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    中醫(yī)藥調(diào)節(jié)信號(hào)通路抗肝纖維化的研究進(jìn)展

    2022-01-01 18:54:38劉欣靈梁仁久張曉梅杜宜衡黃貴華
    環(huán)球中醫(yī)藥 2022年10期
    關(guān)鍵詞:抗肝鱉甲肝細(xì)胞

    劉欣靈 梁仁久 張曉梅 杜宜衡 黃貴華

    肝纖維化是各種慢性肝病發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)病理過(guò)程,它的發(fā)生發(fā)展主要是因?yàn)槲挥诟]周間隙的肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells,HSC)在肝細(xì)胞受到損傷時(shí),受到多種細(xì)胞因子的刺激,合成大量的纖維狀細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)。當(dāng)ECM凈沉積于竇周間隙中而未及時(shí)給予有效治療,則肝纖維化會(huì)持續(xù)發(fā)展,最后變?yōu)槭Т鷥斊诘母斡不踔粮伟?。由此可?jiàn),逆轉(zhuǎn)肝纖維化這一病理狀態(tài)對(duì)肝硬化的治療極具意義。

    中醫(yī)認(rèn)為肝纖維化是由于肝病日久,機(jī)體正虛而無(wú)力抗邪,邪毒內(nèi)侵,造成人體氣機(jī)不暢,瘀血痰濁等病理產(chǎn)物阻滯于內(nèi),進(jìn)而發(fā)為此病[1]。中醫(yī)藥多途徑、多靶點(diǎn)、多成分的藥理學(xué)特色在肝纖維化的防治中發(fā)揮著顯著的優(yōu)勢(shì)[2]。多種信號(hào)通路的參與及異常激活和肝纖維化的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系,其中包括Wnt/β連環(huán)蛋白(β-catenin)通路、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)通路、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β,TGF-β))/Smad通路、Hedgehog通路等?,F(xiàn)本文將近年來(lái)中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)控主要相關(guān)信號(hào)通路治療肝纖維化的作用方式及機(jī)制研究展開(kāi)綜述。

    1 中醫(yī)藥基于Wnt/β-catenin通路抗肝纖維化的機(jī)制

    Wnt/β-catenin這一經(jīng)典信號(hào)通路對(duì)于生物的發(fā)育不可或缺,也幾乎涉及肝功能的各個(gè)方面,包括肝臟的發(fā)育、代謝到肝細(xì)胞的修復(fù)再生等,而在肝纖維化過(guò)程中HSC的激活與Wnt/β-catenin信號(hào)通路有關(guān)[3]。研究發(fā)現(xiàn)在肝纖維化過(guò)程中HSC處于激活狀態(tài)時(shí),β-catenin在肝臟發(fā)育信號(hào)下調(diào)或缺失時(shí)則會(huì)導(dǎo)致α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)的表達(dá)及膠原沉積增加,而且Wnt信號(hào)的上調(diào)在被活化的HSC中表現(xiàn)得異常明顯,但當(dāng)Wnt受體拮抗分子Dickkopf-1 抑制了Wnt信號(hào),即可將活化的HSC靜止[4]。通過(guò)對(duì)Wnt/β-catenin下游靶基因的調(diào)節(jié),還可以推動(dòng)對(duì)成熟肝細(xì)胞的分化,當(dāng)此信號(hào)通路在HSC活化過(guò)程中受到異常激活,HSC將分化物轉(zhuǎn)化為肝肌纖維細(xì)胞,從而產(chǎn)生高水平的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白,促使肝纖維化的發(fā)生,因此肝纖維化的病理過(guò)程一般被認(rèn)為與Wnt/β-catenin信號(hào)通路的參與緊密相關(guān)[5]。

