免疫抑制劑在腦血管痙攣中的應(yīng)用現(xiàn)狀

杜從斌，謝平安，籍玉紅*

（1.天津市黃河醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300385；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一院老年病科，天津 300211）

腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的血管壁浸泡于血液中的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，血管壁周圍炎性反應(yīng)突出，限制了其收縮和舒張，使血管壁的順應(yīng)性功能下降，增強(qiáng)收縮性能，進(jìn)而導(dǎo)致腦血管痙攣的發(fā)生[1]。該病的致死率和致殘率較高，常采用藥物治療方式[2]。近年來(lái)，免疫抑制劑在腦血管痙攣治療中取得了較好的成效[3]?；诖?，本文就免疫抑制劑在腦血管痙攣的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，旨在為臨床治療腦血管痙攣提供較為全面的理論參考依據(jù)。

1 免疫抑制劑概述

免疫抑制劑是一類通過(guò)抑制細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)而減輕組織損傷的化學(xué)或生物物質(zhì)，其具有免疫抑制作用，可抑制機(jī)體異常的免疫反應(yīng)。該類藥物的作用機(jī)制為通過(guò)阻抑免疫系統(tǒng)的超敏反應(yīng)達(dá)到治療的效果，主要包括糖皮質(zhì)激素（可的松等）、烷類試劑（環(huán)磷酰胺等）、微生物代謝后的產(chǎn)物（雷帕霉素等）、對(duì)抗代謝的產(chǎn)物（6-巰基嘌呤等）、多克隆以及單克隆抗淋巴細(xì)胞抗體（抗淋巴細(xì)胞球蛋白等）、中藥制劑（蘇合香丸等）。

2 免疫抑制劑在腦血管痙攣治療中的應(yīng)用

2.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素在臨床中應(yīng)用較為廣泛，抗炎、免疫抑制效果突出。常規(guī)劑量的糖皮質(zhì)激素可通過(guò)抑制淋巴細(xì)胞的細(xì)胞因子，抑制T 淋巴細(xì)胞的激活，對(duì)細(xì)胞之間的免疫黏附作用影響較大；而大劑量的糖皮質(zhì)激素可以使淋巴細(xì)胞直接溶解或凋亡，從而發(fā)揮出免疫抑制作用。張靜[4]研究結(jié)果顯示，腦出血患者機(jī)體中隨著出血性成分的釋放，激活小膠質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，釋放炎癥介質(zhì)，促進(jìn)白細(xì)胞浸潤(rùn)，引發(fā)炎癥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)，影響腦血管收縮功能；而糖皮質(zhì)激素治療可發(fā)揮免疫抑制作用，減輕機(jī)體的自身免疫，緩解出血性成分對(duì)腦血管的刺激。林懷德等[5]研究中對(duì)比常規(guī)治療與聯(lián)合加用小劑量、長(zhǎng)療程糖皮質(zhì)激素在治療感染性休克中的效果，結(jié)果表明在充分開(kāi)展常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用小劑量糖皮質(zhì)激素治療可有效糾正患者機(jī)體的免疫失衡和炎癥反應(yīng)過(guò)激，在改善預(yù)后方面具有積極作用。因此，糖皮質(zhì)激素可通過(guò)調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝、血細(xì)胞分布、體液免疫反應(yīng)，改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后血液及其降解產(chǎn)物對(duì)血管的損傷，緩解患者腦痙攣癥狀。

2.2 烷類試劑

烷類試劑以環(huán)磷酰胺為例，作用于S 期的細(xì)胞周期特異性烷化劑，為細(xì)胞周期非特異性細(xì)胞毒藥物，但對(duì)G2 期作用更為強(qiáng)烈，通過(guò)影響DNA 合成發(fā)揮細(xì)胞毒作用，對(duì)于體液免疫的抑制作用較強(qiáng)，能夠抑制B 細(xì)胞的增殖和抗體的生成，對(duì)自身免疫性疾病有較好的效果。有研究報(bào)道[6]，環(huán)磷酰胺可提升患者的神經(jīng)功能，改善免疫狀態(tài)和血液流變學(xué)指標(biāo)，發(fā)揮減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)的作用，安全性和有效性均更高。范君[7]研究結(jié)果顯示，在腦血管疾病治療中，經(jīng)免疫抑制劑環(huán)磷酰胺治療后治愈者表現(xiàn)為臨床癥狀逐漸消失，機(jī)體器官功能恢復(fù)良好，臨床指標(biāo)恢復(fù)至正常程度；好轉(zhuǎn)者表現(xiàn)為臨床癥狀減輕，機(jī)體器官功能有一定改善，部分臨床指標(biāo)恢復(fù)至標(biāo)準(zhǔn)范圍。但妊娠期女性使用環(huán)磷酰胺有可能使胎兒出現(xiàn)畸形。故使用免疫抑制劑時(shí)，必須要重視使用時(shí)間及其不良反應(yīng)，嚴(yán)重者需要及時(shí)就醫(yī)，減少副作用對(duì)身體的損傷。綜上，環(huán)磷酰胺可通過(guò)阻礙淋巴細(xì)胞增殖和抗體產(chǎn)生，改善腦部血液循環(huán)，抑制腦血管的收縮，避免腦血管痙攣的發(fā)生。

