膀胱熱灌注化療中導(dǎo)尿管型號(hào)的選擇

李靖 王斌 陳彥飛 陳文健 張震

1 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科 510095；2 廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司 510663

膀胱熱灌注化療（HIVEC）是減少中高危膀胱非肌層尿路上皮癌（NMIBC）患者膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）后復(fù)發(fā)的一種有效治療，目前已被歐洲泌尿外科（EAU）指南及國(guó)內(nèi)膀胱灌注治療專家共識(shí)所推薦［1-2］。與國(guó)外采用射頻加熱（RITE）原理的膀胱熱灌注系統(tǒng)不同，國(guó)內(nèi)常采用熱傳導(dǎo)熱療（CHT）原理的膀胱熱灌注系統(tǒng)，該系統(tǒng)具有溫控準(zhǔn)確，灌注并發(fā)癥少，且不需要價(jià)格昂貴的帶射頻探針的特制導(dǎo)尿管，僅采用臨床上常用的普通三腔導(dǎo)尿管即可建立循環(huán)并進(jìn)行灌注治療。導(dǎo)尿管型號(hào)不同，其對(duì)應(yīng)的主管出管流速不同，如果出管流速過(guò)大，則無(wú)法維持HIVEC 中的膀胱充盈，如果出管流速過(guò)小，則不利于液體回流，導(dǎo)致膀胱內(nèi)過(guò)度充盈，則無(wú)法持續(xù)進(jìn)行循環(huán)灌注，有研究者認(rèn)為＜18Fr的三腔導(dǎo)尿管是不被推薦的［3］。目前，關(guān)于HIVEC 中導(dǎo)尿管型號(hào)如何選擇的研究仍為空白，我們擬采用本中心的研究數(shù)據(jù)，對(duì)該問(wèn)題進(jìn)行探討，以期為臨床治療決策的制定與優(yōu)化提供支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2016 年9 月至2020 年9 月于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行HIVEC治療分別留置16Fr、18Fr、20Fr 三腔導(dǎo)尿管患者為研究對(duì)象，排除明確因TURBT 術(shù)后血塊或組織碎片反復(fù)阻塞尿管者、不穩(wěn)定性膀胱者或無(wú)法查詢到導(dǎo)尿管具體材質(zhì)、型號(hào)或膀胱灌注流速者以及非手術(shù)床進(jìn)行的灌注患者，共42 例納入本次研究中。其中男33例，女9例，平均年齡65歲。根據(jù)導(dǎo)尿管的材質(zhì)與型號(hào)進(jìn)行分組（乳膠管為湛江事達(dá)實(shí)業(yè)有限公司生產(chǎn)，硅膠管為大連庫(kù)利艾特醫(yī)療制品有限公司生產(chǎn)），18Fr 三腔乳膠尿管14 例，18Fr 三腔硅膠尿管10 例，20Fr 三腔乳膠尿管4 例，20Fr 三腔硅膠尿管3 例，因尿道狹窄或膀胱腫瘤電切術(shù)后即留置16Fr三腔導(dǎo)尿管而行HIVEC的病例數(shù)為11例，其中乳膠管6例、硅膠尿管5例。

