健脾益腎壯骨湯治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的療效及對(duì)血清IGF-1 MMP-9 ET-1水平的影響

魏海英， 宋立文

(1.湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院， 湖北 恩施 445099 2.湖北省中醫(yī)院骨科， 湖北 武漢 430060)

骨質(zhì)疏松是一種臨床表現(xiàn)為患者骨骼微結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變，骨量下降的退行性骨骼疾病，患者因此出現(xiàn)骨骼脆性增加、產(chǎn)生骨質(zhì)增生及骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加的情況，對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了較大的影響。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者人數(shù)超過2億，成為老年人的三大疾病之一[1]。隨著老齡化社會(huì)的加劇，我國(guó)原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者數(shù)量越來越多，給臨床骨科帶來了很大的挑戰(zhàn)。目前，西醫(yī)治療骨質(zhì)疏松主要以補(bǔ)充鈣、維生素D、調(diào)節(jié)骨代謝為主，但療效常難以達(dá)到預(yù)期。中醫(yī)藥對(duì)于骨質(zhì)疏松療效確切，優(yōu)點(diǎn)良多，不良反應(yīng)少。中醫(yī)認(rèn)為，骨質(zhì)疏松屬于“骨痹”、“骨痿”、“骨枯”等范疇，脾腎虧虛、筋骨失養(yǎng)是其主要病機(jī)，應(yīng)行健脾補(bǔ)腎、強(qiáng)筋壯骨之治法[2]。中醫(yī)藥對(duì)于骨質(zhì)疏松的防治效果已得到認(rèn)可，但關(guān)于其作用機(jī)制仍缺乏全面報(bào)道，近年研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)因子如胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、內(nèi)皮素(ET-1)可能參與了骨質(zhì)疏松的發(fā)病過程，與骨密度密切相關(guān)[3,4]。本研究中對(duì)使用健脾益腎壯骨湯治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床效果及對(duì)IGF-1、MMP-9、ET-1等相關(guān)血清因子水平的影響進(jìn)行研究，探討其在防治骨質(zhì)疏松中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象：將2017年3月至2020年3月在我院接受治療的200例原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者作為研究對(duì)象。應(yīng)用簡(jiǎn)單隨機(jī)分組(隨機(jī)數(shù)字表)分為兩組，每組各100例。其中對(duì)照組：男41例，女59例，年齡54～75歲，平均(65.87±7.13)歲，病程2～5年，平均(3.74±1.21)年；觀察組：男44例，女56例，年齡52～73歲，平均(66.28±6.87)歲，病程2～6年，平均(3.81±1.28)年；兩組患者年齡、病程一般資料比較無差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案已通過倫理審查，所有患者對(duì)本研究目的、內(nèi)容及流程均知曉并同意。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性骨質(zhì)疏松西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：骨密度值(雙能X線吸收檢測(cè)法)符合低骨量T值<1.0(正常：T值≥-1.0；骨量減少：-2.5

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合脾腎陽虛的中醫(yī)證型；③處于50～80歲；④自愿配合研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；②伴嚴(yán)重臟器疾病者；③患者合并有糖尿病、甲亢等代謝異常疾??；④對(duì)本試驗(yàn)用藥過敏者；⑤嚴(yán)重精神異常者；⑥依從性差者。

1.4治療方法：對(duì)照組行常規(guī)治療，即維D鈣咀嚼片(安士制藥)，0.6g/次，1次/d；骨化三醇膠丸(上海羅氏制藥)，0.25μg/次，3次/d。連續(xù)治療6個(gè)月。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，加服健脾益腎壯骨湯，湯方為：炙黃芪、淫羊藿、肉蓯蓉、補(bǔ)骨脂、烏藥各20g，黨參、當(dāng)歸、紫丹參各15g，狗脊、甘草各10g；加水500mL，煎煮至100mL，一日一劑，分早、晚服用，持續(xù)服用6個(gè)月。

