妊娠期抗精神病藥的合理使用、不良反應及風險干預

常桂花，劉春文

（1.臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂 276005；2.青島大學醫(yī)學部精神與心理教研室，山東 青島 266000）

由于生育年齡通常與精神疾病的發(fā)病年齡一致，因此育齡期婦女應用抗精神病藥物時需考慮對妊娠的影響，目前有6%～15%患有精神疾病的孕婦服用了抗精神病藥物[1]。懷孕期間精神病發(fā)作會導致孕婦不能正常配合分娩和護理[2]，也會降低胎兒認知功能，使胎兒大腦發(fā)育受損[3]。當非藥物方法未能產(chǎn)生預期效果或弊大于利時，通常會使用抗精神病藥物[4]?？咕癫∷幬飳刂萍毙云诎Y狀特別有效，但副作用較多，若妊娠期患者停藥，不僅會降低服藥依從性，還可能引起復發(fā)[5]，若胎兒在懷孕期間接觸抗精神病藥物，會引起早產(chǎn)、先天畸形和生長遲緩等嚴重后果[6]。因此，本文旨在評述妊娠期抗精神病藥的合理使用及不良反應，并提出可采取的風險干預措施，有助于指導臨床用藥。

1 妊娠期抗精神病藥的合理使用

1.1 使用抗精神病藥的疾病種類

1.1.1 孕婦

孕婦是精神疾病高危人群，世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，全世界有10%的產(chǎn)前和13%的產(chǎn)后患者經(jīng)歷過精神疾病[7]。產(chǎn)前精神疾病（APD）是圍產(chǎn)期婦女致殘的重要原因[8]，APD 的相關(guān)風險與社會經(jīng)濟地位低、年齡較小、艾滋病毒感染和孕期家庭暴力相關(guān)[9]。APD 女性的圍產(chǎn)期死亡率、先天性畸形、低新生兒（Apgar）評分和低出生體重顯著增加[10]。根據(jù)DSM-Ⅳ標準，產(chǎn)前婦女最普遍的產(chǎn)前精神疾病是重度抑郁癥(MDD)、焦慮癥和精神病。精神病是一個通用術(shù)語，用于描述一種精神疾病，包括妄想、思維和言語紊亂、幻覺和/或其他相關(guān)的行為和認知障礙，嚴重影響正常生活[11]。精神病與其他精神疾病一起發(fā)生，包括但不限于精神分裂癥、分裂情感障礙、雙相情感障礙和重度抑郁癥。與APD 類似，患有精神病的孕婦出現(xiàn)多種不良產(chǎn)科和新生兒結(jié)局的風險增加[12]。

1.1.2 抑郁癥

雖然悲傷和煩惱是妊娠并發(fā)癥的正常反應，但抑郁癥是可致殘的精神疾病，例如重度抑郁癥或雙相情感障礙，會增加不良妊娠結(jié)局的風險。如果不加以治療，產(chǎn)前抑郁癥可能會惡化為其他類型的精神疾病，嚴重情況下可能導致產(chǎn)婦自殺?；加幸钟舭Y和焦慮癥的產(chǎn)前婦女也會產(chǎn)生過量的皮質(zhì)醇，這會進一步增加正常妊娠期間已經(jīng)升高的皮質(zhì)醇水平，而伴有皮質(zhì)醇水平升高的嚴重抑郁癥可能會增加妊娠期并發(fā)癥的風險[13]。由此可見，抑郁通過影響孕婦的內(nèi)分泌系統(tǒng)增加妊娠并發(fā)癥的發(fā)生概率。此外，懷孕期間的抑郁癥會增加產(chǎn)后抑郁癥的風險，并可能影響母嬰依戀、照料嬰兒及孩子的生長發(fā)育[14]。

1.1.3 精神分裂癥

精神分裂癥是一組病因不明的精神疾病?；加芯穹至寻Y的女性在懷孕期間和懷孕后復發(fā)的風險更高[15]。對患有精神分裂癥孕婦的早期研究表明，其新生兒的圍產(chǎn)期畸形和死亡風險有所增加[16]。此外，研究表明[17]，精神分裂癥與先兆子癇、靜脈血栓栓塞的風險增加有關(guān)，與沒有精神疾病的女性相比，嬰兒早產(chǎn)、低出生體重、較低的Apgar 評分和胎兒或新生兒死亡風險增加?？梢?，患有精神分裂癥孕婦其新生兒不良結(jié)局風險更高，可能與疾病本身對認知功能的損害有關(guān)，也可能與抗精神病藥物的使用有關(guān)。

