外周血CLEC-2水平對創(chuàng)傷性顱腦損傷患者近期死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測價(jià)值

李 方， 唐仕軍， 杜 偉， 張 誠， 李 育

(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科， 新疆 烏魯木齊 830001)

創(chuàng)傷性顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)是臨床上的急危重癥，病死率、致殘率高。原發(fā)性腦損傷和繼發(fā)性腦損傷是TBI的兩個重要的病理生理過程。原發(fā)性腦損傷主要由直接外力引起，無法預(yù)防。繼發(fā)性腦損傷則是與炎癥、凝血障礙、細(xì)胞凋亡和其他因素有關(guān)[1]。在繼發(fā)性腦損傷的病理生理變化中，凝血障礙患者占到30%左右。據(jù)報(bào)道[2]，血小板功能障礙在凝血障礙的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。目前TBI急性反應(yīng)中導(dǎo)致血小板功能障礙的機(jī)制尚不清楚，有研究指出這種功能障礙與早期血小板過度活化有關(guān)[3]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)[4]，重度顱腦損傷病人的血小板計(jì)數(shù)、壓積、平均體積和分布寬度等指標(biāo)出現(xiàn)顯著變化。血小板活化基本上參與了TBI后繼發(fā)性腦損傷的進(jìn)展，可能是通過協(xié)調(diào)復(fù)雜的血栓刺激反應(yīng)，血小板、免疫細(xì)胞和接觸激活系統(tǒng)之間的相互作用破壞了血腦屏障，激活了炎癥系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增高，神經(jīng)毒性物質(zhì)集聚，損害了神經(jīng)功能。C型凝集素受體-2(CLEC-2)是具有碳水化合物結(jié)合能力的家族性FCA2+依賴性蛋白的成員，廣泛表達(dá)于血小板的質(zhì)膜上，可通過其內(nèi)源性配體莢膜藍(lán)蛋白或蛇毒毒素紅細(xì)胞素激活血小板。CLEC-2是止血和血栓形成過程中必不可少的血小板活化受體[5]。此外研究表明[6]，急性缺血性腦卒中患者發(fā)病后90d內(nèi)血漿CLEC-2濃度升高與卒中進(jìn)展和預(yù)后不良高度相關(guān)。目前尚無研究TBI患者血漿CLEC濃度與預(yù)后相關(guān)性的報(bào)告，本研究旨在探討血漿CLEC-2濃度與TBI患者預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入本院從2018年3月至2020年1月收治的113例TBI患者，納入標(biāo)準(zhǔn):①符合中重型顱腦損傷救治指南(第四版)[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②均行MRI或顱腦CT檢查證實(shí)并行開顱去骨瓣減壓術(shù)。③年齡≥18歲。④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①GCS評分<3分者。②臨床資料不完整者。③術(shù)后48h內(nèi)死亡無法獲得本研究需要的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果者。本研究已上報(bào)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會并獲批。

1.2方法:所有患者入院后完善血常規(guī)、肝腎功能、頭部CT等相關(guān)檢查，并予以糾正電解質(zhì)紊亂、甘露醇降低顱內(nèi)壓等對癥處理措施和急診行開顱去骨瓣減壓術(shù)。

1.3臨床資料收集:收集所有患者性別、年齡、傷后至入院時(shí)間、基礎(chǔ)疾病史(高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中)、吸煙史、飲酒史、CT顯示的顱腦損傷部位、入院時(shí)格拉斯哥昏迷評分(GCS)、急性生理與慢性健康狀況(APACHE-Ⅱ)評分等臨床資料。

1.4實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo):入院后抽取患者靜脈血，監(jiān)測血常規(guī)(全自動血常規(guī)分析儀)、血乳酸、肌酐、纖維蛋白原、C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平等指標(biāo)水平(采用全自動生化分析儀)；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血漿中CLEC-2水平。

1.5隨訪分組:記錄113例患者傷后30d死亡情況，據(jù)此分為死亡組和存活組。

2 結(jié) 果

2.1分組情況及兩組臨床資料比較:113例患者30d內(nèi)出現(xiàn)35例死亡，病死率為30.97%，據(jù)此分為死亡組(n=35)和存活組(n=78)；對比兩組患者臨床資料顯示，死亡組GCS評分低于存活組，腦室出血比例、APACHE-Ⅱ評分、年齡、血清CRP水平與CLEC-2水平高于存活組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

組別例數(shù)顱腦損傷類型硬膜下出血 腦室出血 硬膜外出血 腦挫傷合并基礎(chǔ)疾病糖尿病 高血壓病 冠心病死亡組357(20.00)14(40.00)11(31.43)3(8.57)10(28.57)12(34.29)9(25.71)存活組7826(33.33)19(24.36)24(30.77)8(10.26)21(26.92)24(30.77)19(24.36)t/χ22.0778.7041.4770.0040.0330.1370.024t/χ20.1490.0030.2240.9490.8560.7110.877

