益氣活血利水法治療慢性心衰的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

商行 潘楊 郭家娟

心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能改變而導(dǎo)致心室充盈或射血功能受損的一種疾病，人口老齡化的不斷加劇使其成為心血管疾病死亡的最主要原因之一。目前認(rèn)為心衰的病理機(jī)制主要包括體液潴留機(jī)制、泵功能障礙機(jī)制、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過(guò)度激活和心室重構(gòu)[1]。在臨床上中醫(yī)藥治療慢性心衰具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和豐富的經(jīng)驗(yàn)。中醫(yī)認(rèn)為心衰是本虛標(biāo)實(shí)之證，病機(jī)關(guān)鍵為“虛、瘀、水”三者相互搏結(jié)，互相影響，互為因果。吳以嶺院士[2]提出：“心衰發(fā)生的基本病機(jī)為心氣不足，瘀血阻滯貫穿始終?！毙乃ナ怯捎谛臍馓澨摚荒苓\(yùn)行血脈，血行不暢，日久造成血瘀，影響氣機(jī)運(yùn)行，進(jìn)而影響五臟的功能活動(dòng)；氣虛則津液失于濡布，泛溢肌膚，而成水飲，正如《金匱要略》所說(shuō)：“血不利則為水?！币虼耍R床常以益氣活血利水法為組方原則來(lái)治療心衰，益氣可以扶助人體正氣，活血可以使氣血運(yùn)行通暢，利水可以消除水腫，三法聯(lián)合使用，使正氣充足，氣行則血行，氣暢則津化?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)研究已初步證明，益氣活血利水法治療慢性心衰(chronic heart failure，CHF)的科學(xué)性，進(jìn)一步探索其作用機(jī)制具有重要意義。本文從益氣活血利水法治療CHF的機(jī)制角度出發(fā)總結(jié)了近年來(lái)益氣活血利水中藥改善CHF的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展，以期為其治療慢性心衰提供依據(jù)。

1 調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌

1.1 抑制RAAS系統(tǒng)與交感神經(jīng)過(guò)度激活

心衰早期，神經(jīng)內(nèi)分泌因子的激活對(duì)心臟是正向作用，主要體現(xiàn)在改善心肌供血、保證重要器官的血液灌注等方面，不過(guò)它的過(guò)度激活對(duì)心臟是負(fù)向作用，會(huì)增加血管阻力，引起水液潴留，加重心臟負(fù)荷，使心功能惡化、心肌受損，而心功能惡化、心肌受損反過(guò)來(lái)又可激活交感神經(jīng)，使心衰反復(fù)發(fā)作，形成一個(gè)惡性循環(huán)[3]。研究表明，抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)激活，對(duì)于延緩心衰進(jìn)展具有很大的作用，可以明顯改善其預(yù)后[4-5]。李艷等[6]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)觀察芪藶強(qiáng)心膠囊對(duì)心力衰竭大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌因子活性的影響，結(jié)果表明心衰大鼠血漿中腎素、血管緊張素II(angiotensin II,AngⅡ)及醛固酮(aldosterone,ALD)的表達(dá)水平明顯升高，RAAS系統(tǒng)活性顯著增強(qiáng)，而運(yùn)用芪力強(qiáng)心膠囊可以降低血漿中腎素、AngⅡ及ALD水平，同時(shí)下調(diào)心肌血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)和血管緊張素II受體1(angiotensin II type 1 receptor, AT1R)的表達(dá)。芪力強(qiáng)心膠囊是由黃芪、丹參、葶藶子等藥物所組成的中成藥制劑，具有益氣溫陽(yáng)，活血通絡(luò)，利水消腫的作用，而RAAS系統(tǒng)主要由腎素、ACE、AngⅡ及血管緊張素受體組成，該研究說(shuō)明益氣活血利水法可以抑制RAAS系統(tǒng)的過(guò)度激活，改善心功能。

