酸的濃度。馬齒莧的甲醇提取物通過抑制肝臟XOD 和黃嘌呤脫氫酶（Xanthine dehydrogenase，XDH）的活性來降低尿酸的作用[9]。生地黃提取物（梓醇含量≥94.8%）能降低血尿酸水平，主要是抑制XOD 及ADA 的活性[10]。牡丹皮的甲醇提取物對XOD具有較強的抑制作用[11]。

1.2 利水滲濕藥或解表藥（如：澤瀉、紫蘇）汪錦飄等[12]采用澤瀉乙醇提取物對氧嗪酸鉀造模的大鼠進行實驗，發(fā)現其能抑制肝臟XOD 的活性進而降低血尿酸。紫蘇提取物中的芹菜素、4′，5，7-三甲氧基黃酮和木犀草素能通過抑制XOD 的活性，從而降低血尿酸的濃度[13]。

1.3 活血藥（如：川芎、丹參）川芎的甲醇提取物對XOD 具有較強的抑制作用[11]。Kim J K 等[14]經動物造模實驗研究發(fā)現丹參提取物能夠抑制XOD 的活性來降低血尿酸水平。

1.4 溫里藥（如：吳茱萸、茴香）如呼梅等[15]提取吳茱萸中的吳茱萸堿對已造模好的高尿酸血癥鵪鶉進行實驗，研究發(fā)現高劑量的吳茱萸堿可以抑制XOD和鳥嘌呤脫氨酶（guanine deaminase，GD）的活性，進而影響血尿酸水平。茴香中的有效成分黃酮苷類如槲皮苷、槲皮素-4′-O-β-D-葡萄糖苷、芹菜素-6-Oβ-D-蘆丁糖苷能抑制XOD 的活性，進而降低血尿酸[16]。

1.5 補虛藥（如：龍眼）龍眼的乙酰乙酯提取物中的有效成分原花青素A2和乙?；闳~素A對XOD的活性具有明顯的抑制作用[17]，進而降低尿酸的水平，可以作為降尿酸藥物的最新研究。

2 影響腎臟尿酸轉運蛋白表達的單味中藥

人體內大部分的尿酸鹽是從腎臟代謝排出，多種尿酸轉運蛋白參與腎臟中近曲小管尿酸轉運的過程，所以促尿酸排泄的藥物把影響尿酸重吸收和分泌的尿酸轉運蛋白作為主要的作用靶點。尿酸轉運蛋白主要分兩類：一類是促進尿酸鹽重吸收，如尿酸鹽陰離子轉運體1（Urate anion transporter 1，URAT1）、有機陰離子轉運體4（Organic anion transporter 4，OAT4）及葡萄糖轉運體9（Glucose transporter 9，GLUT9）；另一類是促進尿酸排泄轉運體，如有機陰離子轉運蛋白1（organic anion transporter 1，OAT1）、有機陰離子轉運蛋白3（organic anion transporter 3，OAT3）、三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白G2（adenosine triphosphate-binding cassette transporter protein G2，ABCG2）等。通常URAT1和OAT1、OAT3 一起，似乎是調節(jié)腎臟尿酸鹽處理的主要轉運蛋白[18]。了解這些轉運蛋白，對中藥作用機制的研究也更具有價值。

2.1 清熱藥或止咳平喘藥（如：秦皮、桑白皮）Zhou Y 等[19]通過動物造模實驗，建立次黃嘌呤與草酸鉀結合的高尿酸血癥大鼠模型，使用化學儀器分析研究發(fā)現秦皮通過下調尿酸重吸收的URAT1和GLUT9的蛋白質和mRNA 水平，提高血肌酐（Serum creatinine，SCr）和尿素氮（（Blood Urea Nitrogen，BUN）水平，降低尿肌酐（Urine Creatinine，UCr）、血尿酸（Serum uric acid，SUA）和尿酸水平，從而緩解高尿酸血癥及改善腎臟病變。桑白皮總黃酮提取物中的桑辛素及尿酸相關基因具有降低血尿酸水平和保護腎臟的作用，機制是通過降低白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）、血清腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor-a，TNF-ɑ）、URAT1mRNA的表達，升高OAT1 mRNA的表達[20]。

2.2 補虛藥（如：山藥、杜仲）Zhu L 等[21]從山藥中提取生物活性成分皂苷對由腺嘌呤和乙胺丁醇聯合給藥建立的慢性高尿酸血癥小鼠模型進行實驗，發(fā)現其不僅通過降低腎臟中URAT1 mRNA、URAT1 和GLUT9 蛋白的表達，并且升高OAT1 和OAT3 的蛋白表達，從而降低血尿酸。杜仲皮中的乙醇提取物能通過提高腎臟中OAT1 和OAT3 的mRNA 表達，降低了URAT1 和GLUD9 的mRNA 水平，進而降低尿酸的水平和改善HUA的癥狀[22]。

