帕博利珠單抗治療伴有輕度特發(fā)性間質(zhì)性肺炎晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效

郭濤 宋忠全 郭桂芳 （濰坊醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濰坊 604; 第一附屬醫(yī)院呼吸科）

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)和病死率最高的惡性腫瘤〔1〕，肺癌的組織病理學(xué)分為非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞癌兩大類(lèi)。其中，NSCLC 最為常見(jiàn)，占所有肺癌的85%〔2〕。近年來(lái)，隨著免疫療法在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，肺癌的治療逐漸從傳統(tǒng)的放化療時(shí)代轉(zhuǎn)向了靶向治療和免疫治療時(shí)代，拓寬了肺癌治療的領(lǐng)域。帕博利珠單抗作為一種新興的免疫治療藥物，是PD-1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑，是高選擇性人源化的IgG4 型抗PD-1 單克隆抗體，該藥物能夠通過(guò)阻斷PD-1 與PD-L1、PD-L2 之間的相互作用，從而激活機(jī)體免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞來(lái)對(duì)抗腫瘤細(xì)胞作用，能夠起到免疫檢查點(diǎn)的作用〔3〕。帕博利珠單抗也是腫瘤免疫治療的典型代表藥物之一，是治療癌癥適應(yīng)證范圍較廣的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，該藥物先后在美國(guó)獲得了3 個(gè)治療晚期NSCLC 的一線適應(yīng)證，使得該藥物的治療范圍得到了進(jìn)一步擴(kuò)大，且只要處于疾病進(jìn)展期的表皮生長(zhǎng)因子受體/間變性淋巴瘤激酶驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC，患者均能夠從帕博利珠單抗藥物中獲得更大收益〔4，5〕。本研究回顧性分析帕博利珠單抗治療伴有輕度特發(fā)性間質(zhì)性肺炎晚期NSCLC 的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 基本資料 選取濰坊醫(yī)學(xué)院肺癌免疫科2017年3 月至2019 年3 月住院治療的68 例伴有輕度特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的晚期NSCLC 患者，采用隨機(jī)抽樣法分為對(duì)照組與治療組各34 例，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均已簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn):①根據(jù)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2018 年版）〔6〕，經(jīng)CT、纖支鏡或病理檢查明確診斷為晚期NSCLC；②年齡≥60 歲，預(yù)計(jì)生存期3 個(gè)月以上，臨床資料完善，取得知情同意權(quán)；③患者在帕博利珠單抗治療前無(wú)肝功能不全、腎功能不全、甲狀腺功能異常及過(guò)敏性皮炎；④符合帕博利珠單抗治療適應(yīng)證:帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)化療藥的治療方案適用于表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和ALK 陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 的一線治療，帕伯利珠單抗適用于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的檢測(cè)評(píng)估為PDL1 腫瘤比例分?jǐn)?shù)（TPS）≥1%的EGFR 基因突變陰性和ALK 陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 一線單藥治療〔7〕。排除標(biāo)準(zhǔn):①非肺原發(fā)性惡性腫瘤；②正在參加其他臨床試驗(yàn)者；③帕博利珠單抗治療前使用全身性皮質(zhì)類(lèi)固醇或免疫抑制劑；④合并第2種腫瘤伴有多種基礎(chǔ)疾病者；⑤預(yù)計(jì)生存周期＜1者；⑥免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾病者。對(duì)照組平均年齡（64.82±9.73）歲，男23 例，女11 例，病理分型:非鱗癌14 例、鱗癌20 例，有吸煙史16 例；治療組平均年齡（67.62±11.23）歲，男22 例，女12 例；病理分型:非鱗癌11 例，鱗癌23 例，有吸煙史30 例。

1.2 治療方法 患者入院后完善血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、C 反應(yīng)蛋白等相關(guān)生化指標(biāo)，如無(wú)明顯異常，對(duì)照組給予常規(guī)霧化、抗炎、護(hù)胃、護(hù)肝等常規(guī)治療，治療組在給予常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用帕博利珠單抗（MSD Ireland＜Carlow＞進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào):S20180019）遵照2 mg/kg 劑量進(jìn)行配制并靜脈輸注，該藥物給藥時(shí)間為30 min 以上，給藥頻率為每3 周給藥1 次，連續(xù)治療2 個(gè)月后進(jìn)行檢測(cè)。

