肝動脈介入化療栓塞(TACE)聯(lián)合門靜脈栓塞(PVE)治療中、晚期肝癌的研究進(jìn)展

黃 笛，龍 潭，劉豪杰，郭偉昌，李昭輝★

（1. 成都醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610500 ；2. 四川省宜賓市第一人民醫(yī)院血管外科，四川 宜賓 644000）

隨著人們生活質(zhì)量的不斷改善以及我國新生兒乙肝疫苗免費(fèi)接種政策的嚴(yán)格規(guī)范實(shí)施，我國肝癌的發(fā)病率、病死率總體上呈下降趨勢[1]；但根據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)報(bào)告[2]，2020 年中國新發(fā)肝癌病例占全球比重約為45.3%，死亡病例約占47.1%，肝癌仍嚴(yán)重威脅著我國居民的健康。肝癌患者就診時，大部分已處于中晚期，難以進(jìn)行一期手術(shù)治療。此時，肝癌通常接受肝動脈、門靜脈雙重血供。TACE 作為治療不可切除性肝癌的有效方法之一，其療效在業(yè)內(nèi)得到公認(rèn)[3]。但單純行TACE 治療后，仍會有大約70% ～80% 肝癌組織殘留。經(jīng)過反復(fù)多次TACE 治療后會引起術(shù)后肝腫瘤門靜脈血供代償性增加，成為腫瘤供血的主要來源，使得殘存肝腫瘤組織能夠繼續(xù)生長[4]。門靜脈栓塞術(shù)(PVE) 是一種可對門靜脈分支進(jìn)行選擇性栓塞、影響血流動力學(xué)改變，增加非栓塞側(cè)肝葉門靜脈血流來源及血壓，術(shù)后栓塞側(cè)肝葉發(fā)生萎縮、非栓塞肝葉則代償性增生的臨床技術(shù)[5]。TACE 聯(lián)合PVE 可增加殘肝體積，為中晚期肝癌患者二期手術(shù)切除瘤體帶來可能。

1 肝癌血供機(jī)制

國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道，肝癌接受動脈、靜脈雙重血液系統(tǒng)供血，肝癌動脈系統(tǒng)供血由肝動脈發(fā)出的分支和除肝動脈外的其他器官或組織中的營養(yǎng)動脈共同參與。有學(xué)者稱后者為寄生性動脈供血或肝外側(cè)支動脈(ExCAs) 供血。肝癌患者行TACE 治療術(shù)后可引起肝外側(cè)支動脈代償性供血增多，當(dāng)行肝動脈化療栓塞術(shù)的次數(shù)≥5 次后，出現(xiàn)肝外側(cè)支動脈供血的概率高達(dá)56.4%。ExCAs 的生長與肝癌腫瘤的體積、患者年齡及肝腫瘤與肝的解剖位置密切相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為原發(fā)性肝癌血供主要來源于肝動脈，而在肝癌外周部分則由門靜脈主要供血，此外門靜脈在肝癌包膜外周發(fā)出分支向肝癌中心區(qū)域伸展，部分學(xué)者將肝動脈與門靜脈細(xì)小分支相互交匯形成的血管網(wǎng)稱之為“血管湖”。Hsieh 等[6]發(fā)現(xiàn)，肝癌血管解剖特點(diǎn)與正常血管存在明顯差異，如血管內(nèi)膜部分缺陷、平滑肌組織減少、血管“S”樣彎曲或囊狀樣改變、血管充足但凌亂無序。肝癌一方面血供豐富，另一方面又存在血管脆性、彎曲、分叉、動脈系統(tǒng)- 毛細(xì)血管- 靜脈系統(tǒng)相通等解剖特點(diǎn)變化[7]。在小于5cm 的肝腫瘤結(jié)節(jié)中，其血供可部分或全部來自門靜脈。理論上門靜脈為轉(zhuǎn)移性肝腫瘤提供大部分血供，但研究發(fā)現(xiàn)在肝轉(zhuǎn)移腫瘤早期主要由周圍組織滲透液為腫瘤生長提供營養(yǎng)[8]。隨著瘤體增大，在細(xì)胞因子的調(diào)控下，腫瘤內(nèi)外部形成了新的動脈、靜脈和毛細(xì)血管網(wǎng)，此時腫瘤主要以肝動脈供血。當(dāng)腫瘤增大1.5 ～3.0cm 時，門靜脈供血增加，但仍以肝動脈供血為主[9]。然而，由于肝癌血供來源不同，門靜脈供血主要分布在肝癌細(xì)胞增生最活躍的瘤體周圍附近，其仍能成為腫瘤的主供血管，且容易導(dǎo)致肝腫瘤術(shù)后早期復(fù)發(fā)[10-11]。這樣的供血方式為肝癌綜合介入治療提供了理論依據(jù)。

