抑郁癥快感缺乏與獎(jiǎng)賞環(huán)路改變的研究進(jìn)展

魏曉倩 王謹(jǐn)敏

抑郁癥（MDD）是一種常見的精神障礙，臨床上常用的抗抑郁藥物對(duì)部分患者療效欠佳，需尋求更有效的治療方法。為此需深入了解抑郁癥的病理生理基礎(chǔ)，以便為抑郁癥的治療提供新的策略?？旄腥狈κ且钟粽系K的一個(gè)核心特征，也是亞型重性抑郁發(fā)作的一個(gè)關(guān)鍵診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并與自殺風(fēng)險(xiǎn)增加[2]和不良預(yù)后有關(guān)[3]。抑郁癥患者快感缺乏的改善與整體功能的改善顯著相關(guān)[4]，也是心理社會(huì)功能改善的有力預(yù)測因素[5]。獎(jiǎng)賞環(huán)路的改變是引起快感缺乏的核心機(jī)制，快感缺乏的神經(jīng)生物學(xué)中存在腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)功能障礙[6]?，F(xiàn)就抑郁癥快感缺乏的臨床量表評(píng)估、引起大腦獎(jiǎng)賞環(huán)路的改變及相關(guān)機(jī)制等方面進(jìn)行綜述。

1 抑郁癥快感缺乏的量表評(píng)估

漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）于1960年編寫[7]，是臨床常用的抑郁癥評(píng)估和衡量工具，目前仍廣泛用于臨床及研究。量表中僅第7 項(xiàng)（工作和興趣）對(duì)快感缺乏進(jìn)行間接的不準(zhǔn)確評(píng)估。同樣廣泛使用的蒙哥馬利抑郁評(píng)定量表（MADRS）中，也只有第8 個(gè)條目（感受不能）接近快感缺乏[8]。研究者嘗試為快感缺乏創(chuàng)建測量工具，如斯奈思-漢密爾頓快感量表（Snaith hamilton pleasure scale，SHAPS）[9]，常用于快感缺乏的評(píng)定，該量表共有14 個(gè)條目，涵蓋了興趣（條目1、4、9）、社交（條目2、7、8、13、14）、感覺經(jīng)驗(yàn)（條目5、6、11、12）以及飲食（條目3、10）四個(gè)方面。測評(píng)時(shí)由患者完成自我評(píng)價(jià)，以評(píng)估其在日常生活中的享樂能力。FCPS 量表[10]（Fawcett clark pleasure capacity scale）專用于測量抑郁癥中的快感缺乏，由36 個(gè)條目組成，臨床使用上有一定難度，不如SHAPS 量表簡便。另外，CPAS 量表（Revised chapman physical anhedonia scale）和CSAS 量表（Chapman social anhedonia scale）也用于快感缺失的評(píng)估。其中SHAPS 量表效度和信度較好[9]，是臨床和研究中用于測量快感缺乏的有效工具。

2 抑郁癥快感缺乏與獎(jiǎng)賞環(huán)路的改變

抑郁癥快感缺乏與獎(jiǎng)賞環(huán)路功能和結(jié)構(gòu)的改變有關(guān)。在獎(jiǎng)賞和快感缺乏相關(guān)的生物學(xué)過程中，涉及復(fù)雜的大腦結(jié)構(gòu)間的交流，如獎(jiǎng)賞的類型、如何評(píng)價(jià)獎(jiǎng)賞，以及人們?cè)讷@得或體驗(yàn)獎(jiǎng)賞方面必須做出的選擇，使得理解這些系統(tǒng)之間的相互作用變得更加復(fù)雜。盡管如此，神經(jīng)生物學(xué)研究試圖描繪出與獎(jiǎng)賞、快感體驗(yàn)及這些領(lǐng)域相關(guān)疾病的結(jié)構(gòu)和機(jī)制。其中，有研究在神經(jīng)生物學(xué)水平上強(qiáng)調(diào)了多巴胺（DA）在獎(jiǎng)賞環(huán)路中的作用[11]。盡管非多巴胺能機(jī)制也在快感體驗(yàn)中發(fā)揮作用，但多巴胺因其對(duì)快感刺激的獎(jiǎng)賞預(yù)期、學(xué)習(xí)、動(dòng)機(jī)和對(duì)刺激的“渴望”的影響而受到廣泛關(guān)注。因此，快感缺乏被認(rèn)為是一種分子（如多巴胺）和結(jié)構(gòu)層面（如大腦結(jié)構(gòu)）產(chǎn)生的缺陷。

