帕瑞昔布鈉對(duì)剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦圍術(shù)期凝血功能的影響

黃晶晶 廖燕凌 陳彥青 龔燦生

1福建省立醫(yī)院麻醉一科，福州 350001；2福建省立金山醫(yī)院麻醉科，福州 350006

血液高凝狀態(tài)是產(chǎn)婦妊娠期及產(chǎn)褥期常見(jiàn)臨床癥狀之一，容易誘發(fā)靜脈血栓的形成，而靜脈血栓形成是產(chǎn)婦致病或致死的主要原因之一［1］。帕瑞昔布鈉是一種抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2）的非甾體類抗炎藥物，具有高選擇性，該藥物可以在圍術(shù)期發(fā)揮較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，不過(guò)，臨床對(duì)于該藥物是否影響產(chǎn)婦的凝血功能的相關(guān)研究較少。本研究利用凝血四項(xiàng)、血栓彈力圖（TEG）兩種檢測(cè)方式，探討剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦圍術(shù)期應(yīng)用帕瑞昔布鈉對(duì)其凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2016 年1 月至2020 年1 月于福建省立醫(yī)院擇期行剖宮產(chǎn)術(shù)的單胎足月妊娠產(chǎn)婦66 例，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，產(chǎn)婦的凝血功能正常，術(shù)前1周沒(méi)有使用治療于凝血功能類的藥物，產(chǎn)婦沒(méi)有出血傾向疾病，符合椎管內(nèi)麻醉適應(yīng)證，沒(méi)有相關(guān)的產(chǎn)科并發(fā)癥，對(duì)研究所用藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)等。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有產(chǎn)婦進(jìn)行分組：帕瑞昔布鈉組和對(duì)照組。產(chǎn)婦及其家屬均知情并同意參與本次研究。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 麻醉方法 產(chǎn)婦手術(shù)前需常規(guī)禁食8 h，術(shù)前6 h內(nèi)禁飲，均停止使用任何藥物。產(chǎn)婦入室后，醫(yī)護(hù)人員需給予其鼻導(dǎo)管進(jìn)行吸氧，流速設(shè)置為4 L/min，并實(shí)時(shí)監(jiān)護(hù)產(chǎn)婦的生命體征變化，包括心率（HR）、平均動(dòng)脈壓（MAP）、心電圖（ECG）、血氧飽和度（SpO2）等。維持室溫：24～26 ℃，濕度：40%～60%。靜脈輸液6%羥乙基淀粉130/0.4（萬(wàn)汶）500 ml，速度6～8 ml/（kg·h），后加用500～1 000 ml 鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液。產(chǎn)婦取左臥位，并應(yīng)用腰-硬聯(lián)合麻醉，在L3～L4間隙行蛛網(wǎng)膜下腔穿刺，見(jiàn)腦脊液流出，在20 s內(nèi)，注入10～15 mg 0.5%羅哌卡因。置入硬膜外導(dǎo)管后，醫(yī)護(hù)人員需將產(chǎn)婦體位快速轉(zhuǎn)換為平臥位，并及時(shí)補(bǔ)液。若是產(chǎn)婦血壓偏低，利用靜脈注射的給藥方式注入麻黃堿3 mg；若是產(chǎn)婦心率＜60 次/min，需利用靜脈注射的給藥方式注入阿托品0.5 mg；若是產(chǎn)婦發(fā)生寒顫現(xiàn)象，需利用靜脈推注的給藥方式注入曲馬多50 mg。此外，維持T6水平下的麻醉平面，然后進(jìn)行剖宮產(chǎn)術(shù)。等到患者分娩出胎兒后，采用40 mg 帕瑞昔布鈉［生產(chǎn)廠家：Pharmacia and Upjohn Company（美國(guó)）；規(guī)格：40 mg；進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130159、H20130158，產(chǎn)品批號(hào)R42742］用生理鹽水稀釋到4 ml 對(duì)帕瑞昔布鈉組進(jìn)行靜脈注射；采用同體積4 ml生理鹽水對(duì)對(duì)照組進(jìn)行靜脈注射。在手術(shù)結(jié)束前10 min，對(duì)所有患者通過(guò)靜脈輸注的方式應(yīng)用5 mg 托烷司瓊，并連接自控鎮(zhèn)痛泵。