大量研究證實(shí)，ACE通過(guò)促進(jìn)血管緊張素I(angiotensin I,AngⅠ)轉(zhuǎn)化為AngⅡ，而AngⅡ通過(guò)與AT1R結(jié)合，來(lái)激活RAAS系統(tǒng)，因此，通過(guò)抑制ACE或AT1R活性，可以阻斷RAAS通路，減輕水鈉潴留，延緩心室重構(gòu)。易建光[7]通過(guò)給大鼠腹腔注射鹽酸異丙腎上腺素來(lái)制備心衰模型，探討益氣活血法對(duì)CHF大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌因子的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)益氣活血組和通心絡(luò)組去甲腎上腺素、血漿腎素活性、Ang Ⅱ、ALD、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和腫瘤壞死因子-α(umor necrosis factor- α,TNF-α)水平較模型組下降，表明益氣活血中藥可以降低心衰大鼠神經(jīng)內(nèi)分泌因子表達(dá)，延緩心衰進(jìn)展。吳潔等[8]運(yùn)用腹主動(dòng)脈縮窄法制作心力衰竭模型，并將其分為紅景天苷高、中、低劑量組和假手術(shù)組，來(lái)探討紅景天苷對(duì)慢性心力衰竭大鼠心室重構(gòu)的影響。結(jié)果證實(shí)紅景天苷高、中、低劑量組左室舒張末期和收縮末期內(nèi)徑及RAAS相關(guān)指標(biāo)均低于模型組，左室短軸縮短率和射血分?jǐn)?shù)均高于模型組，說(shuō)明紅景天苷可以提升心衰大鼠的心功能，抑制心肌重構(gòu)，并且其劑量越高，改善效果越明顯。紅景天苷為高山紅景天的有效成分，具有抗缺氧、抑制心肌細(xì)胞凋亡、保護(hù)心血管等作用[9-11]。紅景天苷組大鼠的血漿腎素活性、AngⅡ及ALD水平均降低，表明紅景天苷能夠抑制RAAS系統(tǒng)激活，改善心功能，延緩心肌重構(gòu)。

心力衰竭發(fā)生時(shí)，心肌灌注不足、缺血缺氧，導(dǎo)致腎血流量減少，血漿腎素活性、AngⅡ及 ALD分泌增多[12]。血漿腎素活性可以誘導(dǎo)心肌細(xì)胞纖維化，引起心室重構(gòu)[13]；AngⅡ和ALD可以增加心臟負(fù)荷，加重水液潴留，促進(jìn)心室重構(gòu)[14]，因此，抑制RAAS系統(tǒng)激活是心衰治療的關(guān)鍵。

1.2 降低精氨酸血管加壓素水平

在心衰進(jìn)展中，精氨酸血管加壓素可以加重水鈉潴留，使心衰惡化[15]。劉淑榮等[16]通過(guò)對(duì)心衰大鼠的研究，結(jié)果表明無(wú)論是應(yīng)用呋塞米片、芪力強(qiáng)心膠囊，還是益氣活血利水膠囊均能降低血管加壓素的濃度，降低V2R、水通道蛋白(aquaporin, AQP)-2蛋白的表達(dá)，但是益氣活血利水膠囊中、高劑量組的效果強(qiáng)于芪力強(qiáng)心膠囊，與呋塞米片效果相當(dāng)，說(shuō)明其可以減輕水腫，抑制水液潴留。此外，有研究表明益氣活血代表方——保元湯和桃紅四物湯可以調(diào)節(jié)肺組織水通道蛋白1(AQP1)的表達(dá)，減輕肺水腫，進(jìn)而改善心衰的癥狀，這可能是它治療心衰的作用機(jī)制[17]。

在心衰早期，精氨酸血管加壓素有一定的代償作用，但是其過(guò)量釋放會(huì)引起全身血管收縮，減少人體尿液的排出，使心臟負(fù)荷加重，心衰惡化[15]。而以上研究證明益氣活血利水中藥可以通過(guò)降低AQP以及精氨酸血管加壓素相關(guān)受體的表達(dá)，來(lái)降低它的濃度，促進(jìn)水液排出體外，減輕水腫，改善心衰的癥狀，防止病情進(jìn)一步惡化。

