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    非甾體抗炎藥在預(yù)防胃癌中的研究進(jìn)展

    2019-01-16 15:47:48高宇飛張臘紅方家恒李國熊
    健康研究 2019年4期
    關(guān)鍵詞:胃粘膜阿司匹林規(guī)律

    高宇飛,張臘紅,方家恒,李國熊

    (杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科,浙江 杭州 310015)

    胃癌(gastric cancer, GC)是全球常見的惡性腫瘤,據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的全球癌癥患病現(xiàn)狀調(diào)查,2012年中國GC發(fā)病例數(shù)占全球GC發(fā)病例數(shù)的42.6%,其死亡率(45.0%)居第六位[1]。NSAIDs作為環(huán)氧化酶抑制劑對GC、前列腺癌、結(jié)腸癌等多種癌癥具有預(yù)防的效果,本文主要就NSAIDs預(yù)防GC的現(xiàn)狀、作用機制及其與胃黏膜血清學(xué)活檢指標(biāo)相關(guān)性作一綜述。

    1 患者的一般情況與GC的關(guān)系

    GC的發(fā)生是一個多因素參與、多階段發(fā)展的復(fù)雜致病過程,不同患者因年齡、性別、生活習(xí)慣、身體狀況,及有無長期服藥史等情況的不同,其GC發(fā)病的風(fēng)險不盡相同。劉林波等[2]回顧分析了598 例原發(fā)性GC患者的臨床資料,統(tǒng)計分析了各年齡段患者GC的發(fā)病情況,發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡>40歲(中、老年組)的GC患者占90.5%,顯著高于≤40歲的患者(青年組);GC發(fā)病率隨著年齡的增長而升高。Wang等[3]分析了525例消化科門診病例,對其性別、婚姻狀況、文化程度、居住區(qū)域、吸煙、飲酒狀況、BMI、有無幽門螺桿菌(H.pylori)感染及有無糖尿病史共9項因素進(jìn)行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn),文化程度低于學(xué)士學(xué)位、每日吸煙20支以上、長期飲酒的患者更易罹患GC,若每周規(guī)律服用阿司匹林≥7片(OR=0.56, 95%CI: 0.32~0.96,P=0.03)、持續(xù)服用10年以上(OR=0.60, 95%CI: 0.47~0.67,P<0.05)可減少GC的發(fā)病率,這表明長期服用一定劑量的阿司匹林可能會降低GC的發(fā)生率。

    2 NSAIDs預(yù)防GC的研究現(xiàn)狀

    2.1 NSAIDs對胃癌前病變的影響 E-鈣黏蛋白(cadherin)基因(CDH1基因)是一種抑癌基因,而CDH1甲基化是預(yù)測GC的獨立指標(biāo),Michigami等[4]對74例慢性萎縮性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)患者進(jìn)行研究,研究組為規(guī)律口服阿司匹林3年以上的CAG患者,對照組為未曾服用阿司匹林的CAG患者。測定兩組患者胃活檢標(biāo)本中CDH1甲基化水平發(fā)現(xiàn),規(guī)律服用阿司匹林患者的CDH1甲基化水平較對照組顯著降低(OR=0.15,95%CI:0.06~0.41,P=0.0002),表明規(guī)律服用阿司匹林有可能降低CAG患者GC的發(fā)病率,對GC具有預(yù)防的效果。