1.3 標(biāo)本采集及檢測(cè)方法 檢測(cè)兩組不同時(shí)間段的凝血四項(xiàng)指標(biāo)、TEG。時(shí)間段：術(shù)前（入室時(shí)）、術(shù)中（給藥后30 min）、術(shù)后（給藥后2 h）。方法：取產(chǎn)婦6 ml靜脈血，凝血四項(xiàng)送至檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測(cè)。TEG：將高嶺土加入至1 000 μl血中，3 min后進(jìn)行結(jié)果分析，分析時(shí)間大于30 min。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)數(shù)資料（%）行χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料（±s）行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料［M（P25，P75）］行Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

兩組產(chǎn)婦基礎(chǔ)資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦一般資料比較

兩組術(shù)前的凝血指標(biāo)對(duì)比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；帕瑞昔布鈉組術(shù)中的FIB 水平高于對(duì)照組，術(shù)中TT 水平、術(shù)后PT 水平均低于對(duì)照組（均P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦圍術(shù)期凝血四項(xiàng)比較

術(shù)前，兩組TEG 指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；帕瑞昔布鈉組術(shù)中凝血形成時(shí)間（K）、血塊溶解速度參數(shù)（LY30）水平低于對(duì)照組，凝固角（α）、凝血綜合指數(shù)（CI）水平高于對(duì)照（均P＜0.05）；帕瑞昔布鈉組術(shù)后凝血反應(yīng)時(shí)間（R）水平低于對(duì)照組，CI 水平高于對(duì)照組（均P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦圍術(shù)期TEG指標(biāo)變化的比較

3 討 論

產(chǎn)婦隨著自身孕期的延長(zhǎng)，血液會(huì)出現(xiàn)高凝的狀態(tài)，此類也是患靜脈血栓栓塞（VTE）風(fēng)險(xiǎn)比較高的人群。研究顯示圍生期發(fā)生VTE 的概率是相同年齡非孕婦女的4～5 倍［2］。與選擇陰道分娩的產(chǎn)婦相比，選擇剖宮產(chǎn)分娩的產(chǎn)婦發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)更高，在5～10 倍左右。有研究顯示，蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉之于剖宮產(chǎn)，可以減少產(chǎn)婦血液高凝狀態(tài)的傾向，降低深靜脈血栓形成及肺栓塞的發(fā)生率［3］。本研究中兩組產(chǎn)婦術(shù)前PT、APTT、TT 處于正常偏低值，F(xiàn)IB均大于正常高限4 g/L，其結(jié)果與熊勤［4］及嚴(yán)宏［5］檢測(cè)產(chǎn)婦凝血中的結(jié)果相同，與凝血功能指標(biāo)變化相符，即術(shù)前凝血功能呈上升趨勢(shì)。龔波等［6］的研究表明，妊娠期婦女各項(xiàng)TEG 指標(biāo)結(jié)果與Thornton 和Douglas［7］對(duì)產(chǎn)婦不同時(shí)間段的凝血功能變化結(jié)果相同，這就提示TEG 檢測(cè)適用于孕期的凝血功能測(cè)定。TEG 直接反映凝血功能的全部變化，TEG與凝血四項(xiàng)檢測(cè)比較來(lái)說(shuō)，TEG 更加全面，在測(cè)定血栓前狀態(tài)更加敏感。Hobson 等［8］研究顯示，當(dāng)最大振幅（MA）值上升直接反映血栓的發(fā)生概率，具有高敏感性、高特異性的特征。本研究中兩組產(chǎn)婦術(shù)前R、K 處在正常低限范圍，α 位于正常高限，MA 正常偏高，與龔波等［6］的研究結(jié)果一致，提示產(chǎn)婦在手術(shù)前處于高凝狀態(tài)，與凝血四項(xiàng)結(jié)果相同。