2 抑制炎性細(xì)胞因子激活

研究表明，炎性細(xì)胞因子之間的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控對(duì)于心衰的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用，主要表現(xiàn)在炎性細(xì)胞因子的過(guò)度激活和抗炎性細(xì)胞因子的減少兩個(gè)方面，加重血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，引起心衰進(jìn)展[18]。

邢俊娥等[19]的實(shí)驗(yàn)研究說(shuō)明，益氣活血組心衰大鼠Ang Ⅱ、TNF-α、白細(xì)胞介素的表達(dá)水平降低，得出益氣活血法可以降低炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制其活性，進(jìn)而改善心衰，延緩心室重構(gòu)。此外，益氣活血中藥還可以通過(guò)提高抗炎性因子的表達(dá)來(lái)提升心功能。唐利萍[20]通過(guò)觀察模型組、卡維地洛組、養(yǎng)心2號(hào)方組實(shí)驗(yàn)大鼠的心臟功能及細(xì)胞因子含量的變化，結(jié)果提示養(yǎng)心2號(hào)方組的炎性細(xì)胞因子TNF-α、白細(xì)胞介素-1β(nterleukin-1β,IL-1β)、IL-6明顯低于其它兩組，而血清抑炎性因子白細(xì)胞介素-10(nterleukin-10,IL-10)的濃度高于模型組，說(shuō)明養(yǎng)心2號(hào)方對(duì)炎性細(xì)胞因子的激活有一定作用，同時(shí)還可以增加抗炎性因子的水平，進(jìn)而改善心功能。張慶等[21]通過(guò)造心梗后心衰大鼠模型來(lái)研究黃芪保心湯對(duì)炎性因子及心肌重構(gòu)的影響，得出了同樣的結(jié)論。

黃芪甲苷為羊毛酯醇形的四環(huán)三萜皂苷，是黃芪的有效成分之一。近幾年國(guó)內(nèi)外的大量研究顯示,黃芪甲苷具有廣泛的藥理活性，在抗炎方面效果顯著，如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS) 誘導(dǎo)的缺血再灌注損傷、心肌損傷等，該作用與其可降低一些炎性相關(guān)因子的基因表達(dá)有關(guān)，使中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和活化受到抑制，作用機(jī)理主要與抑制核因子-κB(nuclear factor -kappa B,NF-κB)活化有關(guān)[22]。黃芪甲苷還可以拮抗高遷移率族蛋白B1 抑制小鼠調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞免疫功能，從而達(dá)到抗炎的效果[23-24]。此外，研究指出黃芪甲苷可以通過(guò)調(diào)節(jié)ERK信號(hào)通路或糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的信號(hào)通路來(lái)抑制炎性反應(yīng)[25-26]。王書(shū)飛等[27]為了探討黃芪甲苷對(duì)心力衰竭大鼠血清炎性因子及心肌重塑的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷組TNF-α、IL-6、IL-1β、腦鈉肽前體含量顯著低于模型組，表明黃芪甲苷可以抑制心衰大鼠炎性細(xì)胞因子的激活，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能與免疫功能，改善心衰的預(yù)后。

炎性細(xì)胞因子對(duì)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有著重要的作用。心衰時(shí)炎性細(xì)胞因子水平增加，引發(fā)心肌細(xì)胞壞死，導(dǎo)致心室重建。而保護(hù)性因子IL-10能夠抑制炎性細(xì)胞因子激活，保護(hù)心臟，減少其所受到的炎性損傷。益氣活血利水中藥抑或是益氣活血的某味中藥的提取物，都可以通過(guò)一定的機(jī)制來(lái)抑制炎性細(xì)胞因子異常激活，提高抑炎性因子的水平，抑制心肌細(xì)胞進(jìn)一步壞死，延緩心肌重構(gòu)，防止心衰惡化。

3 改善血流動(dòng)力學(xué)

心衰患者常會(huì)伴有血流動(dòng)力學(xué)的改變，貫穿心衰的始終。長(zhǎng)期血流動(dòng)力學(xué)的改變會(huì)增加心室壁張力，加重心臟負(fù)荷，促進(jìn)細(xì)胞因子、信號(hào)肽釋放，神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)機(jī)制或氧化應(yīng)激反應(yīng)使心臟的結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆的改變，功能也隨之減退，導(dǎo)致心肌肥厚、心肌細(xì)胞凋亡，最后形成心室重塑[1]。