2.3 微生物代謝后的產(chǎn)物

雷帕霉素是土壤微生物中得到的一種化合物，雷帕霉素通過(guò)與免疫蛋白結(jié)合，使免疫B 細(xì)胞和T細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制，進(jìn)一步抑制mTOR 通路的功能，從而實(shí)現(xiàn)免疫抑制作用，雷帕霉素還可抑制mTOR/RPS6 通路活化，而誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生調(diào)亡[8]。相關(guān)研究表明[9]，雷帕霉素可以提高主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的自噬水平，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞內(nèi)部脂質(zhì)代謝，進(jìn)而降低主動(dòng)脈血管病變及炎癥因子釋放，緩解動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。由于雷帕霉素是一種治療免疫功能的基礎(chǔ)藥物，可能會(huì)出現(xiàn)高脂血癥、血小板減少、胰島素敏感性改變等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，該藥物在臨床長(zhǎng)期使用的安全性尚未明確。綜上，雷帕霉素可以通過(guò)抑制B 細(xì)胞和T 細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制炎癥因子的釋放和降低血管病變，改善對(duì)腦部血液的損傷，進(jìn)而緩解者腦痙攣癥狀。

2.4 對(duì)抗代謝產(chǎn)物

6-巰基嘌呤是抑制嘌呤合成途徑的一種對(duì)抗代謝產(chǎn)物，其本身沒(méi)有藥理活性作用，該物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后，可以代謝為6-硫鳥(niǎo)苷酸，6-硫鳥(niǎo)苷酸通過(guò)摻入骨髓干細(xì)胞的DNA 中發(fā)揮具體的藥理活性作用，還可阻斷次黃嘌呤的轉(zhuǎn)變，進(jìn)一步抑制核酸合成。但6-巰基嘌呤可引起患者胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)，還有少數(shù)患者可能出現(xiàn)肝臟損傷[10]。

2.5 多克隆以及單克隆抗淋巴細(xì)胞抗體

抗淋巴細(xì)胞球蛋白是以人淋巴細(xì)胞作免疫抗原，使馬、兔等動(dòng)物免疫而制得，為強(qiáng)效免疫控制劑，其作用機(jī)制在于抑制經(jīng)抗原識(shí)別后的淋巴細(xì)胞激活過(guò)程，并在補(bǔ)體協(xié)助下，對(duì)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生特異性的細(xì)胞溶解作用。有研究報(bào)道[11]，抗淋巴細(xì)胞球蛋白可以治療兒童重型再生障礙性貧血，也會(huì)出現(xiàn)一些類過(guò)敏反應(yīng)、發(fā)熱、血液感染等不良反應(yīng)?，F(xiàn)階段，與鈣通道阻滯劑等常規(guī)治療藥物相比，抗淋巴細(xì)胞球蛋白在蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣中的應(yīng)用較少，且副作用尚不完全明確，因此臨床實(shí)踐中應(yīng)用并不廣泛。

2.6 中藥制劑

中藥免疫抑制劑一般較常用的有蘇合香丸、寧神止痙湯等。西藥對(duì)于腦血管痙攣具有較好的效果，但只能治標(biāo)不能治本，中藥可調(diào)節(jié)腦神經(jīng)[12]。牛永彬等[13]研究顯示，蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣治療中使用蘇合香丸，可有效提高患者神經(jīng)功能，改善腦動(dòng)脈血流、血管內(nèi)皮功能，進(jìn)一步減輕炎癥反應(yīng)，安全有效。蘇合香丸方中蘇合香、安息香、蓽茇、朱砂、犀角寧心、香附、丁香、木香、沉香、檀香、熏陸香、白術(shù)。諸藥合為辛香通竅、溫中行氣、醒腦之劑，具有芳香開(kāi)竅、行氣解郁、散寒化濁的功效，并且對(duì)于大腦芳香開(kāi)竅的作用較為明顯，對(duì)于腦血管痙攣的療效較為突出。崔磊等[14]報(bào)道顯示，中藥寧神止痙湯可能通過(guò)降低ET-1、S100-β 水平，達(dá)到改善血管內(nèi)皮功能、預(yù)防腦細(xì)胞損傷的目的，發(fā)揮減輕蛛網(wǎng)膜下腔出血介入術(shù)后患者的腦血管痙攣程度的作用，可降低新發(fā)腦梗死的發(fā)生率。拜錦星等[15]研究報(bào)道，疏肝解痙湯加減治療外傷性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的療效顯著，可改善血清TNF-α、hs-CRP、SOCS-3 水平，降低MCA Vm 含量，提升蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的治療效果。

3 總結(jié)

本文主要闡述了糖皮質(zhì)激素、烷類試劑、微生物代謝后的產(chǎn)物、對(duì)抗代謝的產(chǎn)物、多克隆以及單克隆抗淋巴細(xì)胞抗體、中藥制劑的作用機(jī)制與臨床應(yīng)用，為治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的效果與局限進(jìn)行初步的總結(jié)。由于臨床上對(duì)免疫抑制劑治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的研究相對(duì)較少，實(shí)際應(yīng)用效果有待進(jìn)一步對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。