1.1.4 雙相情感障礙

雙相情感障礙(BD)是一種嚴重的情緒障礙，其特征是在抑郁、輕躁狂、躁狂或混合發(fā)作之間出現(xiàn)廣泛的情緒變化。未確診的BD 與較高的自殺風險、較高的社會功能障礙和增加的經(jīng)濟負擔有關(guān)。BD 會增加孕婦產(chǎn)后精神病的風險，這與自殺或殺嬰有關(guān)[18]。Jablensky AV 等[19]研究表明，與美國的非孕婦相比，孕婦的BD 患病率沒有差異；但與精神分裂癥相似，患有BD 的女性在產(chǎn)前和產(chǎn)后復發(fā)的風險增加[20]。此外，產(chǎn)前BD 女性的嬰兒可能會增加先天性異常、低出生體重、新生兒再入院和新生兒發(fā)病率的風險[21]。綜上所述，雙相情感障礙患者情感的兩級性不但威脅到孕婦本身的生命健康，還增加了新生兒的疾病風險。

1.1.5 邊緣型人格障礙

邊緣型人格障礙（BPD）是一種以女性為主的人格障礙，這是一種以情緒責任、不穩(wěn)定的關(guān)系、沖動為特征的疾病，有時與自殘有關(guān)。BPD 自殺風險高，這與其高沖動性有關(guān)[22]。雖然藥物治療通常用于治療精神癥狀，但第二代抗精神病藥也可用于控制沖動。阿立哌唑、奧氮平、利培酮和齊拉西酮是第二代抗精神病藥物，在降低BPD 患者的沖動方面顯示出一定的療效[23]。此外，有研究表明[24]，BPD 伴有的自殺可以通過心理治療得到更好的干預，例如辯證行為治療。這類患者因高沖動性、高自殺性而威脅到母嬰的安全，若心理治療效果不佳，也需要應用抗精神病藥物治療。

1.2 抗精神病藥物的種類

抗精神病藥物是一類作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而減輕精神病性癥狀的藥物。雙相情感障礙和精神分裂癥通常用抗精神病藥物治療，但不同類型的精神病也可能接受類似的治療，例如癡呆相關(guān)精神病、具有精神病特征的抑郁癥和藥物性精神病。此外，抗精神病藥也可用于治療睡眠障礙、強迫癥、抑郁癥和癡呆癥等各種疾病。根據(jù)作用機制不同，抗精神病藥物分為傳統(tǒng)（典型）抗精神病藥物、新型（非典型）抗精神病藥物和長效抗精神病藥物，其中傳統(tǒng)抗精神病藥物包括氯丙嗪、奮乃靜、舒必利、氟哌啶醇等，其可阻斷大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺D2受體，通過對中腦邊緣系統(tǒng)過高的多巴胺傳遞產(chǎn)生抑制作用而治療精神病性癥狀。新型抗精神病藥物包括氯氮平、奧氮平、喹硫平、利培酮、帕立哌酮、氨磺必利、阿立哌唑、齊拉西酮和魯拉西酮等，其通過阻斷中樞5-HT 與多巴胺D2 受體，5-HT 2A 受體拮抗作用比D2 受體拮抗作用更強，在特定腦區(qū)引起多巴胺釋放，改善認知癥狀及陰性癥狀等多維癥狀，且錐體外系副作用較小。長效抗精神病藥物主要用于慢性精神分裂癥的維持治療，尤其適用于服藥依從性差的患者，其療效、副反應與母藥相同。