    1.1 抑制HSC激活

    中藥?kù)`芝具有益心氣寧心神的功效,在臨床治療中具有抗腫瘤、抗氧化、保肝等作用。白靈芝是靈芝中的一種,現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明靈芝及其提取物對(duì)不同因素造成的肝損傷均有保護(hù)作用,并能有效抑制肝纖維化,減輕脂肪肝形成[6]。肖毅力等[7]將大鼠HSC-T6用白靈芝提取物干預(yù)后進(jìn)行細(xì)胞增殖測(cè)定,發(fā)現(xiàn)隨著白靈芝提取物濃度的增加及干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng),HSC-T6細(xì)胞中的Wnt通路關(guān)鍵蛋白β-catenin、Frizzled-4表達(dá)量均下降,說(shuō)明了白靈芝對(duì)肝纖維化的作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路,從而使HSC由激活變?yōu)殪o止,進(jìn)而起到其抗肝纖維化作用。

    青蒿是一種能夠改善患者肝纖維化程度,調(diào)節(jié)免疫功能的中藥。張洪等[8]通過(guò)對(duì)大鼠HSC的培養(yǎng),并運(yùn)用中藥青蒿的有效成分青蒿琥酯進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究,結(jié)果顯示,Wnt/通路的關(guān)鍵蛋白β-catenin、糖原合成酶激酶(glycogen syntase kinase,GSK)-3βser9表達(dá)隨著青蒿琥酯濃度上升而下降,這是由于GSK-3βser9表達(dá)減少后,GSK-3β蛋白隨之增加,有效降解了細(xì)胞中的β-catenin,進(jìn)而起到抑制HSC激活的作用。

    紅景天具有扶正益氣之用,其主要有效成分紅景天苷具有保肝、抗炎、抗癌等作用,對(duì)不同階段的肝損傷及肝病皆能起到治療及改善作用[9]。楊斌等[10]通過(guò)進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn),使用乙醛對(duì)HSC進(jìn)行刺激,并觀察紅景天苷對(duì)其進(jìn)行干預(yù)后的β-catenin蛋白及mRNA表達(dá)量,發(fā)現(xiàn)其水平與乙醛組相比呈現(xiàn)明顯下降,故推測(cè)紅景天可能是通過(guò)降低β-catenin的表達(dá),令HSC中Wnt通路的信號(hào)傳導(dǎo)下降,并抑制了HSC的活化。

    1.2 調(diào)控下游靶基因表達(dá)

    鱉甲為動(dòng)物藥,常用來(lái)治療積聚、脅痛等病證,與肝纖維化所出現(xiàn)的臨床癥狀相互對(duì)應(yīng)。陳冠新等[11]通過(guò)細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究,發(fā)現(xiàn)鱉甲寡肽I-C-F-6能夠有效降低肝纖維化大鼠的病變程度,抑制HSC及肝纖維化組織中β-catenin的表達(dá),因此鱉甲治療肝纖維化的機(jī)制可能與其對(duì)Wnt通路下游關(guān)鍵因子β-catenin的抑制作用有關(guān)。

    益氣活血利水湯是國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)陳崑山治療肝硬化腹水的經(jīng)驗(yàn)方,由黃芪、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、赤芍、田七粉、丹參、柴胡、郁金、車前子、陳葫蘆殼配伍而成。戴琦等[12]將肝纖維化大鼠用益氣活血湯灌胃10周后采用實(shí)時(shí)熒光PCR法檢測(cè)大鼠肝組織中Wnt 1及Wnt 3 a、Wnt 10 b、β-catenin mRNA 表達(dá),結(jié)果顯示表達(dá)均低于模型組,并且治療組大鼠肝臟結(jié)構(gòu)的病變程度較模型組有著明顯改善,因而益氣活血利水湯可能是通過(guò)對(duì)Wnt/β-catenin通路的基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)控進(jìn)而達(dá)到治療肝纖維化的效果。

