中藥治療癲癇作用機(jī)制研究概述

李威 曾常茜

癲癇是一種腦部神經(jīng)元異常放電所引起的反復(fù)性、短暫性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。全球大約有6500萬人患癲癇，嚴(yán)重困擾患者的正常生活，給社會(huì)帶來很大負(fù)擔(dān)[2]。癲癇發(fā)作會(huì)造成大腦一些不可逆的損傷，這可能是由于癲癇發(fā)作時(shí)，大腦血流量異常增加，導(dǎo)致糖代謝過度，乳酸、線粒體超氧化物、羥基自由基等產(chǎn)生過量，蛋白質(zhì)功能改變，最終增加活性氧自由基(reactive oxide species，ROS)的產(chǎn)生[3-4]。同時(shí)，在離散腦區(qū)動(dòng)物模型中，細(xì)胞抗氧化機(jī)制的降低也有報(bào)道，這進(jìn)一步惡化了癲癇狀態(tài)。癲癇發(fā)作時(shí)還會(huì)釋放一些炎性因子，加重患者病情[5]。此外，離子通道失衡也是癲癇發(fā)作的重要機(jī)制。因此，抗炎抗氧化、神經(jīng)保護(hù)作用以及調(diào)節(jié)離子通道平衡對(duì)治療癲癇是必不可少的。近期研究發(fā)現(xiàn)，番紅花、甘草、姜黃等中藥及其單體具有抗炎抗氧化和神經(jīng)保護(hù)的作用，可以減輕西藥治療或癲癇發(fā)作時(shí)所致的神經(jīng)毒性，從而改善認(rèn)知功能[6-8]，為癲癇的治療提供了新的思路。本文圍繞中藥及其單體調(diào)控癲癇的研究展開綜述，旨在為癲癇的中藥治療提供新的方向。

1 中藥通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)治療癲癇

氧化應(yīng)激反應(yīng)在癲癇的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，癲癇所致的大腦神經(jīng)損傷可能與大腦中谷胱甘肽(glutathione，GSH)等抗氧化物質(zhì)的耗竭以及炎性因子的過度表達(dá)等有關(guān)。此外，氧化應(yīng)激反應(yīng)還被證實(shí)與癲癇共患病如認(rèn)知缺陷等有關(guān)。因此，氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)惡化與癲癇相關(guān)的共病條件[9]。而番紅花素、甘草甜素、人參皂苷化合物K等中藥及其單體可以通過減少ROS、谷氨酸等氧化物的產(chǎn)生，上調(diào)核因子E2相關(guān)因子2/血紅加氧酶-1(nuclear factor erythroid-2-related factor 2/heme oxygenase1，Nrf2/HO-1)等信號(hào)通路增加超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、GSH等抗氧化物質(zhì)減輕機(jī)體癲癇發(fā)作時(shí)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

1.1 清除氧化物增加抗氧化物質(zhì)

番紅花素是存在于番紅花中的一種藥理活性類胡蘿卜素，其化學(xué)本質(zhì)為二羧酸番紅花酸衍生物糖酯，其可以通過增加SOD的活性有效清除超氧化物，從而抑制ROS的生成[10]。

酚類化合物姜黃素和天麻素也被證實(shí)是一種強(qiáng)抗氧化劑。姜黃素可以通過激活Bcl-2抗凋亡蛋白的機(jī)制來減少神經(jīng)元凋亡，改善癲癇小鼠的行為表現(xiàn)，降低由于神經(jīng)元的氧化應(yīng)激所致的癲癇發(fā)病率[11]。在大鼠氧化應(yīng)激模型中，應(yīng)用天麻素預(yù)處理可抑制過氧化氫酶、GSH、SOD、GSH還原酶水平的降低以及丙二醛水平的升高，從而發(fā)揮抗氧化作用[12]。此外，天麻素在戊四唑(pentylenetetrazol，PTZ)誘導(dǎo)的斑馬魚癲癇發(fā)作模型中，可以通過發(fā)揮抗氧化作用并以濃度依賴的方式減弱PTZ誘發(fā)的癲癇發(fā)作強(qiáng)度，從而潛在地保護(hù)斑馬魚幼體免于進(jìn)一步癲癇發(fā)作[13]。