1.2 治療方法 所有患者均按要求進(jìn)行HIVEC，灌注藥液為絲裂霉素、表柔比星或間歇性無(wú)菌水灌注，灌注溫度設(shè)定為45 ℃，灌注時(shí)間為1 h，誘導(dǎo)灌注為每周1 次，進(jìn)行4～6 次，灌注后常規(guī)行膀胱鏡檢查隨訪。HIVEC 治療過(guò)程均由BR-TRG-Ⅰ或Ⅱ型體腔熱灌注治療儀及其管道連接不同材質(zhì)及型號(hào)的導(dǎo)尿管完成，以患者能否按常規(guī)要求完成灌注流速為150 ml/min的膀胱熱灌注治療為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 導(dǎo)尿管體外流速測(cè)量 為測(cè)量不同型號(hào)導(dǎo)尿管主管腔流速，我們依據(jù)相關(guān)醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)標(biāo)的規(guī)范化試驗(yàn)方法［4-5］，設(shè)計(jì)并建造一個(gè)能提供不同高度靜壓的流量試驗(yàn)裝置（圖1）。該裝置的靜水頭高度在0～100 cm 內(nèi)任意可調(diào)，通過(guò)調(diào)節(jié)靜水頭的高度來(lái)形成不同的液面高度差。同一液位高度差下，測(cè)試導(dǎo)管的內(nèi)徑越大，流量越大；而同一內(nèi)徑下，液位高度差越大，流量也越大。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求，導(dǎo)尿管測(cè)量時(shí)為水平放置，整個(gè)系統(tǒng)中導(dǎo)尿管的內(nèi)徑最小，因而導(dǎo)尿管對(duì)水流的阻力最大，因此所測(cè)試的流量為導(dǎo)尿管的流量（圖2）。測(cè)試時(shí)通過(guò)卡尺定位導(dǎo)尿管出水口的高度，通過(guò)測(cè)量導(dǎo)尿管單位時(shí)間的出水體積來(lái)計(jì)算導(dǎo)尿管主管流速。本次測(cè)量所用工具的精度均由第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行校準(zhǔn)并出具檢驗(yàn)報(bào)告。

圖1 不同高度靜壓的流量試驗(yàn)裝置

圖2 導(dǎo)尿管的流量試驗(yàn)裝置原理圖

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，數(shù)據(jù)比較分別采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

在HIVEC 治療中，手術(shù)室或灌注室的手術(shù)床上緣平面與液袋下緣平面高度差為32 cm，常規(guī)設(shè)定膀胱灌注流速為150 ml/min并進(jìn)行循環(huán)灌注，以患者是否需術(shù)中更換更大型號(hào)的導(dǎo)尿管、長(zhǎng)時(shí)間降低灌注流速或開(kāi)放短路循環(huán)為判斷標(biāo)準(zhǔn)。其中留置18Fr 及20Fr 乳膠或硅膠三腔導(dǎo)尿管者及5 例16Fr三腔硅膠導(dǎo)尿管者均可按常規(guī)完成灌注，6 例16Fr三腔乳膠導(dǎo)尿管的患者均無(wú)法順利完成常規(guī)灌注。

采用測(cè)量?jī)x分別對(duì)型號(hào)為16Fr、18Fr、20Fr 的乳膠及硅膠三腔導(dǎo)尿管進(jìn)行主管流速測(cè)定，測(cè)量液體為無(wú)菌水，室溫下0～100 cm 的高度差范圍內(nèi)以10 cm 為間距，在每個(gè)高度差對(duì)不同型號(hào)及材質(zhì)導(dǎo)尿管的主管流速進(jìn)行獨(dú)立測(cè)量5次，發(fā)現(xiàn)乳膠三腔導(dǎo)尿管的主管流速均明顯低于同型號(hào)的硅膠導(dǎo)尿管，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。具體見(jiàn)表1。