1.5觀察指標(biāo)：①中醫(yī)癥狀積分:于治療前后統(tǒng)計(jì)兩組患者脾腎陽虛中醫(yī)癥候積分，主癥(腰膝酸軟、腰脊疼痛、神疲倦怠、夜尿頻多、畏寒肢冷)按嚴(yán)重程度計(jì)為0～3分；由同一名通過專門培訓(xùn)的專業(yè)人員進(jìn)行評(píng)定。②疼痛及骨密度(BMD)患者均行視覺模擬評(píng)分(VAS)以評(píng)價(jià)疼痛。利用雙能X線骨密度儀對(duì)腰椎(L2～L4)BMD進(jìn)行測(cè)定，儀器為法國(guó)MEDILNK公司OSTEOCOR產(chǎn)品。③骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo):采集患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清I型前膠原氨基端前肽(PINP)、I型膠原羧基末端肽(β-CTX)水平。④IGF-1、MMP-9、ET-1水平的測(cè)定:采用ELISA檢測(cè)血清IGF-1、MMP-9、ET-1水平，所使用的檢測(cè)試劑盒均為北京中杉金橋生物有限公司產(chǎn)品。⑤安全性評(píng)價(jià):記錄兩組治療期間不良反應(yīng)。

1.6療效評(píng)價(jià)：參照《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]評(píng)價(jià)兩組臨床療效。顯效標(biāo)準(zhǔn)：腰脊疼痛基本消失，骨密度明顯增加，伴隨癥狀、體征基本緩解；有效標(biāo)準(zhǔn)：腰脊疼痛明顯緩解，骨密度基本保持穩(wěn)定(未下降)，伴隨癥狀、體征好轉(zhuǎn)；有效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)者。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效：觀察組總有效率為94.00%(94/100)，對(duì)照組總有效率為82.00%(82/100),兩組比較觀察組具有較高總有效率(P<0.05)。見表1。

2.2中醫(yī)癥狀積分：治療前，兩組中醫(yī)癥狀積分比較無明顯差異(P>0.05)；治療6個(gè)月后，兩組中醫(yī)癥狀積分均降低，且觀察組降低幅度大于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組臨床療效比較n(%)

表2 兩組中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.3VAS評(píng)分及BMD：治療前，兩組VAS評(píng)分及BMD比較無明顯差異(P>0.05)；治療6個(gè)月后，兩組VAS評(píng)分均降低，BMD均升高(P<0.05)；觀察組VAS評(píng)分降低幅度、BMD升高幅度均大于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組VAS評(píng)分及BMD比較

2.4骨轉(zhuǎn)化生化指標(biāo)：治療前，兩組PINP、β-CTX水平比較無明顯差異(P>0.05)；治療6個(gè)月后，兩組PINP、β-CTX水平均降低，且觀察組降低幅度大于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.5血清IGF-1、MMP-9、ET-1水平：兩組治療前IGF-1、MMP-9、ET-1水平無明顯差異(P>0.05)；兩組治療后血清IGF-1增高，MMP-9、ET-1降低，且觀察組IGF-1高于對(duì)照組，MMP-9、ET-1低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表4 兩組PINP β-CTX水平比較

表5 兩組血清IGF-1 MMP-9 ET-1水平比較

2.6安全性評(píng)價(jià)：治療期間，兩組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，且血尿常規(guī)及肝腎功能均未見明顯異常。

3 討 論

骨質(zhì)疏松是一種常見于中老年群體的生理性退行骨骼疾病，其發(fā)生與激素、免疫、營(yíng)養(yǎng)等多種因素相關(guān)，臨床表現(xiàn)為腰背疼痛、骨脆性增加，已成為影響老年人生活質(zhì)量的重要健康問題。使用西醫(yī)手段治療后患者產(chǎn)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高，療效難以達(dá)到預(yù)期。而中西醫(yī)結(jié)合的治療方式可對(duì)機(jī)體進(jìn)行整體調(diào)節(jié)，所產(chǎn)生的治療副作用較小，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

中醫(yī)將骨質(zhì)疏松歸屬為“骨痹”、“骨痿”、“骨枯”等范疇，認(rèn)為該病病位在骨，與脾腎臟腑功能關(guān)系緊密，脾主運(yùn)化、受納及腐熟水谷，充養(yǎng)腎氣；腎藏精，主骨生髓，腎虛則髓衰骨枯；脾腎陽虛則致使陽氣下陷、骨髓失養(yǎng)，而致骨質(zhì)疏松癥[8]。腎主先天，脾主后天，二者生理上相互促進(jìn)，病理上相互影響，腎陽虛則造成先天之精難以助力后天脾之運(yùn)化，脾陽虛則造成后天不足來充養(yǎng)先天之精，二者皆虛則致骨枯肉削，而發(fā)為骨質(zhì)疏松，治則應(yīng)脾腎同治。