    2.2 NSAIDs的用藥劑量和持續(xù)時間 近年來有研究表明[5],持續(xù)服用阿司匹林的患者2年內(nèi)罹患GC的風(fēng)險下降了11%,間接證明了阿司匹林或許能減少GC的發(fā)生。早年已有學(xué)者初步研究[6]發(fā)現(xiàn),每周至少服用阿司匹林2次,服用超過1個月的患者,罹患胃腺癌的風(fēng)險下降了30%。近年來Kong等[7]對21例規(guī)律口服阿司匹林的CAG患者進(jìn)行研究,服藥的劑量均小于200 mg/次,按頻次分組為1-30次/月、>30次/月,按持續(xù)時間分組為≤1年,2~5年,6~9年、> 10年,結(jié)果發(fā)現(xiàn)規(guī)律服用阿司匹林<200 mg/次,>30次/月,持續(xù)2~5年可顯著減少罹患GC的風(fēng)險;Kim等[8]在2004年至2010年間,對3907名規(guī)律服用阿司匹林的患者及7808名不服用阿司匹林的患者進(jìn)行隨訪,隨訪患者的服藥劑量均為100 mg/日,按持續(xù)時間分組為:0.5~1.0年組、1.1~2.0年組、2.1~3.0年組、> 3.0年組,隨訪時間中位數(shù)為6.4年,結(jié)果顯示:隨訪期間共有117例患者診斷為GC,其中31例規(guī)律口服阿司匹林,86例未曾服用阿司匹林;規(guī)律服用阿司匹林、持續(xù)3年以上可顯著降低GC的發(fā)病率。

    3 NSAIDs預(yù)防胃癌可能的機制

    3.1 環(huán)氧化酶(cyclooxygenase, COX)依賴的抗腫瘤機制

    3.1.1 抑制前列腺素(prostaglandin, PG)合成 NSAIDs主要通過抑制PG合成過程中的關(guān)鍵酶——COX來發(fā)揮其抗腫瘤作用:NSAIDs可減少COX來源的PGE2的合成,而PGE2與GC的發(fā)生關(guān)系密切。其可能的機制有:第一,Echizen等[9]研究發(fā)現(xiàn),TLR/MyD88通路和COX-2/PGE2途徑相互作用,是影響腫瘤局部微環(huán)境形成的關(guān)鍵因素,而NSAIDs通過抑制COX-2從而減少PGE2的同時可干擾TLR/MyD88通路和COX-2/PGE2途徑的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),從而起到抗腫瘤作用。第二,PGE2可抑制巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的活性,減少腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、白細(xì)胞介素-1等淋巴因子的產(chǎn)生,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長。第三,在腫瘤生長的早期,PGE2可增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic Adenosine-3’,5’-monophosphate, cAMP)的產(chǎn)生,抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。第四,APC、ras、p52等基因突變可導(dǎo)致COX-2水平顯著升高,PGE2合成增加,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖,而NSAIDs減少PGE2的合成,抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

    3.1.2 抑制新生血管的形成 血管形成在GC的發(fā)生發(fā)展中十分重要,COX-2能促進(jìn)血管增殖,其可能的機制有:第一,COX-2可通過整合素avβ3促使血管生成,Dormond等[10]研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs可抑制內(nèi)皮細(xì)胞COX-2的表達(dá),降低整合素avβ3的活性,抑制纖維母細(xì)胞生長因子-2誘導(dǎo)的腫瘤血管形成。第二,研究發(fā)現(xiàn)COX-2可促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)的合成,從而促進(jìn)腫瘤血管的生成。有研究發(fā)現(xiàn)[11],腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的MMP-2在RIP1-Tag2小鼠中被敲除后,其腫瘤血管減少。第三,COX-2可誘導(dǎo)VEGF、bFGF等血管生成因子的表達(dá),促進(jìn)腫瘤新生血管的合成。

    3.2 非COX依賴的抗腫瘤機制

    3.2.1 調(diào)節(jié)促癌和抑癌基因的表達(dá) NSAIDs抑制腫瘤細(xì)胞的生長并不完全依賴COX-2途徑。β-連環(huán)蛋白(β-catenin)是調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附的重要因素,APC基因作為一種抑癌基因,可通過調(diào)節(jié)β-catenin而影響細(xì)胞的黏附功能。若APC基因發(fā)生突變,則β-catenin將與APC基因解離,激活促癌基因c-myc、cyclinD10的表達(dá),從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的生長。Liggett等[12]研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs可下調(diào)β-catenin水平,降低轉(zhuǎn)移蛋白復(fù)合體Smad2 / 3活性,從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與黏附能力,抑制腫瘤的生長。Akrami等[13]研究了NSAIDs在人胃癌細(xì)胞株(AGS)中潛在的抗腫瘤作用,發(fā)現(xiàn)p53基因具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的功能;NSAIDs可上調(diào)p53基因的表達(dá),誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