甘草甜素是一種存在于光果甘草根和根莖中的三萜。甘草甜素能夠通過清除過氧化氫、過氧自由基和超氧陰離子這三種活性氧來提高GSH等抗氧化物質(zhì)的水平。但是，甘草甜素并不是一種強(qiáng)抗氧化劑，它只能清除部分活性氧，并不能有效清除過氧亞硝酸根、羥基自由基、單線態(tài)氧和2，2-二苯基-1-吡啶酰肼自由基等活性氧[7]。相反地，甘草黃酮較甘草甜素有更顯著的抗氧化活性，并且其與苯妥英鈉聯(lián)用可以顯著降低苯妥英鈉治療癲癇時(shí)所致的神經(jīng)損傷，還可改善認(rèn)知功能[9]。

氧化應(yīng)激可導(dǎo)致海馬變性，而人參的主要活性成分人參皂苷呈劑量依賴性減少突觸前末端的突觸小泡，從而減輕突觸體的氧化應(yīng)激。人參皂苷化合物K則可以通過抑制脂質(zhì)氧化應(yīng)激、增強(qiáng)抗氧化防御系統(tǒng)、依賴鐵調(diào)素的上調(diào)維持鐵穩(wěn)態(tài)以及可溶性環(huán)氧水解酶抑制的過氧化酶體途徑等機(jī)制發(fā)揮抗氧化作用[14]。

1.2 激活Nrf2/HO-1信號(hào)通路

Nrf2/HO-1信號(hào)通路是一條抑炎通路。在生理?xiàng)l件下，Nrf2與Kelch樣ECH相關(guān)蛋白(Keap1)結(jié)合并持續(xù)降解。然而，在應(yīng)激條件下，它可從Keap1中解離并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，誘導(dǎo)HO-1的表達(dá)。HO-1是一種熱休克蛋白，具有抗氧化等潛力[15]。在ZnSO4誘導(dǎo)神經(jīng)元的膠質(zhì)細(xì)胞興奮模型中，天麻素可在分子水平上使Nrf2上調(diào)和易位，從而增強(qiáng)HO-1和GCLM等抗氧化基因的表達(dá)并抑制p67的表達(dá)和PRP的形成以減弱Zn2+對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞的毒性作用，最終發(fā)揮抗氧化的作用[16]。

2 中藥通過抑制炎癥反應(yīng)治療癲癇

在癲癇發(fā)生發(fā)展過程中，神經(jīng)元中的小膠質(zhì)細(xì)胞可以被激活為兩種類型，即M1型和M2型。其中M1型為促炎型，主要產(chǎn)生白介素(interleukin,IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)等炎性因子，這可能會(huì)促進(jìn)癲癇的發(fā)生甚至直接導(dǎo)致癲癇的發(fā)作；M2型為抑炎型，主要釋放IL-4、IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor,TGF-β)等抑炎因子[17]。并且，神經(jīng)元主要通過核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)、絲裂原活化調(diào)節(jié)激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(Akt)和Akt/糖元合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK3β)等炎性信號(hào)通路啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。

2.1 抑制NF-κB信號(hào)通路

NF-κB是細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，其在正常情況下以非活性的形式在細(xì)胞質(zhì)中存在。然而，當(dāng)神經(jīng)元受到刺激時(shí)，其可以發(fā)生磷酸化并進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，并通過激活不同的基因使細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體的行為和認(rèn)知[10]。

番紅花素發(fā)揮抗炎作用主要是通過減弱癲癇反復(fù)發(fā)作時(shí)引起的與NF-κB等炎癥通路相關(guān)的神經(jīng)元炎性損傷，進(jìn)而提高PTZ誘導(dǎo)癲癇小鼠的發(fā)作閾值，并可改善癲癇發(fā)作時(shí)造成的認(rèn)知功能障礙等癲癇共患病[10]。靈芝酸也可以通過負(fù)向調(diào)控NF-κB信號(hào)通路來減少由脂多糖誘導(dǎo)的小鼠皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞促炎因子IL-1β、IL-6和TNF-α的釋放，減弱脂多糖刺激的細(xì)胞線粒體代謝活性的增強(qiáng)，從而抑制小膠質(zhì)細(xì)胞衍生的促炎介質(zhì)癲癇。此外，在PTZ誘導(dǎo)的小鼠癲癇發(fā)作模型中，靈芝酸還能夠抑制促炎細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α水平的升高，并且能夠逆轉(zhuǎn)癲癇小鼠腦中抑炎細(xì)胞因子IL-10水平的降低[18]。此外，甘草甜素也可通過抑制促炎性細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α等的過度表達(dá)來減緩癲癇的發(fā)生和發(fā)展及其所致的并發(fā)癥[10]。