表1 各高度差所對(duì)應(yīng)不同型號(hào)及材質(zhì)的三腔導(dǎo)尿管主管出管流速（ml/min，±s）

表1 各高度差所對(duì)應(yīng)不同型號(hào)及材質(zhì)的三腔導(dǎo)尿管主管出管流速（ml/min，±s）

注：16Fr、18Fr、20Fr各組配對(duì)分組t檢驗(yàn)，均P＜0.05

3 討 論

根據(jù)2018 年發(fā)布的流行病學(xué)調(diào)查報(bào)告，在我國(guó)，膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)各類腫瘤中發(fā)病率最高的，男性和女性的發(fā)病率分別為8.65 和2.62/100 000［6］。膀胱癌中約75%為NMIBC［7］。對(duì)于中高危的NMIBC 患者，為減少膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)概率，TURBT 術(shù)后需進(jìn)行輔助性膀胱內(nèi)灌注治療［8］。目前，卡介苗（BCG）被廣泛認(rèn)為是一線的膀胱灌注藥物，但在國(guó)內(nèi)BCG 短缺且價(jià)格昂貴，并且BCG 的不良反應(yīng)發(fā)生率高，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生全身毒性反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)。其主要不良反應(yīng)包括膀胱刺激癥狀、血尿、全身流感樣癥狀，少見(jiàn)的不良反應(yīng)包括結(jié)核性敗血癥、前列腺炎、附睪或睪丸炎等［9］。在國(guó)外，BCG 同然短缺，如美國(guó)也僅有一家供應(yīng)商提供BCG，導(dǎo)致很多中低危的膀胱癌患者無(wú)法獲得或無(wú)法足量獲得BCG 的治療［10］。因此，我們迫切需要發(fā)展其可替代的療法。新近出版的歐洲泌尿外科指南中指出，對(duì)于中高危的NMIBC 患者，HIVEC 提高了藥物的有效性，減少了該部分患者的復(fù)發(fā)率，而對(duì)于既往BCG 治療失敗且不合并有原位癌（CIS）的NMIBC患者仍有療效［1］。

目前，國(guó)外研究時(shí)間最久并報(bào)道最多的熱灌注系統(tǒng)為荷蘭的RITE。關(guān)于該系統(tǒng)的文獻(xiàn)最早可追溯于1995年［11］。RITE 熱灌注系統(tǒng)需通過(guò)特制的18/20Fr 帶射頻探針的三腔導(dǎo)尿管插入膀胱，通過(guò)設(shè)備釋放頻率為915 MHz 的微波來(lái)加熱膀胱內(nèi)的藥液。該系統(tǒng)的療效已被多篇文獻(xiàn)證實(shí)并被EAU 指南所引用［12-14］。然而，該系統(tǒng)也有其固有的缺點(diǎn)。（1）一次性使用的帶射頻探針及溫度感受器的特制導(dǎo)尿管價(jià)格十分昂貴［15］；（2）需要嫻熟的經(jīng)驗(yàn)技術(shù)才能確保導(dǎo)尿管留置到位［16］；（3）直接的微波輻射導(dǎo)致膀胱內(nèi)黏膜受熱不均，局部過(guò)高的溫度容易灼傷黏膜，局部的溫度不足，則降低療效［17］；（4）灌注治療中途需重新更換灌注藥液，加大了護(hù)理負(fù)擔(dān)并增加了藥物滲漏的風(fēng)險(xiǎn)［18］。針對(duì)以上不足，近年來(lái)CHT 原理的熱灌注系統(tǒng)已逐步進(jìn)入臨床，國(guó)外的此類設(shè)備為英國(guó)的Combat Bladder Recirculating System（BRS）和以色列的Unithermia，國(guó)內(nèi)的同類設(shè)備為保瑞的BR-TRG 體腔熱灌注治療儀，也是國(guó)內(nèi)進(jìn)行HIVEC 使用最多的設(shè)備。此類設(shè)備利用熱傳導(dǎo)原理將藥液進(jìn)行體外加熱，通過(guò)普通的三腔導(dǎo)尿管注入膀胱并建立灌注循環(huán)，具有溫控精確、費(fèi)用便宜、膀胱內(nèi)溫度分布均勻、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，尤其對(duì)位于膀胱頂壁的腫瘤更有優(yōu)勢(shì)［19］。國(guó)外的HIVEC 設(shè)備所采用的導(dǎo)尿管型號(hào)均有明確說(shuō)明，如Combat BRS 在循環(huán)灌注時(shí)采用16Fr 三腔導(dǎo)尿管，而Unithermia 則采用18Fr 三腔導(dǎo)尿管［18］，而國(guó)內(nèi)應(yīng)用最廣泛的BR-TRG 系統(tǒng)的相關(guān)研究對(duì)導(dǎo)尿管型號(hào)如何選擇卻未有說(shuō)明。不同型號(hào)的導(dǎo)尿管所對(duì)應(yīng)的主管流速不同，這對(duì)于能否建立持續(xù)的循環(huán)灌注或維持膀胱內(nèi)充盈程度進(jìn)而影響療效至關(guān)重要［20］。

