帕金森病病人血清白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β及腫瘤壞死因子α水平變化及其臨床意義

溫雅，王珊，劉琦，王梁，姜虹，王惠娟

帕金森病是神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，常見于中老年人，發(fā)病率高，嚴(yán)重影響病人生命健康和生活質(zhì)量，對(duì)病人家庭及社會(huì)帶來(lái)極大的負(fù)擔(dān)［1］。目前，臨床主要通過(guò)疾病表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)查體、病史等綜合診斷帕金森病，可能存在主觀偏倚［2］。因此，尋找客觀、靈敏、簡(jiǎn)便的生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)、診斷、評(píng)估帕金森的嚴(yán)重程度有十分重大的臨床意義。帕金森病發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，但普遍認(rèn)為與多巴胺能神經(jīng)元變性壞死、路易小體形成等密切相關(guān)，涉及線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、遺傳、環(huán)境等多種因素的相互作用［3-4］。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病病人腦脊液和黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)中白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-2、IL-4及IL-6和腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平異常升高［5］。另外，Yang等［6］研究指出，抗感染治療可有效改善多巴胺神經(jīng)元變性。但炎癥與帕金森病的相關(guān)探究尚處于起步階段，需更多的臨床病例進(jìn)行驗(yàn)證。本研究將分析血清IL-6、IL-1β及TNF-α在帕金森病中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2015年6月至2019年6月于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院診治的帕金森病病人94例作為觀察組，另選取健康體檢者50例作為對(duì)照組。兩組年齡、性別比例、受教育程度、生活習(xí)慣及病史資料的比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），均衡可比，見表1。采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）［7］評(píng)價(jià)帕金森病病人認(rèn)知功能，其中36例存在認(rèn)知功能障礙，58例認(rèn)知功能正常。參照Hoehn Yahr分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［8］評(píng)價(jià)帕金森病病人病情嚴(yán)重程度，其中輕度23例，中度53例，重度18例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)帕金森病病人納入標(biāo)準(zhǔn)：符合帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；年齡＜80歲；病人首次就診時(shí)的病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底節(jié)變性等帕金森疊加綜合征；既往頭部外傷史；合并嚴(yán)重感染；近期重大手術(shù)；長(zhǎng)期服用激素及非甾體類抗炎藥物；合并認(rèn)知功能減退的疾病；嚴(yán)重心、肝、腎等功能障礙；伴有痛風(fēng)、惡性腫瘤、自身免疫疾病、代謝疾病者；帕金森家族史；精神障礙、神志不清者；無(wú)法完成量表評(píng)定者。

對(duì)照組受試者納入標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)正常，無(wú)認(rèn)知障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)同帕金森組。

1.3 方法于清晨空腹采集受試者外周靜脈血5 mL，參照ELISA試劑盒（上海酶研生物科技公司）說(shuō)明書，檢測(cè)血清IL-6、IL-1β及TNF-α的含量。

認(rèn)知功能評(píng)價(jià)：采用MoCA評(píng)分，從空間與執(zhí)行功能、記憶、命名、注意、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶及定向等8個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，總分值30分，分值≥26分表明認(rèn)知功能正常，＜26分為認(rèn)知功能障礙。

病情判斷：采用Hoehn Yahr分級(jí)判斷帕金森病病人病情，無(wú)癥狀為0級(jí)；單邊∕側(cè)身體受影響，但不影響平衡為1級(jí)；單側(cè)身體受影響并影響平衡為1.5級(jí)；雙邊∕側(cè)身體受影響，但不影響平衡為2級(jí)；雙邊身體受影響，拉動(dòng)試驗(yàn)下可自行恢復(fù)平衡為2.5級(jí)；平衡受影響，但病人可獨(dú)立生活為3級(jí)；嚴(yán)重殘疾，可自行走動(dòng)和站立為4級(jí)；無(wú)他人幫助下，只能臥床或坐輪椅為5級(jí)。其中0～1.5級(jí)為輕度，2～3級(jí)為中度，4～5級(jí)為重度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析處理，服從正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，兩兩均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組均數(shù)比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行描述，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平的比較觀察組病人血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 帕金森病病人94例與健康體檢者50例血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平的比較∕（pg∕mL，±s）

注：IL-6為白細(xì)胞介素-6，IL-1β為白細(xì)胞介素-1β，TNF-α為腫瘤壞死因子α。

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2.2 不同認(rèn)知功能情況帕金森病病人血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平的比較存在認(rèn)知功能障礙的帕金森病病人血清IL-6、IL-1β、TNF-α及MoCA評(píng)分明顯高于認(rèn)知功能正常者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 帕金森病病人94例不同認(rèn)知功能的血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平比較∕±s

表3 帕金森病病人94例不同認(rèn)知功能的血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平比較∕±s