帕瑞昔布鈉通過(guò)高選擇性抑制COX-2，減少前列腺素（PGs）產(chǎn)生，從而完成抗炎及鎮(zhèn)痛使命，其起效迅速，鎮(zhèn)痛效果持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)久，達(dá)到高峰僅需0.5 h。因此，將時(shí)間點(diǎn)定為入室時(shí)、給藥后30 min、給藥后2 h。而對(duì)于非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）影響凝血功能及形成血栓的情況，臨床醫(yī)師認(rèn)為是前列環(huán)素（PGI2）、促凝血素（TXA2）的失平衡理論。在正常情況下，具有抑制血小板聚集和白細(xì)胞黏附作用、舒張血管和阻止血栓形成的高效血管擴(kuò)張劑PGI2與可引發(fā)血栓形成的強(qiáng)效血管收縮劑和血小板粘附劑TXA2相互制約，能有效平衡血小板聚集和血管擴(kuò)張［9-11］。COX-1、COX-2 是PGI2的主要組成部分，COX-2 為主要途徑，COX-1 只負(fù)責(zé)產(chǎn)生TXA2。但是從理論看，帕瑞昔布鈉是常見(jiàn)的高選擇性COX-2 抑制劑，可導(dǎo)致PGI2生成減少，血液循環(huán)中PGI2水平降低，而TXA2水平無(wú)明顯改變，而使兩者比例嚴(yán)重失衡，引發(fā)血小板聚集，增加凝血功能，導(dǎo)致血栓的形成［11］。但是此理論仍處于假說(shuō)狀態(tài)，仍沒(méi)有有效實(shí)驗(yàn)證據(jù)來(lái)證實(shí)這理論?，F(xiàn)階段，臨床對(duì)于帕瑞昔布鈉影響產(chǎn)婦凝血功能的研究結(jié)果有一定的爭(zhēng)議。在對(duì)不同患者及不同手術(shù)中應(yīng)用帕瑞昔布鈉的多個(gè)相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，其不影響凝血和血小板功能［12-16］。不同的是，國(guó)內(nèi)徐世琴等［17］研究指出，對(duì)于子宮切除患者來(lái)說(shuō)，帕瑞昔布鈉會(huì)增強(qiáng)其凝血功能。萬(wàn)松等［18］則發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉會(huì)增強(qiáng)開胸術(shù)圍術(shù)期期間的凝血功能。

根據(jù)既往研究所示，在手術(shù)中輸液的種類有差異也會(huì)影響產(chǎn)婦圍術(shù)期的凝血功能［19］，對(duì)此，本研究產(chǎn)婦在圍術(shù)期維持血容量所輸注的液體均是相同種類、數(shù)量的，以避免產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)干擾。有研究證實(shí)，產(chǎn)婦的PT、APTT 水平在不同的時(shí)間段內(nèi)，會(huì)出現(xiàn)明顯水平差異。雖然產(chǎn)婦在術(shù)中會(huì)出現(xiàn)PT 水平升高，術(shù)后水平會(huì)有所下降，但是其水平仍比術(shù)前高。術(shù)中產(chǎn)婦APTT水平升高，但術(shù)后與術(shù)中水平相近。帕瑞昔布鈉組產(chǎn)婦術(shù)中TT 水平下降，而對(duì)照組產(chǎn)婦TT 無(wú)明顯變化，F(xiàn)IB 水平持續(xù)降低。術(shù)中、術(shù)后PT 水平上升，APTT水平上升，F(xiàn)IB 水平下降，這與既往的一些研究相吻合［20-21］。究其原因?yàn)椋瑑?nèi)外源性凝血因子由于血液稀釋致使?jié)舛认陆?，進(jìn)而影響對(duì)應(yīng)凝血途徑，導(dǎo)致PT 水平升高，APTT 水平升高，F(xiàn)IB 水平降低。早年國(guó)外研究顯示，血液稀釋后抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）的血漿濃度下降［22］，而凝血酶與AT-Ⅲ在血液稀釋后的變化是失衡的，凝血酶相對(duì)升高［23］，對(duì)照組TT水平無(wú)明顯變化，分析主要原因在于TT水平屬于共同途徑凝血中凝血酶。帕瑞昔布鈉組術(shù)中TT 水平比對(duì)照組低、FIB 水平比對(duì)照組高，術(shù)后PT 水平比對(duì)照組低。兩組產(chǎn)婦的凝血功能指標(biāo)變化提示產(chǎn)婦在手術(shù)前的高凝狀態(tài)有所改善，同時(shí)，帕瑞昔布鈉拮抗了部分由于血液稀釋所致的凝血功能下降，進(jìn)而間接說(shuō)明了帕瑞昔布鈉可能提高產(chǎn)婦的凝血功能。