    鱉甲煎丸是中醫(yī)經(jīng)典方藥,出自張仲景的《金匱要略》,臨床上多用于治療肝纖維化、肝硬化等,對(duì)減輕肝纖維化患者的癥狀有著確切的效果[13]。孫海濤等[14]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸可一定程度的復(fù)原肝纖維化大鼠的肝功能,并通過(guò)肝組織的超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性的提高來(lái)對(duì)肝細(xì)胞的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)進(jìn)行抑制,從而緩解了肝纖維化的程度。實(shí)驗(yàn)中使用免疫印跡檢測(cè)法對(duì)病變大鼠肝組織中β-catenin、GSK、pGSK蛋白等進(jìn)行檢測(cè),結(jié)果顯示,上述蛋白表達(dá)明顯下降,這表明鱉甲煎丸治療大鼠肝纖維化的機(jī)制可能是阻斷Wnt/β-catenin通路的信號(hào)和降低其下游關(guān)鍵靶基因的表達(dá)。

    2 中醫(yī)藥基于PI3K/Akt通路抗肝纖維化的機(jī)制

    PI3K是許多細(xì)胞作用過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,影響細(xì)胞存活、生長(zhǎng)和分化,已有研究證實(shí)PI3K/Akt通路的激活能夠緩解人體脂質(zhì)過(guò)氧化,清除大量堆積的氧自由基,緩解細(xì)胞氧化損傷[15]。PI3K/Akt通路有幾個(gè)重要節(jié)點(diǎn),在該通路中起著至關(guān)重要的作用,導(dǎo)致肝臟細(xì)胞走向多種不同結(jié)果,其中由Akt介導(dǎo)的下游靶基因,如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)被激活后,通過(guò)蛋白質(zhì)合成機(jī)制的磷酸化刺激細(xì)胞的增殖,受到細(xì)胞生長(zhǎng)因子的翻譯調(diào)節(jié),能夠起到阻止細(xì)胞凋亡的作用[16]。眾多研究結(jié)果表明,肝纖維化過(guò)程中肝細(xì)胞凋亡增加與PI3K/Akt信號(hào)通路被抑制有關(guān)[17],并且該信號(hào)通路還參與 mTORC1的激活,可導(dǎo)致 TGF-β1表達(dá)異常增加,促使ECM沉積增加,還會(huì)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白的平行升高[18-19]。從而提示若想讓肝纖維化的狀態(tài)得到逆轉(zhuǎn),可從抑制PI3K/Akt通路信號(hào)的傳導(dǎo)進(jìn)行研究。

    2.1 抑制過(guò)氧化物堆積

    丹參味苦,微寒,主入心、肝經(jīng),具有化瘀消癰,涼血清心之效,常用于各種肝病,尤其是酒精性肝病的治療,具有抗氧化損傷、清除自由基及抑制肝內(nèi)壞死炎癥反作用, 對(duì)肝臟具有保護(hù)作用[20]。吳燦等[21]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)丹參的提取物丹參多酚酸鹽能顯著降低大鼠的肝纖維化指標(biāo),病理模型組大鼠的肝組織中磷酸化的PI3K、Akt、mTOR表達(dá)可見(jiàn)上調(diào),且丹參多酚酸鹽對(duì)肝纖維化肝組織中磷酸化的PI3K、Akt、mTOR蛋白表達(dá)的下調(diào)效果與它的使用劑量呈正比,由此可知丹參對(duì)肝纖維化的治療可能是通過(guò)此機(jī)制發(fā)揮作用。

    鹿茸具有補(bǔ)陽(yáng)益血、生精補(bǔ)髓健骨之功,已有研究表明,鹿茸能降低小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶含量,提高SOD、谷胱甘肽及谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的活性,使肝損傷小鼠肝組織中肝脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛的生成減少,起到保肝護(hù)肝的作用[22]。周霖等[23]用鹿茸提取物鹿茸多肽來(lái)治療四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠,發(fā)現(xiàn)四氯化碳組PI3K及Akt蛋白表達(dá)量均明顯升高,而鹿茸多肽治療組則明顯下降,表明鹿茸多肽可能是通過(guò)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路從而抑制肝纖維化的進(jìn)程。