檢測(cè)方法:所有患者于治療前1 d 及治療后14 d清晨空腹采集靜脈血2 ml，DETA-K2 抗凝，在檢測(cè)T 淋巴細(xì)胞亞群前采集患者抗凝血100 μl，再加入各個(gè)相應(yīng)指標(biāo)的熒光標(biāo)記體10 μl，振蕩混勻后避光20 min，使用Q-prep 自動(dòng)溶血儀器進(jìn)行溶血，溶血5 min后，再應(yīng)用流式細(xì)胞儀進(jìn)行相應(yīng)檢測(cè)，采集操作均由經(jīng)驗(yàn)豐富的檢驗(yàn)科技師完成。

1.3 觀察指標(biāo) 收集臨床資料包括性別、年齡、吸煙史、RECIST 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔8〕、不良反應(yīng)分級(jí)及處理情況等。參照實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1 版，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），實(shí)時(shí)觀察并記錄患者使用帕博利珠單抗治療后的療效評(píng)價(jià)（治療期間患者每3 周進(jìn)行一次影像學(xué)檢查），不良反應(yīng)分級(jí)按照不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)RECIST 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及治療期間的影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行短期療效評(píng)估，觀察患者的客觀緩解率（ORR），ORR=（CR例數(shù)+PR 例數(shù)）/總例數(shù)×100%。帕博利珠單抗注射液的主要藥物不良反應(yīng)包括腹瀉、高血壓、脫發(fā)、白細(xì)胞減少、發(fā)熱，在機(jī)體皮膚系統(tǒng)、消化系統(tǒng)（轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎）、內(nèi)分泌系統(tǒng)（血糖升高）、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)（血紅蛋白減少）、神經(jīng)系統(tǒng)均有一定的毒性〔9〕。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0 及GraphPad Prism8.0 軟件進(jìn)行分析，采用Kaplan-Meier 方法的Log-rank 檢驗(yàn)觀察兩組間的生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效評(píng)定及客觀緩解率比較 對(duì)照組0例CR，8 例PR，10 例SD，16 例PD；治療組在進(jìn)行帕博利珠單抗治療第1 個(gè)周期后達(dá)到CR 0 例，PR 12例，SD 17 例，5 例PD；對(duì)照組ORR 為23.5%；治療組ORR 為35.3%。

2.2 兩組T 淋巴細(xì)胞亞群對(duì)比 治療前，兩組T 淋巴細(xì)胞亞群無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療后顯著下降（P＜0.05），且對(duì)照組明顯低于治療組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群對(duì)比(,n=34)

表1 兩組治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群對(duì)比(,n=34)

與本組治療前比較:1）P＜0.05

2.3 兩組總體生存曲線比較 經(jīng)帕博利珠單抗治療后，患者總體生存時(shí)間更長(zhǎng)，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 兩組晚期NSCLC 患者生存曲線

2.4 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較〔n(%),n=34〕

3 討論

鑒于晚期肺癌在分子治療和免疫治療領(lǐng)域迅速發(fā)展，患者對(duì)于治療方式的選擇和決策也越來(lái)越具有個(gè)性化和復(fù)雜化，晚期肺癌的治療方法也不再是傳統(tǒng)的放療及化療治療。NSCLC 患者發(fā)病率高、病程短、預(yù)后較差，且發(fā)病隱匿，大部分患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療，只能采取化療等保守治療方式延長(zhǎng)生存期提高生活質(zhì)量〔10〕。帕博利珠單抗可解除PD-1 通路介導(dǎo)的免疫應(yīng)答抑制，包括抗腫瘤免疫應(yīng)答。

KEYNOTE-024 和KEYNOTE-042 均為帕博利珠單抗治療與標(biāo)準(zhǔn)含鉑化療對(duì)于初治晚期NSCLC療效對(duì)照研究，KEYNOTE-024〔11〕納入患者帕博利珠單抗治療ORR 更高，總生存時(shí)間更長(zhǎng)。本研究結(jié)果表明，帕博利珠單抗治療晚期NSCLC 療效較為理想，與此同時(shí)該藥物也會(huì)引起機(jī)體的免疫抑制，對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能造成一定程度損害，帕博利珠單抗治療晚期NSCLC 患者的療效評(píng)價(jià)較常規(guī)治療好，生存時(shí)間更長(zhǎng)。

綜上，帕博利珠單抗能改善機(jī)體的免疫狀態(tài)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，同時(shí)為預(yù)測(cè)免疫治療晚期NSCLC治療效果提供了可行性，對(duì)患者后期治療方案的選擇和預(yù)后提供參考。