注：IL-6為白細(xì)胞介素-6，IL-1β為白細(xì)胞介素-1β，TNF-α為腫瘤壞死因子α。

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2.3 不同Hoehn Yahr分級(jí)情況帕金森病病人血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平的比較不同Hoehn Yahr分級(jí)情況帕金森病病人血清IL-6、IL-1β、TNFα水 平 的 比 較，差 異 無(wú) 統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義（P＞0.05），見表4。

表4 帕金森病病人94例不同Hoehn Yahr分級(jí)的血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平比較∕（pg∕mL，±s）

表4 帕金森病病人94例不同Hoehn Yahr分級(jí)的血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平比較∕（pg∕mL，±s）

注：IL-6為白細(xì)胞介素-6，IL-1β為白細(xì)胞介素-1β，TNF-α為腫瘤壞死因子α。

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2.4 相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析顯示，帕金森病病人血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平分別與MoCA評(píng)分 呈 正 相 關(guān)（r=0.45、0.33、0.42，P=0.011、0.009、0.035）。而IL-6、IL-1β、TNF-α水平與Hoehn Yahr分級(jí)無(wú)明顯的相關(guān)性（r=0.22、0.19、0.08，P=0.142、0.097、0.721）。

3 討論

帕金森病的主要病變部位在黑質(zhì)，以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性∕缺失和路易小體形成為病理特征［10］。目前，帕金森病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全明了，但大量研究證實(shí)神經(jīng)系統(tǒng)炎癥在帕金森病的發(fā)生發(fā)展中有重要作用［11-12］。炎性因子可以通過(guò)多種信號(hào)途徑誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元的凋亡，具體有：（1）激活小膠質(zhì)細(xì)胞，損傷多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞；（2）直接與多巴胺能神經(jīng)元上的受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［13］。IL-6、IL-1β和TNF-α等是典型的炎性細(xì)胞因子，在神經(jīng)系統(tǒng)多種生理活動(dòng)具有調(diào)節(jié)作用，且參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理過(guò)程。IL-6和TNF-α作為主要致炎因子，可引起多巴胺能神經(jīng)元的變性壞死［14］。腦內(nèi)白細(xì)胞介素（IL-1）以IL-1β為主，主要作用于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)效應(yīng)［15］。本研究結(jié)果顯示，帕金森病病人血清IL-6、IL-1β和TNF-α水平高于健康者，說(shuō)明炎性因子IL-6、IL-1β及TNFα參與帕金森病的發(fā)病過(guò)程，與文獻(xiàn)報(bào)道相符［16］。

臨床數(shù)據(jù)顯示，帕金森病病人常伴有不同程度的認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為語(yǔ)言、記憶能力、視空間功能等方面的退化，可能的機(jī)制有：（1）帕金森病病人多巴胺喪失在額葉及額葉皮質(zhì)-紋狀體-黑質(zhì)環(huán)路的具體表征，影響病人執(zhí)行功能和整體空間的加工能力；（2）病理狀態(tài)下，氧化應(yīng)激引起神經(jīng)元代謝功能發(fā)生障礙［17-18］。本研究發(fā)現(xiàn)，存在認(rèn)知功能障礙的病人IL-6、IL-1β及TNF-α水平明顯高于認(rèn)知功能正常者，而且IL-6、IL-1β及TNF-α水平分別與MoCA評(píng)分呈正相關(guān)，與蔡江萍等［19］研究結(jié)果相似，可能是上述炎性因子的升高，會(huì)加劇多巴胺能神經(jīng)元的凋亡，從而發(fā)生認(rèn)知障礙。提示聯(lián)合檢測(cè)血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平可能有助于發(fā)現(xiàn)帕金森病病人是否發(fā)生認(rèn)知功能障礙，但具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入分析。另外，本研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-1β及TNF-α水平在反映帕金森病病人疾病嚴(yán)重程度是缺乏特異性，可能是不同病變部位的炎癥反應(yīng)程度有差異引起的。

據(jù)報(bào)道，腦內(nèi)增高的炎性因子可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入外周循環(huán)，引起血清炎性因子的升高［20］。因此，病人血清炎癥因子的水平可以間接反映腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度。本研究表明，血清IL-6、IL-1β及TNF-α水平在帕金森病病人中呈高水平，與病人認(rèn)知功能密切相關(guān)，但不能反映病人疾病嚴(yán)重程度。提示臨床工作中，可監(jiān)測(cè)并控制病人體內(nèi)炎性因子水平，可能識(shí)別或改善存在認(rèn)知功能障礙的病人。但本研究仍存在不足之處，僅采取了一次血液檢測(cè)數(shù)據(jù)，這有可能會(huì)影響數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，后續(xù)將收集病人多次檢測(cè)數(shù)據(jù)深入分析。