    3.2.2 活性氧類(ROS)生成 Jeong等[14]發(fā)現(xiàn) NSAIDs可通過促進(jìn)ROS的生成來發(fā)揮抗癌作用。NSAIDs可誘導(dǎo)快速生成細(xì)胞內(nèi)ROS,而ROS介導(dǎo)核因子-κB(NF-κB)、轉(zhuǎn)錄因子3(activating transcription factor 3, ATF3)的激活和DNA損傷在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡中均起到重要作用。

    4 NSAIDs對胃粘膜血清學(xué)活檢指標(biāo)的影響

    胃粘膜血清學(xué)活檢包括血清胃蛋白酶原Ⅰ(pepsinogenⅠ, PGⅠ)、PGⅡ、胃泌素17(gastrin 17, G17)。上述三個指標(biāo)的動態(tài)變化與不同部位胃粘膜的分泌狀態(tài)、功能變化及感染情況密切相關(guān),因此通過檢測和觀察,可用于評估胃粘膜功能狀態(tài)[15]。PG的測定更有助于對GC高風(fēng)險人群的篩查:在日本,萎縮性胃炎的診斷臨界值以及GC高危人群的篩查標(biāo)準(zhǔn)是PGⅠ濃度≤70 ng/mL且PGⅠ/PGⅡ≤3.0;在我國,此標(biāo)準(zhǔn)則為PGⅠ濃度≤70 ng/mL且PGⅠ/PGⅡ≤7.0。Eybpoosh等[16]研究發(fā)現(xiàn),同時檢測血清抗Hp抗體、PGⅠ、PGⅡ更有助于預(yù)測GC的風(fēng)險。與三項均陰性相比,單PGⅠ低(OR=2.6)、PGⅠ且PGⅠ/PGⅡ低(OR=3.6)、Hp陽性且PGⅠ低(OR=5.0)、Hp陽性且PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ均低(OR=10.48)患者罹患GC的風(fēng)險依次升高,說明抗Hp抗體聯(lián)合胃粘膜血清學(xué)活檢更能預(yù)測GC。

    在劉雋等[17]的研究中,共納入200例規(guī)律口服阿司匹林0.1 g/日,持續(xù)6個月以上的患者,根據(jù)有無上腹部不適、疼痛、反酸、噯氣、消化道出血癥狀,分為癥狀組(119例)和無癥狀組(81例),另選取20例1年內(nèi)未曾口服阿司匹林的健康者作為對照組,用ELISA法測定其血清PGⅠ,PG Ⅱ和G17水平,結(jié)果顯示:無論癥狀出現(xiàn)與否,服用阿司匹林患者的PGⅠ、PG Ⅱ和G17水平均顯著高于未曾口服阿司匹林的健康者(P<0.05);癥狀組患者的PGⅠ、PG Ⅱ水平較無癥狀組升高更明顯。宋斌等[18]對441例長期就診的冠心病患者進(jìn)行了隨訪研究,將其中224例長期規(guī)律服用阿司匹林的患者為研究組,217例不規(guī)律服用阿司匹林的患者為對照組;在原阿司匹林劑量基礎(chǔ)上,均加用阿司匹林25 mg/日,連續(xù)口服6個月,測定兩組患者加劑量前后的胃粘膜血清學(xué)指標(biāo)水平,結(jié)果顯示:研究組PGⅡ水平由7.34±4.73 ng/mL升至15.37±8.64 ng/mL,G17水平由5.53±6.96 ng/mL升至8.58±13.42 ng/mL,均明顯高于對照組(P<0.05),提示服用阿司匹林的持續(xù)時間、總劑量與胃粘膜的功能相關(guān)。

    5 展望

    目前已有諸多研究發(fā)現(xiàn),規(guī)律服用NSAIDs可影響胃粘膜的功能狀態(tài),但NSAIDs與胃癌前病變患者的胃血清學(xué)活檢指標(biāo)之間的相關(guān)關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究探討,臨床上仍需更多更好的統(tǒng)計研究,為NSAIDs預(yù)防GC的具體服藥方案提供依據(jù)。

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