2.2 抑制MAPK信號(hào)通路

MAPK信號(hào)通路由ERK、JNK、p38組成，協(xié)調(diào)和配合各種免疫過程如活化、增殖和炎癥等[19]。

近期研究顯示，在體內(nèi)試驗(yàn)中，姜黃素可以通過抑制MAPK信號(hào)通路中ERK和JNK的磷酸化來發(fā)揮抗炎作用[8]。在體外實(shí)驗(yàn)中，姜黃素可以通過降低IL-1β、IL-6和環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase，COX-2)等炎癥標(biāo)志物的水平來發(fā)揮抗炎的作用。但是，姜黃素在上述體內(nèi)試驗(yàn)中并未發(fā)揮出與體外實(shí)驗(yàn)相似的抗炎抗氧化作用。由此可以得出，姜黃素雖是一種良好的抗癲癇中藥制劑，但其在體內(nèi)較低的生物利用度阻礙了姜黃素的臨床應(yīng)用。因此，Huang R等[11]通過進(jìn)一步研究將姜黃素封裝在固體脂質(zhì)納米粒中，使其更好地通過血腦屏障。

2.3 抑制PI3K/Akt和Akt/GSK3β信號(hào)通路

PI3K/Akt和Akt/GSK3β信號(hào)通路廣泛存在于神經(jīng)細(xì)胞中并調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞的增殖、分化、代謝和凋亡等生物學(xué)功能[20-21]，研究表明其在癲癇發(fā)作并釋放炎性因子的過程中發(fā)揮重要作用。

人參皂苷Re雖不能顯著降低促炎細(xì)胞因子TNF-α、干擾素γ和IL-1β的表達(dá)水平，但它能提高抑炎細(xì)胞因子IL-6的表達(dá)水平。Tu等[20]利用IL-6基因敲除小鼠證實(shí)，人參皂苷Re主要通過提高IL-6的表達(dá)水平發(fā)揮抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用。而且，人參皂苷Re需要IL-6依賴的PI3K/Akt信號(hào)來保護(hù)其免受三甲基錫誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性。但是，人參皂苷并不是通過腺苷A1a受體或腺苷A2B受體，而是通過腺苷A2a受體在抗癲癇中發(fā)揮作用[22]。此外，人參的加工品紅參也被證實(shí)具有抗炎和抗驚厥的作用。慢性炎癥可降低癲癇發(fā)作的閾值使癲癇更易于發(fā)生，紅參可以通過減少免疫細(xì)胞向腦中浸潤(rùn)從而發(fā)揮抗炎和抗驚厥的作用。并且，紅參抗驚厥作用效果與丙戊酸鈉(sodium valproate，SVP)相似，這在海人酸(kainic acid，KA)誘導(dǎo)的顳葉癲癇動(dòng)物模型中已得到證實(shí)[23]。

在體內(nèi)試驗(yàn)中，LU等[21]通過向KA誘導(dǎo)的癲癇大鼠腹腔內(nèi)注射松果菊苷發(fā)現(xiàn)，癲癇大鼠的炎癥反應(yīng)減弱并且Akt/GSK3β信號(hào)通路被激活，這進(jìn)一步證實(shí)了松果菊苷具有抗癲癇作用，可作為一種潛在的抗癲癇藥物。

值得注意的是，中藥及其單體大多是通過多靶點(diǎn)調(diào)控癲癇的，即一種中藥單體可能調(diào)控多個(gè)炎性信號(hào)通路作用。例如天麻素可抑制MAPK、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白和NF-κB的表達(dá)，提示天麻素也可以通過抑制MAPK和NF-κB等相關(guān)炎癥信號(hào)通路減輕癲癇發(fā)作的強(qiáng)度[24]。此外，目前大多數(shù)對(duì)于癲癇的研究仍處于神經(jīng)元水平上，對(duì)于神經(jīng)元的上游小膠質(zhì)細(xì)胞尤其使BV2細(xì)胞的研究甚少。