組別例數(shù)血紅蛋白(g/L)白細(xì)胞(×103/mm3)血肌酐(μmoL/L)血乳酸(mmoL/L)CRP(mg/L)CLEC-2(pg/mL)死亡組35128.34±14.7815.71±3.4096.69±30.692.18±0.7518.12±4.77433.65±89.76存活組78130.11±13.8015.25±4.2595.26±29.712.12±0.6214.23±3.58289.77±67.46t/χ20.6170.5640.2340.4454.6049.429t/χ20.5390.5740.8150.6570.0000.000

2.2影響TBI患者30d死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)因素分析:多因素logistic回歸分析顯示，腦室出血(OR=1.845)、年齡越大(OR=1.122)、CLEC-2水平越高(OR=1.022)是導(dǎo)致TBI患者30d死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)；GCS評分越高(OR=0.303)是TBI患者30d死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)，見表2。

表2 影響TBI患者30d死亡風(fēng)險(xiǎn)的logistic回歸分析

2.3CLEC-2在早期評估TBI患者30d死亡的ROC曲線和預(yù)測效能:ROC曲線分析顯示，CLEC-2水平在早期評估TBI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的曲線下面積為0.910，高于GCS評分、年齡以及腦室出血；截點(diǎn)值為314pg/mL，診斷敏感度為71.43%，特異度為94.87%，見圖1，表3。

表3 CLEC-2在早期評估TBI患者30d死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測效能

圖1 CLEC-2在早期評估TBI患者30d死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

3 討 論

有證據(jù)表明，TBI患者并發(fā)凝血功能障礙是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與未并發(fā)凝血障礙的患者相比，其不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加30倍[8]。有研究顯示[9]，CLEC-2在血栓性疾病中對于穩(wěn)定血小板聚集具有一定作用，在止血和動脈血栓形成過程中與糖蛋白具有協(xié)同作用，可能成為抗血栓藥物作用的靶點(diǎn)。目前研究結(jié)果顯示，TBI患者血清中CLEC-2水平較正常人群明顯升高[10]。但關(guān)于CLEC-2水平升高幅度與腦損傷程度的相關(guān)性分析較少，故本試驗(yàn)基于此，對CLE-2水平的評估預(yù)后價(jià)值進(jìn)行分析，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

在本研究中結(jié)果顯示，死亡組患者的GCS評分、腦室出血比例、APACHE-Ⅱ評分、年齡、血清CRP及CLEC-2水平與存活組患者相比較存在明顯差異。通過對上述指標(biāo)進(jìn)一步行Logistic回歸分析，結(jié)果表明，低GCS評分、腦室出血、高齡、高CLEC-2水平是導(dǎo)致TBI患者30d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高齡的TBI患者，其身體各項(xiàng)機(jī)能退化，腦部萎縮，顱腦損傷后會產(chǎn)生大量的氧自由基，且年齡較大的患者其抗氧化能力偏弱，無法及時(shí)清除氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷[11]。GCS評分包括睜眼、語言、運(yùn)動三項(xiàng)情況，分?jǐn)?shù)越低，表示患者顱腦損傷越嚴(yán)重，患者長期存活的可能性更低[12]。腦室作為腦質(zhì)內(nèi)部的室管系統(tǒng)，含有大量的脈絡(luò)叢，產(chǎn)生腦脊液充盈腦室并注入蛛網(wǎng)膜下腔營養(yǎng)神經(jīng)組織。腦室內(nèi)出血則會刺激周邊腦組織分泌更多的炎癥介質(zhì)，局部組織的水腫則會導(dǎo)致阻塞性腦積水，且該部位引流困難，周邊緊鄰延髓生命中樞，病死率較高。研究指出[13]，因顱腦創(chuàng)傷所致的繼發(fā)性腦室出血占腦室出血比例的90%，且病死率高達(dá)60%～90%。

此外，CLE-2預(yù)測TBI患者30d死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線示，CLEC-2水平在早期評估TBI患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的AUC為0.910，高于GCS評分、年齡以及腦室出血；其診斷的最佳截點(diǎn)為314pg/mL，診斷敏感度為71.43%，特異度為94.87%，證明CLEC-2在早期評估TBI患者近期死亡風(fēng)險(xiǎn)方面具有良好的應(yīng)用價(jià)值。CLEC-2能夠影響TBI患者近期死亡的原因可能與能夠促進(jìn)血小板聚集、加重顱腦內(nèi)部凝血障礙，進(jìn)而加劇了受損神經(jīng)組織的損傷程度有關(guān)。此外，C-型凝集素受體激活Syk信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也可能也參與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)炎性反應(yīng)，而特異性抑制該通路激活可以抑制神經(jīng)炎癥，抗凋亡及改善神經(jīng)功能損傷。

綜上，血漿CLEC-2濃度升高與30d死亡密切相關(guān)，可作為臨床上評估TBI患者預(yù)后新型生物學(xué)標(biāo)志物。