中腦邊緣獎(jiǎng)賞環(huán)路主要由前額葉皮層（PFC）、伏隔核（NAc）、腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）、杏仁核（AMY）和海馬（HIP）組成[6，12]。其他腦區(qū)，如外側(cè)下丘腦（LH）[13]、外側(cè)韁核（LHb）[14]和背側(cè)紋狀體（DS）[15]也在獎(jiǎng)賞環(huán)路中發(fā)揮重要作用。VTA 是多巴胺能神經(jīng)元的起源，產(chǎn)生黑質(zhì)紋狀體、中腦邊緣和中腦皮層通路[16]。黑質(zhì)紋狀體通路之間的聯(lián)系涉及運(yùn)動(dòng)控制和習(xí)慣形成，而中腦邊緣通路則參與學(xué)習(xí)、獎(jiǎng)賞動(dòng)機(jī)和強(qiáng)化，中腦皮層通路包括對(duì)皮層區(qū)域的投射，如前扣帶回皮層（ACC）和眶額皮層（OFC），并參與記憶、注意力和執(zhí)行功能[17]。

對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行的神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，抑郁癥患者獎(jiǎng)賞環(huán)路的激活減少，尤其是NAc 和ACC[18]。一些研究表明，在難治性抑郁癥的治療中，深部腦刺激NAc 或ACC 可以改善快感缺乏狀態(tài)[19，20]。因此，對(duì)抑郁癥快感缺乏的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)的研究已經(jīng)轉(zhuǎn)向獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的核心區(qū)域，如VTA和NAc[21]。此外，基于體素的形態(tài)計(jì)量學(xué)（VBM）研究表明，患有快感缺乏的抑郁癥患者背外側(cè)PFC（dlPFC）、ACC、OFC 和AMY 中的灰質(zhì)丟失[22～24]。

患有快感缺乏的抑郁癥患者出現(xiàn)大腦結(jié)構(gòu)改變，提示存在一種明顯的通路模式可以作為抑郁癥狀態(tài)或其特征標(biāo)志，短期或長期內(nèi)通過抗抑郁治療有可能糾正大腦結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化。因此，需要對(duì)導(dǎo)致大腦獎(jiǎng)賞環(huán)路改變的病理生理機(jī)制有更深入的了解，才能揭示快感缺乏狀態(tài)并提供新的治療靶點(diǎn)。

3 獎(jiǎng)賞環(huán)路改變的機(jī)制

3.1 炎癥可能是驅(qū)動(dòng)獎(jiǎng)賞環(huán)路變化的病理生理途徑之一在MDD 患者中，炎癥生物標(biāo)志物如細(xì)胞因子和C-反應(yīng)蛋白（CRP）升高[25]。此外，在與動(dòng)機(jī)降低和快感缺乏相關(guān)的腦區(qū)，外源性注射炎癥性細(xì)胞因子或細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑（如內(nèi)毒素或疫苗）可改變獎(jiǎng)賞相關(guān)腦區(qū)的激活[26～28]，降低神經(jīng)活動(dòng)和多巴胺的釋放。炎癥對(duì)獎(jiǎng)賞回路的影響是由細(xì)胞因子誘導(dǎo)的紋狀體多巴胺釋放減少介導(dǎo)的，可以通過注射多巴胺前體左旋多巴逆轉(zhuǎn)[29，30]。這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)的獎(jiǎng)賞回路激活的改變與人類和猴子體內(nèi)動(dòng)機(jī)降低和快感缺乏有關(guān)[26，28]。Felger 等[25]通過分析48 例抑郁癥患者靜息狀態(tài)下的功能磁共振成像，發(fā)現(xiàn)血漿CRP 和炎癥性細(xì)胞因子反映的炎癥增加與獎(jiǎng)賞相關(guān)的大腦區(qū)域內(nèi)的連通性降低有關(guān)，并觀察到腹側(cè)紋狀體（VS）及腹內(nèi)側(cè)前額皮質(zhì)（vmPFC）之間的連接性降低與快感缺乏相關(guān)。

3.2 壓力是造成獎(jiǎng)賞環(huán)路改變的另一可能途徑壓力對(duì)多種認(rèn)知（如學(xué)習(xí)）、情感（如情緒反應(yīng)）和動(dòng)機(jī)（如追求獎(jiǎng)賞的意愿）過程產(chǎn)生巨大的影響[31]。慢性壓力會(huì)引起快感缺乏[32，33]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究（如產(chǎn)后剝奪等）表明，暴露于早期逆境中會(huì)導(dǎo)致成年大鼠追求獎(jiǎng)賞的動(dòng)機(jī)降低[34]。