3 中藥通過神經(jīng)保護(hù)作用治療癲癇

一些中藥及其單體如番紅花素、甘草甜素、姜黃素以及人參皂苷等主要是通過發(fā)揮抗驚厥作用、減輕神經(jīng)元的異常放電，如減少γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)的降解以及抑制谷氨酸的釋放和激活Bcl-2等抗凋亡蛋白，從而減少神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3.1 抑制神經(jīng)元的異常放電

癲癇是由于神經(jīng)異常放電引起的，而神經(jīng)異常活動(dòng)的關(guān)鍵機(jī)制是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)活動(dòng)之間的不平衡。由于GABA是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，故增強(qiáng)GABA的活性將有助于治療癲癇。在早期體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，天麻素預(yù)處理能夠以時(shí)間依賴的方式不可逆地滅活一種GABA降解酶(琥珀酸半醛脫氫酶[25])。此后有體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)天麻素能抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶和GABA降解酶(琥珀酸半醛還原酶、琥珀酸半醛脫氫酶)的活性。同時(shí)研究顯示，GABA合成酶GAD65和GAD67與天麻素的神經(jīng)保護(hù)作用無關(guān)[26]。因此，天麻素逆轉(zhuǎn)突觸間隙GABA水平的降低從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制是抑制突觸間隙GABA的降解。除能抑制GABA的降解外，天麻素還可以通過降低大腦中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸水平發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。CHEN等[27]研究發(fā)現(xiàn)，天麻素可以減少PTZ誘導(dǎo)的大鼠模型海馬中谷氨酸免疫組織化學(xué)陽性細(xì)胞的數(shù)量，其作用機(jī)制可能是通過抑制谷氨酸受體1的表達(dá)，從而降低谷氨酸的活性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[28]。然而，在使用海馬切片培養(yǎng)的體外模型中，天麻素未能抑制由無Mg2+培養(yǎng)基誘導(dǎo)的N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)受體介導(dǎo)的自發(fā)性癲癇樣放電。同時(shí)，Wong等[29]在NMDA受體介導(dǎo)的全身強(qiáng)直陣攣性癲癇模型中，發(fā)現(xiàn)天麻素不能預(yù)防癲癇發(fā)作、縮短癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間、降低死亡率或減輕神經(jīng)元丟失。因此，天麻素并不能直接通過與NMDA受體相互作用來抑制癲癇發(fā)作發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

此外，番紅花酸和反式番紅花酸可以抑制電刺激誘導(dǎo)的癲癇大鼠扣帶回I層神經(jīng)元突觸后電位、谷氨酸和NMDA的去極化從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[30]。而甘草甜素發(fā)揮作用的機(jī)制可能與降低大腦皮質(zhì)中高遷移率族蛋白的表達(dá)水平以及減弱大腦異常放電所致的興奮毒性有關(guān)，這分別在大鼠癲癇持續(xù)發(fā)作模型和KA誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡模型中得到證實(shí)[31]。

松果菊苷可以通過減弱癲癇發(fā)作時(shí)神經(jīng)元異常放電產(chǎn)生的神經(jīng)興奮毒性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用從而抵抗癲癇病。在體外實(shí)驗(yàn)中，松果菊苷可以通過抑制4-AP誘導(dǎo)的大鼠海馬CA3錐體神經(jīng)元內(nèi)谷氨酸的釋放和異常重復(fù)放電頻率來發(fā)揮抗癇作用，這也是大多數(shù)抗癲癇藥物的治療基礎(chǔ)[32]。但是，松果菊苷并不能減弱突觸后谷氨酸受體的敏感性以及神經(jīng)元異常重復(fù)放電的振幅。

厚樸酚具有抗炎抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用。Li等[33]收集14種用于抗癲癇中藥的藥用植物發(fā)現(xiàn)，只有厚樸的乙醇和丙酮提取物即厚樸酚，在乙基酮戊烯酸鹽誘導(dǎo)的斑馬魚癲癇發(fā)作模型中顯示出良好的抗血清活性和電生理抗休克活性。因此，厚樸酚可改善反復(fù)癲癇持續(xù)狀態(tài)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，具有潛在的抗癲癇特性。