本研究采用健脾益腎壯骨湯治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松，方中炙黃芪歸脾經(jīng)，可改善氣虛乏力之癥、生津養(yǎng)血，黨參具有養(yǎng)氣補(bǔ)血，滋養(yǎng)脾胃之效，兩者聯(lián)合是養(yǎng)氣之良方；淫羊藿、肉蓯蓉補(bǔ)腎陽、益精血、強(qiáng)筋骨，補(bǔ)骨脂溫腎助陽，狗脊補(bǔ)肝腎、強(qiáng)腰膝；當(dāng)歸、紫丹參補(bǔ)血活血，烏藥可引藥入下元，溫腎、行氣止痛；全方共行健養(yǎng)脾胃，滋補(bǔ)腎陽，強(qiáng)健筋骨之功。本研究表明健脾益腎壯骨湯治療骨質(zhì)疏松能夠提高療效，有效緩解癥狀，改善骨代謝，增強(qiáng)骨密度。這與健脾益腎壯骨湯的組方成分密切相關(guān)。健脾益腎壯骨湯可達(dá)到脾腎雙補(bǔ)、氣血兼調(diào)、筋骨共調(diào)，標(biāo)本兼顧，從而有效防止骨質(zhì)疏松。現(xiàn)代藥理研究表明，黃芪能夠有效提高機(jī)體鈣調(diào)素活性，增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，利于礦化形成；當(dāng)歸可發(fā)揮類似雌激素樣作用，預(yù)防去卵巢大鼠骨丟失；淫羊藿可通過調(diào)節(jié)雌激素相關(guān)靶點(diǎn)而對(duì)骨質(zhì)疏松發(fā)揮防治作用；補(bǔ)骨脂中主要成分補(bǔ)骨脂素、異補(bǔ)骨脂素具有改善骨小梁微觀結(jié)構(gòu)、提高骨密度及堿性磷酸酶等藥理作用而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的效果。王巧靈等[9]研究表明，補(bǔ)腎壯骨湯能夠改善骨質(zhì)疏松患者骨代謝及骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)，從而提高療效，這與本研究類似。

在對(duì)骨質(zhì)疏松疾病的臨床研究過程中，通過對(duì)病理機(jī)制的深入研究發(fā)現(xiàn)在其產(chǎn)生及發(fā)展過程中多種細(xì)胞因子都起到道重要作用。IGF-1作為生長(zhǎng)因子家族的重要成員，對(duì)于組織器官的修復(fù)有促進(jìn)作用；近年研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1在成骨細(xì)胞分化過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，進(jìn)而利于骨形成，提高骨密度[10]。MMP-9能夠促進(jìn)細(xì)胞間質(zhì)成分的降解，加快鈣鹽代謝，致使鈣磷代謝紊亂，從而導(dǎo)致骨質(zhì)代謝異常。ET-1可誘導(dǎo)骨質(zhì)間質(zhì)成分細(xì)胞缺血損傷，抑制新生血管生成，促進(jìn)膠原纖維等分解，加快骨吸收。研究顯示，骨質(zhì)疏松患者IGF-1呈低表達(dá)，MMP-9、ET-1呈高表達(dá)，且與骨密度相關(guān)[11]。朱蜀云等[12]認(rèn)為，中醫(yī)治療可能通過改善患者血清IGF-1水平，從而提高骨質(zhì)疏松療效。楊昌文等[13]指出，二仙湯治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎伴骨質(zhì)疏松療效顯著，其機(jī)制可能與下調(diào)MMP-9水平有關(guān)。本研究表明，健脾益腎壯骨湯能夠升高患者血清IGF-1水平，降低MMP-9、ET-1水平，可以推測(cè)這是其防治骨質(zhì)疏松、增強(qiáng)療效的作用機(jī)制之一。

綜上，健脾益腎壯骨湯在治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中療效顯著，有效的緩解了癥狀，并增加了骨密度，改善骨代謝，上調(diào)IGF-1表達(dá)，下調(diào)MMP-9、ET-1表達(dá)，是一種安全有效的臨床防治方案。本研究樣本量小，其所得結(jié)果仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。