    2.2 調(diào)控細(xì)胞凋亡

    壯肝逐瘀煎由我國(guó)名老中醫(yī)林沛湘據(jù)其臨床治療肝炎、肝硬化等疾病的經(jīng)驗(yàn)所創(chuàng),方中生黃芪、黃精、枸杞子等益氣補(bǔ)精,健脾養(yǎng)肝,鱉甲、生牡蠣、虎杖等活血解毒,散瘀消積。已通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)壯肝逐瘀煎能有效改善肝纖維化大鼠的肝臟微循環(huán)障礙[24],并通過(guò)下調(diào)Fas、Fas L(腫瘤壞死因子配體,與細(xì)胞凋亡有關(guān)),抑制HSC凋亡[25]。韋維[26]對(duì)肝纖維化大鼠的肝組織采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè),其中肝纖維化組、復(fù)方中藥治療組中PI3K、Akt的表達(dá)較正常對(duì)照組均明顯增強(qiáng),而使用壯肝逐瘀煎對(duì)肝纖維化組大鼠進(jìn)行治療后,肝組織PI3K、Akt的表達(dá)較未經(jīng)治療的肝纖維化大鼠呈明顯下降,由此推測(cè)壯肝逐瘀煎對(duì)肝纖維化的治療作用與其抑制肝細(xì)胞PI3K/Akt信號(hào)通路傳導(dǎo)有關(guān)。

    白寧等[27]研究顯示中藥苦參的提取物苦參堿能夠有效保肝、緩解肝纖維化,主要是通過(guò)對(duì)因肝臟缺血再灌注而引起的肝細(xì)胞凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)。張弦[28]通過(guò)建立大鼠肝細(xì)胞凋亡模型,發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿能通過(guò)降低PI3K/Akt信號(hào)通路下游p-Aktser473及p-GSK3β的表達(dá),明顯抑制大鼠肝細(xì)胞的凋亡,從而起到改善肝功能,緩解肝衰竭的作用,故可以認(rèn)為PI3K/Akt通路能夠通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡對(duì)肝纖維化進(jìn)行有效治療。

    2.3 減少ECM沉積

    芪參湯是臨床上治療肝纖維化的驗(yàn)方,由生黃芪、西洋參、丹參等益氣健脾藥和生山楂、荷葉、澤瀉、女貞子、墨旱蓮、絞股藍(lán)、三七、生甘草等清熱解毒、養(yǎng)肝益精藥配伍組成。李碩熙等[29]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)與肝纖維化模型組大鼠相比,芪參湯治療組大鼠肝纖維化程度得到明顯改善,并能夠使p-PI3K、p-Akt和p-mTOR蛋白的表達(dá)減少,結(jié)果表明芪參湯或能抑制PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路的活化,使竇周的膠原沉積得以清除和減少,進(jìn)而起到抗肝纖維化的療效。

    鵝不食草作為廣西的特色藥材,在臨床中對(duì)肝病的治療中有著一定的效果。白法承[30]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn),用其提取物心菊內(nèi)酯干預(yù)人的LX-2細(xì)胞及HSC-T6細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)p-PI3K、p-Akt等關(guān)鍵蛋白的表達(dá)與未干預(yù)組相比在活化的HSC中顯著下降,研究結(jié)果顯示,鵝不食草能夠通過(guò)抑制HSC的增殖和活化,使造成ECM過(guò)度沉積的膠原蛋白細(xì)胞因子分泌明顯減少,提示該藥改善肝纖維化的作用機(jī)制可能是通過(guò)下調(diào)PI3K/Akt通路信號(hào)傳導(dǎo),減少ECM沉積。