積雪草酸可改善KA誘導(dǎo)的癲癇大鼠海馬神經(jīng)元損傷，抑制鈣蛋白酶激活，同時(shí)激活蛋白激酶B。此外，積雪草酸還增加了KA誘導(dǎo)的癲癇大鼠海馬突觸蛋白水平和突觸小泡數(shù)量，從而減輕了其線粒體形態(tài)損傷[34]。同時(shí)，LU等[35]對(duì)癲癇大鼠海馬突觸體的蛋白質(zhì)組學(xué)和蛋白質(zhì)印跡分析發(fā)現(xiàn)，積雪草酸逆轉(zhuǎn)了KA誘導(dǎo)的線粒體功能相關(guān)蛋白的變化，包括脂酰胺脫氫酶、谷氨酸脫氫酶1、三磷酸腺苷合酶和線粒體脫乙酰酶等。因此，積雪草酸可以通過改善癲癇大鼠的認(rèn)知障礙，減輕海馬齒狀回亞顆粒區(qū)的細(xì)胞損傷，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用。

3.2 抗驚厥作用

LIAN等[36]利用KA、鋰—毛果蕓香堿和PTZ誘導(dǎo)的癲癇模型比較了人參的全根提取物、全葉/莖提取物和人參皂苷Rb提取物的抗驚厥活性。結(jié)果表明，人參皂苷Rb提取物較其余兩種提取物具有明顯的抗驚厥作用，且在三種模型中均呈劑量依賴性，提示人參皂苷Rb對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有良好的保護(hù)作用。有研究表明，人參皂苷Re對(duì)三甲基錫損傷的抗驚厥活性在人參皂苷(如Re、Rb1和Rg1)中最顯著[20]。

癲癇發(fā)作勢(shì)必會(huì)引起機(jī)體大腦神經(jīng)的損傷，因此治療癲癇的藥物必須起到神經(jīng)保護(hù)作用才能達(dá)到應(yīng)有的療效。中藥及其單體可以通過阻止大腦神經(jīng)元異常放電以及發(fā)揮抗驚厥作用起到神經(jīng)保護(hù)作用。但是，目前人們目前對(duì)于抗癲癇藥物，尤其是抗癲癇中藥的神經(jīng)保護(hù)作用仍處于神經(jīng)元水平，即神經(jīng)組織的下游水平。因此，研究抗癲癇藥物發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制的上游水平，尤其是其BV2細(xì)胞的作用尤為重要。

4 中藥通過調(diào)節(jié)離子平衡治療癲癇

癲癇發(fā)作會(huì)引起谷氨酸過度釋放，它會(huì)導(dǎo)致電壓門控鈣通道異常打開，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外Ca2+離子失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞損傷。細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要指標(biāo)，因此離子通道蛋白的失調(diào)在癲癇發(fā)病過程中也起著重要作用。

姜黃素和人參皂苷可以通過調(diào)節(jié)離子通道蛋白發(fā)揮抗癇作用。CACNA1A是電壓門控鈣通道的一種，與Ca2+穩(wěn)態(tài)密切相關(guān)，并且其α亞基突變與癲癇發(fā)作有關(guān)。GABRD是GABA的受體，也被證實(shí)其與癲癇等腦部疾病有關(guān)。在體內(nèi)試驗(yàn)FeCl3誘導(dǎo)的創(chuàng)傷后癲癇模型中，癲癇發(fā)作會(huì)使CACNA1A和GABRD這兩種通道蛋白表達(dá)下調(diào)，而姜黃素可以減輕CACNA1A和GABRD這兩種離子通道蛋白的下調(diào)從而發(fā)揮其抗癇的作用[37]。但是，姜黃素對(duì)離子通道蛋白的具體調(diào)節(jié)機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步的探索。此外，人參皂苷Rd可通過抑制NMDA受體和糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑調(diào)節(jié)紊亂的鈣穩(wěn)態(tài)[38]。

癲癇發(fā)作會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境改變，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞過度增殖，進(jìn)而細(xì)胞形態(tài)發(fā)生改變，繼而引發(fā)神經(jīng)元的凋亡。并且，通過TUNEL染色等免疫組織化學(xué)的研究方法顯示，抗癲癇中藥及其單體均可以減少神經(jīng)元的異常凋亡。故研究抗癲癇藥物藥效的著重點(diǎn)之一在于其對(duì)與機(jī)體癲癇發(fā)作時(shí)離子通道，尤其是Ca2+通道的調(diào)節(jié)作用。