吳倫等[28]運(yùn)用由黃芪、太子參、桂枝、淫羊藿、茯苓、葶藶子、白術(shù)、丹參、 益母草、仙鶴草和甘草所組成的參芪利心方來(lái)研究其對(duì)腹主動(dòng)脈結(jié)扎法造模的心衰大鼠的血流動(dòng)力學(xué)改變。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與模型組相比，治療組心率明顯減慢，且血流動(dòng)力學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)均有提高，使心功能得到明顯的改善。參芪利心方高劑量組與參芪利心方中劑量組相比，舒張壓、左室收縮壓、平均動(dòng)脈壓、心輸出量、每搏輸出量、心搏指數(shù)和心臟指數(shù)有顯著性差異，說(shuō)明參芪利心方劑量與心功能改善呈正相關(guān)。此外，有研究表示，益氣活血利水中藥可以通過(guò)增加冠脈血流量，提高血氧含量，降低心肌氧利用率，增強(qiáng)心輸出量及心搏出量，來(lái)改善血流動(dòng)力學(xué)，緩解心臟負(fù)荷，改善心臟功能。郭浩等[29]從血流動(dòng)力學(xué)及血氧含量等相關(guān)指標(biāo)的角度來(lái)探討芪紅膠囊對(duì)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)心衰模型比格犬的治療作用，分析芪紅膠囊對(duì)心衰模型比格犬血流動(dòng)力學(xué)及血氧含量的影響，結(jié)果指出芪紅膠囊能夠同時(shí)增加冠脈血流量及靜脈血氧含量，使得心肌氧供應(yīng)充分，氧的利用率降低，進(jìn)一步緩解心臟負(fù)荷，增加心輸出量和改善心臟功能，從而發(fā)揮保護(hù)心臟的作用。

心臟血流動(dòng)力學(xué)是臨床觀察心臟病患者的重要指標(biāo)，因此臨床通過(guò)對(duì)動(dòng)物心臟泵血功能、冠脈循環(huán)及心肌耗氧量等血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的考察，來(lái)評(píng)價(jià)心衰的情況[30]。上述研究表明益氣活血利水中藥可以提高血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，增加冠脈血流量及血氧含量，緩解心臟前后負(fù)荷，增加心輸出量，改善心臟泵血功能。

4 改善心肌能量代謝

心肌能量代謝障礙與能量缺乏是心衰的重要標(biāo)志之一[31]。在心衰發(fā)生和病程進(jìn)展中，由于心肌細(xì)胞缺血缺氧，線粒體的數(shù)量、形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，心肌能量代謝的底物利用發(fā)生改變、代謝方式由有氧氧化向無(wú)氧酵解轉(zhuǎn)變，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)、存儲(chǔ)和利用均發(fā)生異常，造成心肌能量ATP產(chǎn)生減少[32]。益氣活血利水法作為治療慢性心衰的基本思路，有很多研究證明益氣活血利水法能夠通過(guò)改善心衰能量代謝來(lái)改善心功能[33-34]。

廖佳丹等[35]通過(guò)觀察由黃芪、人參、丹參、三七粉、益母草、茯苓、葶藶子七味藥物組成的益氣活血復(fù)方對(duì)心衰大鼠心肌組織線粒體肌酸激酶(mitochondriaicreatine-kinase，mit-CK)表達(dá)的影響的研究顯示益氣活血復(fù)方能通過(guò)增加心肌mit-CK的表達(dá)，調(diào)節(jié)肌酸激酶能量穿梭系統(tǒng)關(guān)鍵酶磷酸肌酸激酶(creatinekinase，CK)的活性，改善ATP轉(zhuǎn)運(yùn)穿梭效率，使細(xì)胞內(nèi)能量流增加，進(jìn)而促進(jìn)心肌纖維的興奮-收縮耦聯(lián)過(guò)程， 增強(qiáng)心肌收縮力，起到修復(fù)心衰心肌能量代謝的作用。王婕[36]發(fā)現(xiàn)益氣活血方能夠調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)線粒體之間的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)，從而穩(wěn)定線粒體膜電位，保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)，阻止線粒體凋亡的發(fā)生，促進(jìn)能量生成以治療心衰。張秋梅等[37]實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示：與正常組相比，模型組及其他各組大鼠ATP及線粒體轉(zhuǎn)錄因子-A(mitochondrial transcription factor-A,mtTFA)水平顯著降低，與模型組相比，中藥組和西藥組ATP及mtTFA明顯升高。表明益氣活血中藥可以促進(jìn)mtTFA的表達(dá)，增加ATP的含量，改善心肌能量代謝，提升心功能。