    3 中醫(yī)藥基于TGF-β/Smad通路抗肝纖維化的機(jī)制

    TGF-β作為主要的成纖維細(xì)胞因子,以三種同型存在,即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3,其中TGF-β1與肝纖維化的發(fā)生最為密切。在肝損傷期間,壞死的肝細(xì)胞釋放TGF-β1,激活相鄰的HSC,進(jìn)而造成膠原的沉積及肝纖維化的形成[31]。Smad蛋白是TGF-β1的關(guān)鍵細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子,在TGF-β/Smad通路調(diào)控肝纖維化的過(guò)程中,Smad3和Smad4表達(dá)的提高會(huì)起到促纖維化的作用。相反,Smad7的高表達(dá)能夠負(fù)性介導(dǎo)Smad3誘導(dǎo)的纖維生成,阻斷TGF-β/Smad通路信號(hào)的激活,并且阻止核因子-κB纖維化和炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)[32]。TGF-β還能促使HSC的增殖及聚集,使HSC中纖連蛋白過(guò)度增生,并增加HSC基質(zhì)侵襲促進(jìn)纖維化相關(guān)的血管生成[33],故調(diào)控TGF-β/Smad通路對(duì)肝纖維化的形成和治療有著重要的意義。

    3.1 抑制促纖維化因子表達(dá)

    黃精是常用的補(bǔ)陰藥,能夠補(bǔ)益肝、脾、腎,王建忠等[34]認(rèn)為黃精能夠降低非酒精性脂肪肝大鼠的血糖含量,具有明顯的護(hù)肝療效,能一定程度的恢復(fù)肝功能。在王曉慧等[35]的實(shí)驗(yàn)中,黃精對(duì)肝纖維化大鼠能夠起到治療作用,并且經(jīng)過(guò)治療后的大鼠肝組織及血清中TGF-β1、細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)顯著降低,故黃精治療肝纖維化可能是通過(guò)下調(diào)TGF-β1而發(fā)揮作用。

    荔枝核是荔枝的干燥種子,具有行氣散滯、散寒除痛的功效,還能治療疝氣腫痛等疾病。黃紅等[36]發(fā)現(xiàn)荔枝核的藥理活性成分荔枝總黃酮能降低實(shí)驗(yàn)肝纖維化大鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平, 具有保護(hù)肝功能, 減輕肝細(xì)胞損傷的作用,肝纖維化大鼠肝組織Smad3、Smad4 mRNA表達(dá)同對(duì)照組相比,有著明顯增加,通過(guò)荔枝總黃酮進(jìn)行干預(yù)治療后,肝組織Smad3、Smad4、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1的表達(dá)不同程度的降低,因此荔枝總黃酮或是通過(guò)抑制Smad3、Smad4的高表達(dá)而對(duì)肝纖維化進(jìn)行防治。

    三七功效為活血祛瘀,通脈活絡(luò),具有止血不留瘀的特點(diǎn)。已有研究表明,三七治療腎纖維化是通過(guò)抑制TGF-β1表達(dá)、減少ECM的沉積而起到其抗纖維化的作用[37]。王京凱等[38]通過(guò)觀察三七總皂苷對(duì)肝纖維化小鼠肝組織的影響,發(fā)現(xiàn)皮下注射三七總皂苷能改善小鼠的一般狀態(tài)、血脂紊亂和肝纖維化病理情況,同時(shí)能降低TGF-β1、Smad3的表達(dá)。因此,三七對(duì)肝纖維化的肝組織的治療作用可能與抑制TGF-β/Smad信號(hào)通路,下調(diào)TGF-β1、Smad3水平有關(guān)。

    3.2 抑制HSC的增殖

    調(diào)肝理脾方中有黃芪、醋莪術(shù)、炙鱉甲、豆蔻等藥物,能夠疏肝理氣、清熱活血、健脾化濕,臨床上主要用于治療酒精性肝纖維化。王嬌嬌[39]通過(guò)酒精灌胃18周建立大鼠酒精性肝纖維化模型,進(jìn)行藥物灌胃治療后發(fā)現(xiàn)調(diào)肝理脾方能夠有效減少肝纖維化大鼠肝組織中TGF-β1的含量,并且抑制TGF-β1、Smad2、Smad3 mRNA的表達(dá),上調(diào)Smad7 mRNA的表達(dá),從而減少HSC的增殖,改善肝纖維化的病理狀態(tài)。