1.3 妊娠期使用抗精神病藥物的注意事項

1.3.1 妊娠期應用抗精神病藥物應評估利與弊

抗精神病藥物通常用于治療雙相情感障礙、精神分裂癥和其他精神病，以及妊娠早期的抑郁、焦慮、失眠、自閉癥和惡心等[25]。但抗精神病藥物易穿過胎盤，懷孕期間接觸抗精神病藥物與潛在的致畸性有關(guān)，包括先天性異常、早產(chǎn)和代謝紊亂[26]，這可能導致胎兒發(fā)育異常。另外，由于母親的精神狀況惡化，不服用抗精神病藥可能導致預后更差，對母嬰構(gòu)成更大的威脅。此外，在懷孕期間停藥可能會增加精神疾病復發(fā)的風險，包括雙相情感障礙和精神分裂癥。因此，臨床醫(yī)生經(jīng)常面臨平衡妊娠期間使用抗精神病藥物的益處和潛在風險的挑戰(zhàn)。

1.3.2 妊娠期生理變化影響藥物代謝

懷孕期間的生理變化也會導致包括抗精神病藥在內(nèi)的多種藥物的藥代動力學發(fā)生變化。例如，因為P450 酶系統(tǒng)的同工酶或增加的血流量以及由于妊娠期間腎小球濾過率增加而增加這些藥物的腎臟消除，所以需要增加抗精神病藥物的劑量才能在妊娠期間達到相同的抗精神病藥物血清濃度。

1.3.3 抗精神病藥影響產(chǎn)婦及胎兒

孕婦應用抗精神病藥導致的主要妊娠并發(fā)癥是糖尿病的發(fā)生和體重增加，尤其是第二代抗精神病藥物（SGA）。此外，產(chǎn)婦使用抗精神病藥物（FGAs 和 SGAs）可能與低出生體重、剖宮產(chǎn)或早產(chǎn)風險升高有關(guān)[27]。大多數(shù)抗精神病藥物的使用不可避免地伴隨著母親的精神疾病和相關(guān)的合并癥，如營養(yǎng)不良、吸煙、藥物濫用、酗酒、身體疾病和創(chuàng)傷。因此，消除混雜因素以明確抗精神病藥物對胎兒的影響具有挑戰(zhàn)性。且由于在孕婦中進行隨機對照試驗是缺乏倫理道德的，因此缺乏關(guān)于妊娠期抗精神病藥物風險的高質(zhì)量證據(jù)。

2 妊娠期使用抗精神病藥的不良反應

2.1 抗精神病藥本身的不良反應

傳統(tǒng)抗精神病藥物主要的不良反應包括錐體外系副反應、過度鎮(zhèn)靜、心血管方面副反應，新型抗精神病藥物錐體外系副反應相對較輕，但可引起內(nèi)分泌改變、體重增加、糖脂代謝紊亂、膽堿能改變有關(guān)的副反應、心血管方面副反應及肝臟損害，嚴重但少見的不良反應有癲癇發(fā)作、惡性綜合征、粒細胞缺乏癥等。

2.2 致畸性

氟哌啶醇或氯丙嗪等傳統(tǒng)抗精神病藥物已進行了廣泛的研究，評估了其在懷孕和哺乳期間的影響，研究顯示大多數(shù)產(chǎn)婦均分娩健康嬰兒，但懷孕期間使用情緒穩(wěn)定劑或高劑量的抗精神病藥物會增加嬰兒出現(xiàn)呼吸窘迫或入住新生兒重癥監(jiān)護病房的可能性[28]。相比之下，較新的非典型抗精神病藥物在人體研究中受限，但在動物研究中顯示出所有非典型藥物的致畸作用[29]。動物模型顯示[30]，非典型抗精神病藥物的致畸性主要表現(xiàn)為骨骼畸形、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）缺陷、腭裂、心臟異常、胎兒生長遲緩和胎兒死亡。

對服用抗精神病藥物的孕期動物進行研究，結(jié)果顯示胎兒先天性畸形，然而這些致畸的劑量明顯高于推薦用于人類的治療劑量[31]。一項研究跟蹤了561 名暴露于SGA 的孕婦，并將她們與暴露于FGA 的284 名孕婦和1122 名未暴露的女性進行了比較，SGA 隊列的主要畸形率高于未暴露隊列[32]。其他研究SGA 綜合療法也報告了SGA暴露隊列中畸形的增加，但無明顯差異[33]?？梢?，動物實驗證實了抗精神病藥物的致畸性，但在人體實驗中還缺乏明確致畸程度的高質(zhì)量研究。