2 TACE 聯(lián)合PVE 治療肝癌的可行性及潛在問題

TACE 是中晚期肝癌及合并癥患者首選的治療方法，但行單純TACE 治療, 腫瘤組織的壞死率僅為20% ～50%, 治療效果不理想[12]。那么，是否有更理想的方案改善TACE 臨床療效呢？早在1993 年，國內(nèi)學(xué)者馮來運(yùn)等[13]運(yùn)用TACE 聯(lián)合PVE 方案治療9例中晚期肝癌患者的臨床療效較好，該研究具有較大借鑒意義，但未對術(shù)后并發(fā)癥及不良反應(yīng)等進(jìn)行闡述，此外受限于當(dāng)時醫(yī)學(xué)發(fā)展等客觀因素，對于如何選擇門靜脈栓塞藥物、用量等還需進(jìn)一步完善。有研究表明，TAE（肝動脈栓塞）聯(lián)合SPVE（選擇性門靜脈栓塞）治療肝癌，術(shù)后癌灶縮小率、門靜脈癌栓消失和縮小率、AFP 轉(zhuǎn)陰率均高于單純TAE 組[14]。筆者認(rèn)為對肝癌門靜脈分支血管選擇性栓塞，可提高栓塞療效。超聲引導(dǎo)研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組術(shù)后肝腫瘤的肝動脈、門靜脈血供消失和減少率分別為89.2%、86.2%。TAE 組僅為63.0%，而門靜脈血供增加率卻高達(dá)87.4%[15]。表明將彩超應(yīng)用在肝癌介入治療中，可了解肝癌的血供狀態(tài)，具有重要的臨床價值。中、晚期階段肝癌極易侵犯門靜脈進(jìn)而形成門靜脈癌栓，TACE 聯(lián)合PVE 治療近期有效率較單純行TACE 治療提高近1 倍[16]，遠(yuǎn)期療效及生存質(zhì)量還需更大樣本量、更長隨訪時間的臨床研究提供數(shù)據(jù)支撐。盡管聯(lián)合治療可以增加非栓塞側(cè)肝葉的門靜脈血供，但需警惕非栓塞側(cè)肝葉門靜脈血供增加從而間接促進(jìn)轉(zhuǎn)移瘤加速生長的可能。部分伴隨肝硬化、食管靜脈曲張、門靜脈壓力＞3.43kPa 的患者，需警惕PVCE 可能增加門脈壓力從而導(dǎo)致消化道大出血等并發(fā)癥[17]。孫軍輝等[18]的研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療術(shù)后2、4、8周殘肝體積分別增加約(441±211)%、(471±221)%、(493±231)%，發(fā)現(xiàn)僅術(shù)后2 周、4 周與術(shù)前相比殘肝體積變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究為綜合介入術(shù)后切除腫瘤最佳時機(jī)的選擇提供了理論依據(jù)，周坦洋等[19]研究得出相似結(jié)論。其研究樣本量更大，長達(dá)3 年的隨訪結(jié)果顯示，聯(lián)合組的二期手術(shù)切除率較TACE 組高出近2 倍。因此，筆者認(rèn)為可在聯(lián)合栓塞術(shù)后3 ～4周考慮行外科手術(shù)切除瘤體。過早手術(shù)切除肝癌后可能出現(xiàn)殘肝組織過度減少，從而導(dǎo)致肝功能衰竭、死亡等發(fā)生。其與腫瘤體積大小、位置、診治時瘤體進(jìn)展階段、病灶侵襲范圍廣等因素密切相關(guān)[20]。為改善外科根治性手術(shù)的臨床療效，要求既往無肝臟病史患者可切除肝臟體積比例需低于70%，存在肝病基礎(chǔ)病史的需低于60%[21]。Cheng 等[22]發(fā)現(xiàn)同期行TACE聯(lián)合PVE 治療后患者從栓塞到手術(shù)的平均間隔時間、未來肝臟殘余物（FLR）的動態(tài)生長率、腫瘤縮小程度和腫瘤完全壞死率明顯優(yōu)于序貫治療組，但也有研究者認(rèn)為TACE 聯(lián)合PVE 序貫治療具有更高的臨床價值，在肝癌綜合介入治療時機(jī)上目前尚存在爭議。