    茵芍散由茵陳、赤芍、白芍、丹參、厚樸、黃芩、山梔子、白花蛇舌草等組成,具有活血去瘀,清熱除濕的功效,于茵芍散中加入鱉甲、黃芪,為加味茵芍散,又增添補(bǔ)益扶正之功[40-41]。研究發(fā)現(xiàn)茵芍散能有效抑制HSC的增殖,對(duì)肝纖維化有一定抑制或逆轉(zhuǎn)作用。而HSC在加味茵芍散血清干預(yù)下,TGF-β1、Smad3 mRNA及蛋白表達(dá)均下降,并且TGF-β1、Smad3 mRNA及蛋白表達(dá)效果與含藥血清的濃度呈負(fù)相關(guān)。故茵芍散可能是通過(guò)抑制HSC的增殖及TGF-β1、Smad3的表達(dá),從而影響TGF-β/Smad通路的信號(hào)傳導(dǎo)。

    4 其他信號(hào)通路抗肝纖維化的作用機(jī)制

    由于參與肝纖維化病理進(jìn)程的機(jī)制復(fù)雜、信號(hào)通路眾多,故除了上述信號(hào)通路外,中醫(yī)藥還可能是通過(guò)調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)、核因子E2相關(guān)因子、Hedgehog等信號(hào)通路治療肝纖維化。如鄭洋等[42]采用噻唑藍(lán)(MTT)及免疫印跡的方法對(duì)實(shí)驗(yàn)細(xì)胞的增殖情況進(jìn)行檢測(cè),使用莪術(shù)進(jìn)行干預(yù)的實(shí)驗(yàn)組P38MAPK表達(dá)與未經(jīng)干預(yù)組相比是明顯下降的;臨床經(jīng)驗(yàn)方扶肝化纖湯具有益肝活血,化瘀解毒的功效,在實(shí)驗(yàn)研究中,用扶肝化纖湯進(jìn)行灌胃的肝纖維化大鼠肝組織中P38磷酸化蛋白表達(dá)較未經(jīng)治療的大鼠顯著下調(diào),且病理和血清指標(biāo)均明顯下降[43]。白慶云[44]認(rèn)為中藥接骨草中的活性成分能夠通過(guò)NRF2通路信號(hào)的上調(diào),減少肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激及ECM的沉積,從而起到對(duì)肝纖維化的治療效果。此外,還有研究認(rèn)為藜蘆中的活性成分白藜蘆醇或能通過(guò)調(diào)節(jié)Hedgehog通路中的關(guān)鍵因子和下游靶基因,令HSC的增殖受到抑制,從而起到其抗肝纖維化的作用[45]。

    5 小結(jié)與展望

    本文以臨床廣泛運(yùn)用的有效單味中藥及復(fù)方中藥為切入點(diǎn),對(duì)參與肝纖維化發(fā)生發(fā)展的主要信號(hào)通路進(jìn)行總結(jié),進(jìn)一步驗(yàn)證了中醫(yī)藥對(duì)肝纖維化治療具有確切的療效。肝臟細(xì)胞的異常激活因多種信號(hào)通路的參與而發(fā)生,中醫(yī)藥在調(diào)控信號(hào)通路抗肝纖維化的過(guò)程中主要的作用方式有:抑制HSC的活化或增殖,調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡,減少ECM的沉積及過(guò)氧化物堆積等。不同中藥及復(fù)方作用于信號(hào)通路時(shí)對(duì)肝纖維化的調(diào)節(jié)互有交聯(lián)重疊,如鱉甲一藥,在調(diào)控Wnt/β-catenin通路抗肝纖維時(shí)主要以抑制其下游靶基因表達(dá)為主要作用方式,但同時(shí)又可通過(guò)抑制肝細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)來(lái)減少肝損傷。此類中醫(yī)藥發(fā)揮多途徑、多靶點(diǎn)、多成分作用抗肝纖維化背后的具體機(jī)制尚未完善,仍亟待更多實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行補(bǔ)充和探討,以為進(jìn)一步闡明中醫(yī)藥與信號(hào)通路的關(guān)聯(lián)及尋找肝纖維化治療的新方向提供理論參考。

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