5 中藥與抗癲癇西藥合用可以減毒增效

5.1 聯(lián)用減毒

抗癲癇西藥具有加重患者認(rèn)知障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)等毒副作用，所以在臨床應(yīng)用中受到很大的限制。而近期研究表明，中藥及其單體與抗癲癇西藥的治療效果相當(dāng)，并且抗癲癇西藥與中藥聯(lián)用可以減輕前者本身帶來的毒副作用，還可增強(qiáng)對(duì)癲癇的治療效果。

番紅花素在C57小鼠海馬電點(diǎn)燃癲癇模型中可以抑制癲癇的形成和癲癇的全身性發(fā)作，并呈劑量依賴性，小劑量的番紅花素作用強(qiáng)度與SVP相當(dāng)，可抑制癲癇的形成；而較大劑量番紅花素甚至還可抑制癲癇的全身性發(fā)作[6]。番紅花素與曲馬多或美金剛胺等聯(lián)合使用可通過減少大腦內(nèi)神經(jīng)元的凋亡以降低后兩者對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用[39-40]。此外，積雪草酸與SVP聯(lián)用還可改善SVP引起的空間記憶和神經(jīng)發(fā)生損傷。

5.2 聯(lián)用增效

臨床研究表明，人參皂苷化合物K與SVP聯(lián)合使用的治療效果可能優(yōu)于單獨(dú)使用SVP[14]。并且，天麻素聯(lián)合葉酸和維生素B12應(yīng)用于中風(fēng)后癲癇患者可以有效控制癲癇的發(fā)作[41]。此外，在KA誘導(dǎo)的癲癇大鼠模型中，厚樸酚可通過降低IL-1β和COX-2，并且還可通過減少神經(jīng)元消失以及減弱神經(jīng)膠質(zhì)過多癥發(fā)揮其抗炎和神經(jīng)保護(hù)作用，并與抗癲癇西藥有相似的效果[42]。

隨著研究的不斷深入，不難發(fā)現(xiàn)中藥的抗癲癇作用是極其顯著的，并且其與西藥聯(lián)合治療完全可以起到減毒增效的作用。中西醫(yī)結(jié)合治療各種疾病更是中國特有的技術(shù)手段，因此這種手段對(duì)于治療癲癇更是不可忽視的。

6 討論與展望

綜上，番紅花、甘草、姜黃、靈芝、肉蓯蓉、天麻、厚樸、積雪草等中藥調(diào)控癲癇的基礎(chǔ)主要是抗炎氧化、神經(jīng)保護(hù)以及調(diào)節(jié)離子平衡等。因此，中藥調(diào)控癲癇的機(jī)制是相互聯(lián)系的，其通過抗炎抗氧化以及神經(jīng)保護(hù)作用調(diào)控癲癇是相輔相成的。當(dāng)機(jī)體發(fā)生癲癇時(shí)的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元受損，并且其炎性因子還可加重其氧化應(yīng)激反應(yīng)。而中藥及其單體可以通過負(fù)向調(diào)控NF-κB、MAPK、PI3K/AKt以及Akt/GSK3β等信號(hào)通路、促炎因子如IL-1β、TNF-α以及ROS的生成，正向調(diào)控Nrf2/HO-1等信號(hào)通路、SOD的活性以及抑炎因子IL-6等的表達(dá)，抑制突觸異常傳遞以及維持離子通道的平衡等機(jī)制發(fā)揮其抗炎抗氧化和神經(jīng)保護(hù)作用，進(jìn)而改善認(rèn)知功能，起到防治癲癇的作用。但是，目前對(duì)中藥及其單體對(duì)癲癇的調(diào)控作用的研究大多還處于基礎(chǔ)研究階段，尚未廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。這主要是由于大多數(shù)中藥調(diào)控癲癇為多靶點(diǎn)同時(shí)作用，故其特異性較差，這造成了其治療疾病所需劑量大并且療程長(zhǎng)。同時(shí)，多數(shù)中藥主要是通過其部分單體達(dá)到調(diào)控癲癇的目的。因此，中藥單體的提取可能對(duì)于癲癇的防治有重大意義同時(shí)也有一定的難度。不過，可以確定的是中藥及其單體可以為治療癲癇患者提供新的方向，其研究前景令人期待，并且其與抗癲癇西藥聯(lián)合應(yīng)用的療效更加值得進(jìn)一步的研究。