2.3 妊娠期并發(fā)癥及圍產(chǎn)期并發(fā)癥

大多數(shù)抗精神病藥物研究主要關(guān)注發(fā)育中的胎兒。然而，還有一些研究集中在懷孕期間對女性的影響。瑞典的一項研究對2005 年7 月1 日至2009年12月31日期間服用奧氮平/氯氮平（n=169）或其他抗精神病藥物（n=338）的孕婦進行調(diào)查，并設(shè)置未服用抗精神病藥物組（n=357 696），結(jié)果表明使用抗精神病藥物的人患妊娠糖尿病的機會增加[34]。分娩過程中有已知的并發(fā)癥。有研究從2005 年到2012 年對147 名服用抗精神病藥物的孕婦進行了從懷孕到出生后1 年的隨訪，在147例中有142 例活產(chǎn)，其中25 例(18%)為早產(chǎn)，較高劑量的抗精神病藥物與早產(chǎn)的可能性相關(guān)，其他并發(fā)癥是出生后需要特殊護理或重癥監(jiān)護、呼吸窘迫、戒斷跡象、先天性異常，盡管該研究顯示了妊娠和出生早期并發(fā)癥，但大多數(shù)孕婦分娩的嬰兒身體健康[35]。臨床醫(yī)生必須平衡母親的臨床特征，并考慮到大量妊娠期服藥帶來的遠期并發(fā)癥。2020 年，芬蘭的一項研究結(jié)果顯示，與未暴露組相比，服用非典型抗精神病藥物（SGA）的產(chǎn)婦糖尿病風險、剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率增加，此外典型抗精神病藥物（FGA）暴露組出生時巨大兒數(shù)量有所增加[36]，提示產(chǎn)前暴露于SGA 會增加與葡萄糖代謝受損相關(guān)的妊娠并發(fā)癥的風險。

2.4 新生兒精神藥物戒斷反應

已有研究顯示[35]，孕婦服用抗精神病藥物可引起新生兒精神藥物戒斷反應。另一項研究[37]對妊娠晚期期間服用FGA 的女性（n=29）進行研究，并將其與未暴露的隊列（n=29）進行比較，結(jié)果顯示在妊娠晚期服用FGA 的母親可能增加新生兒面臨錐體外系癥狀的風險，這可能是新生兒精神藥物戒斷的一種形式。

2.5 對母乳喂養(yǎng)的影響

2013 年，一項研究通過回顧4 項前瞻性研究、12 個病例系列、28 份病例報告和藥物登記，檢查了服用抗精神病藥物時的母乳喂養(yǎng)安全性，該研究報告稱，奧氮平和喹硫平可用于母乳喂養(yǎng)，且氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮可以在醫(yī)療監(jiān)督下進行母乳喂養(yǎng)[38]。典型的抗精神病藥是安全的，因為它們不會在乳汁中達到治療劑量。然而，SGA 藥物有不同的效果，最初認為利培酮對母乳喂養(yǎng)不安全[37]，現(xiàn)在的研究表明，它不會過多影響嬰兒。一項研究對兩名母親的血液和母乳中的利培酮活性代謝物（9-羥基利培酮）進行檢測，以評估嬰兒的攝入量，同時還測量了嬰兒的血漿濃度，以確定嬰兒體內(nèi)利培酮的量，結(jié)果顯示兩名母親的乳汁/血漿劑量分別為2.3%和2.8%，嬰兒中沒有活性代謝物[39]。由此可見，利培酮對母乳喂養(yǎng)的嬰兒影響較小，但必須評估每位患者的風險-收益，以平衡母親的癥狀與新生兒接觸抗精神病藥物的風險。

2.6 對嬰兒生長發(fā)育的影響

非典型抗精神病藥對胎兒大腦的影響仍在評估中。一項研究[40]調(diào)查了非典型抗精神病藥物對懷孕期間使用SGA 的母親所生嬰兒的發(fā)育影響，結(jié)果顯示在嬰兒2 個月大時，SGA 暴露隊列中認知、社會情感、運動和適應性行為的分數(shù)顯著降低，而在12 個月時并無明顯差異，這表明胎兒接觸SGA 可能會導致嬰兒在適應性、運動、認知和社會情感行為方面出現(xiàn)短期發(fā)育遲緩，但延遲不會持續(xù)超過12 個月，且不會在語言、體重或身高方面出現(xiàn)發(fā)育遲緩。以上研究結(jié)果提示，抗精神病藥物可導致嬰兒短期發(fā)育遲緩，可能隨著體內(nèi)藥物的清除，個體的生長發(fā)育潛能所受影響較小。