3 TACE+PVE 聯(lián)合其他方式協(xié)同治療肝癌

惡性肝腫瘤組織存在不耐熱的生物學(xué)特性，直接接觸溫度大于45℃即可使其發(fā)生組織脫水，蛋白質(zhì)成分變性，細(xì)胞膜開始溶解；其周圍50℃±10℃區(qū)域稱為熱療區(qū)，該區(qū)域可殺死腫瘤細(xì)胞，而后正常細(xì)胞可代償增生。Rossi 等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)長達(dá)約2 年的隨訪研究表明，射頻消融在肝癌早期的臨床療效與手術(shù)相當(dāng)。Solbiati 等[24]報(bào)道，將射頻消融應(yīng)用在直徑小于5cm 的肝細(xì)胞癌治療中，僅約10% ～20% 的癌細(xì)胞不能完全消滅。從肝癌瘤體血供解剖角度分析，肝癌瘤體組織接受動、靜脈同時供血，腫瘤區(qū)域血流豐富，但在進(jìn)行熱消融治療時可隨血流帶走部分熱量，從而影響RFA 等臨床療效。有學(xué)者提出，通過肝癌動脈化療栓塞聯(lián)合熱消融療法治療肝癌能起到促進(jìn)藥物效應(yīng)殺滅肝癌細(xì)胞和栓塞阻斷肝癌血供的協(xié)同作用，增加射頻熱效應(yīng)對肝癌瘤體成分的殺傷療效。那么同時栓塞肝動脈及門靜脈是否能進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果呢？目前國內(nèi)外關(guān)于射頻消融聯(lián)合肝動脈及門靜脈化療栓塞的研究較少。范林軍等[25]對12 例大肝癌患者行TACE+PVE+RFA 聯(lián)合治療，6 ～12 個月后經(jīng)影像復(fù)查及病理組織活檢發(fā)現(xiàn)，腫瘤完全壞死率為66.7%。但該研究的病例數(shù)納入少，且缺乏遠(yuǎn)期隨訪。值得注意的是，如果先行RFA，后行TACE+PVE，可能因熱消融的高溫效應(yīng)導(dǎo)致腫瘤血供的主要分支血管閉塞，從而使栓塞劑和化療藥物無法通過血管到達(dá)腫瘤病灶區(qū)，極大降低聯(lián)合治療優(yōu)勢。有研究指出，先行TACE 治療，1 ～2 周后再行PVE 治療，1 周后再行RFA 聯(lián)合治療，可減輕化療藥物等不良反應(yīng)累積，有效防止全身免疫功能及肝功能下降等并發(fā)癥產(chǎn)生[26]。TACE+PVE 聯(lián)合治療可以殺死大部分腫瘤細(xì)胞，但是少部分殘留組織在喪失血液滋養(yǎng)后則快速進(jìn)入G0 分裂期，這部分細(xì)胞不再進(jìn)行復(fù)制與分裂；且少數(shù)細(xì)胞有多重耐藥情況，使得TACE+PVE 臨床療效欠理想。有學(xué)者提出，TACE、PVCE 聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）治療肝癌，HIFU 通過將超聲波能量準(zhǔn)確聚集在瘤體組織，產(chǎn)生瞬態(tài)高能量熱效應(yīng)，導(dǎo)致靶區(qū)內(nèi)腫瘤細(xì)胞壞死，最后其部分被機(jī)體吸收、部分纖維化改變，同時對G0 分裂期細(xì)胞、多藥耐藥細(xì)胞也具有高度致敏效應(yīng)。紀(jì)巖磊等[27]在47 例原發(fā)性肝癌并門靜脈癌栓患者中首先行TACE 治療，2 周后在B 超引導(dǎo)下行PVE 治療，10 天后行HIFU 治療，結(jié)果肝癌門靜脈癌栓的近期有效率約89.3%，較對照組（TACE+PVE）的有效率（39.4%）明顯提高，2 年內(nèi)生存率也明顯提高。過去也有學(xué)者[28]在臨床上運(yùn)用氬氦刀超低溫冷凍術(shù)聯(lián)合TACE+PVE 雙灌注治療肝癌伴門靜脈癌栓。該研究雖表明臨床療效較好，但在開腹下進(jìn)行相關(guān)操作，這和近年來提出的微創(chuàng)理念相悖，且部分肝癌患者體質(zhì)弱，開腹本身也是一種極大的創(chuàng)傷。未來可在腔鏡等微創(chuàng)操作下對該方向研究進(jìn)一步深入探索。

4 前景與展望

治療方案的合理選擇是提高中、晚期肝癌患者二期手術(shù)成功率及術(shù)后生存率的關(guān)鍵。TACE 聯(lián)合PVE治療中、晚期肝癌可以取得良好的臨床療效。有報(bào)道稱，英國學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)名為HepaT1ca 的觀察性隊(duì)列研究中提出一種基于MRI 的肝臟多掃描技術(shù)，其可非侵入性地量化肝纖維炎性疾病、脂肪變性和鐵含量，進(jìn)而可完成肝臟健康狀況的準(zhǔn)確評估[29]。但該研究尚在進(jìn)行中，其結(jié)論需要更多的臨床數(shù)據(jù)及前瞻性實(shí)驗(yàn)研究支持。中晚期肝癌患者大多無根治手術(shù)機(jī)會，盡管TACE 聯(lián)合PVE 治療具有良好療效，但仍存在栓塞不徹底、術(shù)后易復(fù)發(fā)、肝功能損害大等問題[30-32]，多種治療方式協(xié)同治療可以進(jìn)一步改善臨床療效。因此，筆者相信隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，TACE+PVE聯(lián)合RAF、放化療、分子靶向治療、生物治療、中醫(yī)治療等綜合治療模式以及如何提高術(shù)前肝臟健康評估準(zhǔn)確性在今后很長一段時間內(nèi)將會是中晚期肝癌治療的主要探索方向。