普通體腔熱灌注機(jī)的回流動(dòng)力來(lái)源于膀胱內(nèi)液體平面與藥袋內(nèi)液體平面的高度差所產(chǎn)生的虹吸效應(yīng)，高度差越大，虹吸效應(yīng)越強(qiáng)。灌注時(shí)，膀胱進(jìn)液是靠蠕動(dòng)泵的動(dòng)力產(chǎn)生的灌注流量，灌注流量大于回流流量時(shí)，則膀胱灌注量增加，當(dāng)灌注流量與回流流量相同時(shí)，可維持膀胱內(nèi)一定的充盈量。在臨床實(shí)際工作中，采用16Fr 乳膠三腔導(dǎo)尿管進(jìn)行HIVEC 時(shí)，患者因膀胱內(nèi)過(guò)度充盈產(chǎn)生強(qiáng)烈的尿急感而無(wú)法耐受持續(xù)的循環(huán)灌注，即使平臥于高度較高的手術(shù)床上也無(wú)法進(jìn)行。我們的研究發(fā)現(xiàn)，乳膠三腔導(dǎo)尿管的主管流速均明顯低于同型號(hào)的硅膠導(dǎo)尿管，尤其16Fr 乳膠三腔導(dǎo)尿管，在普通治療床與液平面常規(guī)的高度差范圍下（20～40 cm），其主管流出速度小于普通熱灌注機(jī)所采用的常規(guī)灌注流速150 ml/min，無(wú)法滿足持續(xù)循環(huán)灌注的條件。如果增加治療床的高度加大虹吸作用，不但會(huì)增加患者跌落的風(fēng)險(xiǎn)，且在臨床工作中也難以實(shí)現(xiàn)大幅度的調(diào)節(jié)，而如果將灌注流速降至過(guò)低（＜80 ml/min）不但會(huì)減少對(duì)腫瘤組織的沖刷作用，而且導(dǎo)管會(huì)因周?chē)h(huán)境溫度的影響過(guò)大，導(dǎo)致輸送至膀胱內(nèi)藥液無(wú)法達(dá)到設(shè)備所設(shè)定的溫度而影響療效。硅膠導(dǎo)尿管在材料的順應(yīng)性、組織相容性、管內(nèi)進(jìn)出口的內(nèi)徑均優(yōu)于普通乳膠導(dǎo)尿管，材料相對(duì)透明，便于觀察，雖然16Fr硅膠三腔導(dǎo)尿管在主管流速方面初步滿足循環(huán)灌注條件，但考慮膀胱癌老年患者居多，其尿道括約肌相對(duì)松弛，插入較細(xì)的導(dǎo)尿管容易引起尿管外藥液滲漏，且HIVEC 僅短暫留置導(dǎo)尿管，不會(huì)長(zhǎng)期影響患者的生命質(zhì)量，所以我們認(rèn)為對(duì)于少數(shù)尿道狹窄患者可采用16Fr硅膠三腔導(dǎo)尿管進(jìn)行循環(huán)灌注，而對(duì)于絕大部分患者進(jìn)行HIVEC 時(shí)留置18/20Fr三腔導(dǎo)尿管為宜。膀胱內(nèi)的充盈量除了可以通過(guò)熱灌注流出管道上的流速調(diào)節(jié)閥來(lái)實(shí)現(xiàn)膀胱內(nèi)的出入液體平衡，我們還可以根據(jù)患者所留置的尿管型號(hào)與材質(zhì)初步判斷主管流出速度，從而調(diào)整并設(shè)定灌注流速，提高患者在HIVEC時(shí)的生命質(zhì)量。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。