3 具有雙重降尿酸作用的單味中藥

有些中藥不僅能抑制尿酸的生成，還可以促進尿酸的排泄，進而具有雙重降尿酸的作用，其機制是既能抑制XOD 等合成酶的活性，又能影響尿酸轉運蛋白的表達。

3.1 清熱藥或利水滲濕藥（如：土茯苓、茯苓、虎杖）丁瑞等[23]經過實驗研究表明土茯苓（主要化學成分為黃酮類、黃酮苷類等）可以降低血尿酸的水平，對腎臟的損傷也有一定的保護作用，作用機制主要為抑制肝臟中XOD 的活性，并下調URAT1 及GLUT9 mRNA的表達，降低白細胞介素1B（Interleukin-1B，IL-1B）與TNF-a的表達。茯苓水提取物不僅對XOD的活性具有抑制作用，還能通過下調腎臟組織中的尿酸轉運體1 的表達，同時上調有機陰離子轉運體1 和有機陽離子轉運體2 的表達，進而降低尿酸[24]?；⒄戎械幕钚猿煞志S氏羅杰氏菌能夠降低促炎性細胞因子白細胞介素1β（Interleukin-1β，IL-1β）、IL-6 和TNF-α 的水平，降低肝臟中XOD的活性，降低腎臟中URAT1和GLUT9 的蛋白表達和升高OAT1 的蛋白表達[25]，進而保護腎功能。

3.2 活血藥或補虛藥（如：水蛭、絞股藍）劉喜華等[26]采用水蛭中的水蛭素分別對次黃嘌呤誘導的痛風模型小鼠及氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血癥小鼠進行實驗，發(fā)現其能抑制XOD 的活性及降低GLUT9 的表達，從而降低小鼠的血尿酸水平。絞股藍中提取的絞股藍總皂甙能夠抑制XOD、ADA及XDH的活性，并降低URAT1 和GLUT9 表達，升高OAT1 在腎臟中的表達，從而降低血尿酸和促進尿酸的排泄[27]。

4 小結與展望

臨床上高尿酸血癥早期一般無癥狀，隨著年齡增大及血尿酸水平的上升，暴露于高尿酸的持續(xù)時間延長，最終易進展為痛風。據統(tǒng)計，臨床上有5%～15%的高尿酸血癥可進展為痛風[28]。痛風在中醫(yī)學上屬于“痹證”“歷節(jié)”“熱痹”等范疇[29]，《格致余論》曰：“痛風者……寒涼外搏，熱血得寒，汗?jié)崮郎?，所以作痛，夜則痛甚，行于陽也。”說明外因在致病過程中的重要性。《類證治裁》曰：“掣者為寒，腫者為濕，汗者為風，三氣入于經絡，營衛(wèi)不行，正邪交戰(zhàn)，故痛不止?！逼潢U釋了風、寒、濕三氣對機體造成的影響?，F代醫(yī)家對痛風的病因病機進行了更深入的探討并進行了詳細補充，根據“急則治其標，緩則治其本”的治療原則[30]，將痛風分為急性期和間歇期，急性期多以濕熱為主，可伴痰瘀互結，間歇期主要為肝脾腎不足[31]。但痛風以急性期多見[32]，故其主要的治法為清熱燥濕、瀉火解毒，主要的治療藥物為清熱利濕藥及清熱解毒藥[33]。

本研究的單味中藥也趨向于清熱解毒、祛濕、利水滲濕和活血類藥物，說明在臨床上這類中藥對GA及HUA治療有較好的效果，契合其病機。研究發(fā)現，降尿酸中藥多數含生物堿類、黃酮類、皂苷類等活性成分，其主要作用機制是通過抑制XOD 等尿酸合成相關酶的活性，進而減少尿酸的生成，且（或）影響腎臟中OAT1 和OAT3 的mRNA 表達等促進尿酸的排泄，降低URAT1和GLUD9的mRNA等的表達，進而減少尿酸的重吸收，此類中藥值得進一步深入研究。中藥相對于常用的西藥來說，具有不良反應少的優(yōu)勢，甚至對腎臟具有保護的作用，但是目前對于中藥在高尿酸血癥及痛風疾病中的研究尚未成熟，對具有止咳化痰、補益肝腎、補益脾胃等作用的藥物的研究相對較少，現有的研究不能完全驗證中醫(yī)治療GA 及HUA的理論，針對這樣的問題，可以結合生物信息學方法，專門對未開發(fā)或研究較少的中藥進行實驗研究。

總體而言，基于中藥成分多、功效多的特點，中藥可以為防治GA及HUA提供多方面、多角度的治療方案，進一步實現有效防治GA及HUA的發(fā)生發(fā)展。