在研究嚙齒類動(dòng)物的抑郁和快感缺乏狀態(tài)的模型中，大多數(shù)以研究慢性應(yīng)激對(duì)自然獎(jiǎng)賞的影響為主，如社交互動(dòng)和蔗糖偏好。遭受社交失敗壓力的小鼠在探索性任務(wù)中會(huì)表現(xiàn)出類似焦慮的行為，且社交互動(dòng)和蔗糖偏好均減少[35]。此外，顱內(nèi)自身刺激（ICSS）也被用來測量快感缺乏，ICSS 閾值升高表明獎(jiǎng)賞環(huán)路功能降低，而ICSS 閾值降低則表明獎(jiǎng)賞尋求增加，慢性社交失敗壓力會(huì)導(dǎo)致ICSS 閾值升高[36，37]。

急性和慢性應(yīng)激對(duì)獎(jiǎng)賞敏感性有不同程度的影響，急性應(yīng)激與激發(fā)動(dòng)機(jī)和積極應(yīng)對(duì)有關(guān)，但嚴(yán)重的慢性應(yīng)激會(huì)消除這些行為[38]，導(dǎo)致快感缺乏、焦慮、社交減少和行為絕望[39]。急性應(yīng)激會(huì)增加內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）和VS 中的DA 水平，尤其是NAc[34]；然而，無法控制的慢性應(yīng)激對(duì)中腦邊緣和中腦皮質(zhì)DA 系統(tǒng)有著截然不同的影響。急性應(yīng)激增加的多巴胺在NAc 中的傳遞會(huì)隨著重復(fù)出現(xiàn)的應(yīng)激而減弱[40]。相反，mPFC 中DA 信號(hào)進(jìn)一步增加，暴露于慢性應(yīng)激會(huì)增強(qiáng)中腦皮層DA 神經(jīng)元對(duì)隨后的急性應(yīng)激的反應(yīng)[41]。當(dāng)壓力源變?yōu)槁郧覠o法控制時(shí)，多巴胺能中腦邊緣途徑可能會(huì)發(fā)生下調(diào)并出現(xiàn)快感缺乏行為，增加抑郁癥易感性。

4 不同精神障礙中快感缺乏與獎(jiǎng)賞環(huán)路的異常

快感缺乏是不同的精神障礙，包括MDD、精神分裂癥（SZ）和雙相情感障礙（BP）患者共有的癥狀之一。

SZ 的臨床特征是陽性癥狀（即幻覺和妄想）、陰性癥狀（即動(dòng)機(jī)和表達(dá)缺乏）和認(rèn)知障礙。Gradin等[42]發(fā)現(xiàn)，在預(yù)測誤差任務(wù)中，MDD 患者的紋狀體和中腦活性降低，而SZ 患者表現(xiàn)為尾狀體、丘腦、島葉、杏仁核和海馬活性降低?；加袊?yán)重快感缺乏的SZ 患者會(huì)表現(xiàn)出高度混亂的認(rèn)知。這些研究表明，SZ 的快感缺乏表型反映了認(rèn)知障礙和異常刺激處理導(dǎo)致的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的“混亂”程度[44]。

BP 患者同樣存在獎(jiǎng)賞回路異常，與MDD 患者相比，雙相 I 型障礙（BP-I）患者在獎(jiǎng)賞預(yù)期過程中左腹外側(cè)前額葉（vlPFC）的活性增強(qiáng)[44]，可能反映了BP 中與預(yù)期相關(guān)的激活增加。磁共振波譜研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，MDD 患者[45]和BP 患者[46]的腦谷氨酸水平分別降低和升高。BP 的獎(jiǎng)賞異?？赡苁怯捎谧髒lPFC 活性升高所引起，獎(jiǎng)賞處理異常與神經(jīng)遞質(zhì)水平異常有關(guān)，如谷氨酸可能是BP 相關(guān)獎(jiǎng)賞功能障礙的一個(gè)特征性標(biāo)志。

5 展望

從快感缺乏提出至今，針對(duì)其與神經(jīng)獎(jiǎng)賞環(huán)路之間的聯(lián)系及研究較多，已發(fā)現(xiàn)抑郁癥快感缺乏患者中存在獎(jiǎng)賞環(huán)路改變，然而抑郁癥的病理生理機(jī)制仍無法明確。其原因之一可能是由于快感缺乏不僅在不同精神障礙中皆有表現(xiàn)，在神經(jīng)生理基礎(chǔ)研究中還涉及相同腦區(qū)，尚未發(fā)現(xiàn)抑郁癥快感缺乏在獎(jiǎng)賞環(huán)路中的特征性改變。希望今后隨著研究手段與技術(shù)的發(fā)展，能夠更深入地對(duì)抑郁癥快感缺乏在獎(jiǎng)賞環(huán)路中的改變進(jìn)行研究與探討，以闡明快感缺乏在抑郁癥發(fā)病中的重要性，研究其對(duì)患者治療及預(yù)后的影響，以期發(fā)現(xiàn)具有特異性的指標(biāo)以協(xié)助診斷，并發(fā)現(xiàn)新的抑郁癥治療靶點(diǎn)，從而提高臨床療效。