經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組的R、K 值組內(nèi)對(duì)比差異明顯，R值在術(shù)后快速上升，K 值術(shù)中、術(shù)后快速上升，而帕瑞昔布鈉組則變化不明顯。對(duì)照組的α 值在不同時(shí)間段都沒(méi)有明顯差別，帕瑞昔布鈉組在手術(shù)中α 值最大，手術(shù)后降到手術(shù)前。MA 值在圍術(shù)期期間的變化較小，在對(duì)照組手術(shù)后下降，但與帕瑞昔布鈉組比較，沒(méi)有明顯差別。對(duì)照組的CI值在手術(shù)后降低，但帕瑞昔布鈉組沒(méi)有明顯變化，而且在手術(shù)中、手術(shù)后，帕瑞昔布鈉組CI 值大于對(duì)照組。LY30 在圍術(shù)期期間無(wú)明顯變化，在手術(shù)中帕瑞昔布鈉組LY30值小于對(duì)照組。對(duì)照組R、K 有延長(zhǎng)的趨勢(shì)，與凝血四項(xiàng)指標(biāo)改變一致，這與TEG 應(yīng)用于觀察輸液及椎管內(nèi)麻醉對(duì)剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦凝血功能影響的文獻(xiàn)的檢測(cè)結(jié)果是相一致的［19-20］。主要分析為麻醉、輸液等因素稀釋凝血指標(biāo)濃度所致。帕瑞昔布鈉組術(shù)中的α 值大于對(duì)照組，術(shù)中、術(shù)后的CI 值大于對(duì)照組，術(shù)中的LY30值小于對(duì)照組。這還是說(shuō)明帕瑞昔布鈉拮抗了部分由于血液稀釋所致的凝血功能降低，從而間接說(shuō)明帕瑞昔布鈉可能提高產(chǎn)婦的凝血功能。

根據(jù)假說(shuō)發(fā)現(xiàn)，帕瑞昔布鈉可通過(guò)增強(qiáng)血小板聚集力，進(jìn)而提高凝血功能。而TEG 指標(biāo)中的MA 值則能夠反映血小板功能。而兩組MA值沒(méi)有明顯差異，提示應(yīng)用帕瑞昔布鈉不影響其在剖宮產(chǎn)圍術(shù)期的凝血功能，血小板不發(fā)揮重要作用。由此可見(jiàn)，在機(jī)體中，凝血屬于多種凝血、抗凝成分平衡的結(jié)果，這個(gè)過(guò)程相當(dāng)復(fù)雜，因此，不可以應(yīng)用簡(jiǎn)單的單因素變化解釋一個(gè)受多因素影響的疾病。

綜合兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（凝血四項(xiàng)、TEG 指標(biāo)）在兩組中的變化，盡管有較多指標(biāo)的比較有明顯差異，例如帕瑞昔布鈉組手術(shù)中TT 水平、α 值、K 值、CI 值、LY30 值及手術(shù)后R值、CI值變化，說(shuō)明剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦圍術(shù)期應(yīng)用帕瑞昔布鈉有增強(qiáng)凝血功能的現(xiàn)象，不過(guò)，總體指標(biāo)變化依舊處于正常范圍，實(shí)際上沒(méi)有對(duì)剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦圍術(shù)期的凝血功能造成影響。而且，雖然從PT、APTT、FIB水平來(lái)說(shuō)，兩組產(chǎn)婦在手術(shù)前的高凝狀態(tài)得到了一定的緩解，但是，從R、K、α 等數(shù)值來(lái)看，產(chǎn)婦術(shù)后仍是高凝狀態(tài)，且產(chǎn)后少動(dòng)臥床，依舊有形成血栓的可能，需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)及預(yù)防。凝血四項(xiàng)和TEG 檢查的溫度環(huán)境、原理不盡相同，描述的是凝血功能的不同階段和不同方面［20］，因此，雖然本研究指標(biāo)有部分不一致的結(jié)果，但并不矛盾。

總之，剖宮產(chǎn)術(shù)中胎兒娩出斷臍后單次靜脈注射帕瑞昔布鈉40 mg對(duì)產(chǎn)婦圍術(shù)期凝血功能的影響不明顯，不增加產(chǎn)婦出血量、不增加產(chǎn)婦栓塞風(fēng)險(xiǎn)，可安全用于臨床。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。