2.7 對嬰兒的遠期影響

抗精神病藥對發(fā)育中胎兒的長期影響也是需要考慮的因素。服用抗精神病藥物期間體重增加是精神病患者停藥的常見原因。已知有幾個因素會導致體重增加，但一項研究[41]檢查了宮內(nèi)環(huán)境（出生體重）對服用抗精神病藥物的患者的影響，結(jié)果顯示出生體重是預測抗精神病藥物初始隊列體重增加的重要因素。這提示早期的子宮環(huán)境，例如胎兒期母親服用抗精神病藥物，可能會在未接受抗精神病藥物治療的患者的體重變化中發(fā)揮作用。由于可用于研究的樣本數(shù)量較少，因此制定孕期抗精神病藥物管理指南具有挑戰(zhàn)性。在考慮劑量時，必須考慮母親的軀體和心理健康，同時還要權(quán)衡對新生兒的影響。

3 風險干預

3.1 妊娠早期適時停藥

病情穩(wěn)定的患者可以暫停藥物治療，特別是在重要器官發(fā)育期間，例如妊娠前三個月的第7～57 天；然而，這將增加精神疾病復發(fā)和衰退的風險[42]，而選擇藥物治療可能會給發(fā)育中的胎兒帶來先天畸形和圍產(chǎn)期并發(fā)癥的重大風險[43]。因此，對孕婦精神障礙的治療尤其具有挑戰(zhàn)性，治療孕婦精神病的復雜決策過程必須評估抗精神病藥物的風險和益處。

3.2 根據(jù)病情間歇給藥

為了減少藥物用量，對輕性癥狀者可以不每日用藥，而采用必要時給藥。如在妊娠期新發(fā)嚴重疾病或原有疾病惡化，或既往減藥后癥狀惡化，或?qū)λ幬镏委煵豁槒恼?，可在妊娠期間堅持低劑量治療以防止復發(fā)。為了減少胎兒暴露于藥物的時間和劑量，當妊娠期患者復發(fā)時，可以間歇性給予治療量抗精神病藥物。

3.3 加強非藥物治療

計劃懷孕的婦女，減停藥物應緩慢，同時輔助認知行為治療等心理治療有助于患者中斷藥物，即心理治療有助于對藥物的需求。妊娠期輕度抑郁癥狀可通過心理治療而改善。此外，妊娠期患者應用電休克治療已有50 年之久，其對妊娠期畸形躁狂癥和精神病性抑郁癥是安全有效的，但也有引起胎盤早剝的風險，因此需慎重應用。

3.4 加強孕期產(chǎn)檢

無論治療計劃如何，只有管理母親的心理健康狀況并在整個孕期密切監(jiān)測胎兒，提供足夠的護理，才能確保采取恰當?shù)拇胧?。孕期要加強產(chǎn)檢，不但能及時監(jiān)測母親的身體健康狀況，及時處理藥物產(chǎn)生的不良反應，還能密切觀察胎兒的生長發(fā)育情況，早期篩查胎兒畸形。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，妊娠期使用抗精神病藥對胎兒可能帶來不良影響，如致畸、圍產(chǎn)綜合征、產(chǎn)后長期神經(jīng)行為后果，因此妊娠期用藥需參考疾病的嚴重程度、對母親和胎兒健康的威脅、用藥對生育的安全性、患者承受癥狀的能力等因素綜合考慮。目前的研究圍繞著尋找非典型抗精神病藥來靶向作用于中樞神經(jīng)遞質(zhì)受體的中腦邊緣系統(tǒng)，以避免錐體外系副作用。未來研究還應旨在評估多種藥物暴露對發(fā)育中胎兒的影響，特別是包括各種抗精神病藥物。近年來，隨著基因研究呈指數(shù)級增長，分析基因和環(huán)境對抗精神病藥物療效的影響，有助于最大限度地減少藥物毒性。可見，未來還需要更多的研究繼續(xù)揭示抗精神病藥物的安全性和有效性。