以上研究表明，益氣活血類(lèi)中藥可保護(hù)心肌線粒體結(jié)構(gòu)，提高線粒體肌酸激酶等生物氧化相關(guān)的多種酶的活性，調(diào)控脂肪酸和葡萄糖底物代謝，改善ATP轉(zhuǎn)運(yùn)穿梭效率，改善心肌能量代謝紊亂，增強(qiáng)心肌收縮力，抑制心肌肥大，減輕心肌重塑。因此，益氣活血方藥可以通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑、多機(jī)制對(duì)心肌能量代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，在治療心血管疾病方面優(yōu)勢(shì)突出。

5 抑制或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)

心室重構(gòu)是心力衰竭的重要病理過(guò)程，其發(fā)生與多種因素相關(guān)，許多過(guò)程均參與了心室重塑，它包括病理性心肌細(xì)胞肥大伴胚胎基因再表達(dá)、心肌細(xì)胞肥大凋亡與壞死，成纖維細(xì)胞的增生，心肌細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積或降解增加等，均能引起、加強(qiáng)或中止心室重塑的過(guò)程[1]。

張洋[38]的研究證明益氣活血復(fù)方可改善心梗后心衰大鼠心肌結(jié)構(gòu)、心功能及受損的心肌組織，同時(shí)可下調(diào)心梗后心衰大鼠心肌組織中基質(zhì)金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinase 3,MMP-3)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)及結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor,CTGF)的表達(dá)水平，可上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-3(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-3,TIMP-3)的表達(dá)，表明益氣活血復(fù)方可通過(guò)調(diào)控上述心室重塑相關(guān)因子的表達(dá)，可抑制心室重塑。研究表明由國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授治療心衰的臨床經(jīng)驗(yàn)而創(chuàng)制的制劑——參葵通脈顆粒可以減少心肌組織TGF-β1、p-Smad3蛋白的表達(dá)，抑制心肌纖維化及心室重構(gòu)[39]。

在CHF發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中，心室重構(gòu)和心肌纖維化是其主要的病理機(jī)制和病理改變[40]，TGF-β1通過(guò)對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而加重心肌纖維化和心室重構(gòu)[41-42]，而益氣活血利水中藥可以降低心肌組織中MMP-3、TGF-β1、p-Smad3及CTGF的表達(dá)水平，上調(diào)TIMP-3的表達(dá)，抑制心室重構(gòu)。

6 結(jié)語(yǔ)

慢性心衰的治療目前西醫(yī)主要以對(duì)癥為主，而大量研究表明中醫(yī)藥在治療心衰方面具有很大的優(yōu)勢(shì)，可以通過(guò)多靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)。慢性心衰是一種本虛標(biāo)實(shí)之證，病機(jī)多以“虛、瘀、水”三者為主，因此益氣活血利水法為臨床治療慢性心衰的主要方法，療效顯著，不但可以緩解其癥狀，還可以提高其生存質(zhì)量，改善其長(zhǎng)期預(yù)后。本文通過(guò)總結(jié)益氣活血利水法對(duì)心衰大鼠模型的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)益氣活血利水法可以通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、抑制炎性細(xì)胞因子激活、改善血流動(dòng)力學(xué)、調(diào)節(jié)心肌能量代謝、抑制或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)等方面來(lái)治療心衰。目前雖然對(duì)益氣活血利水法治療心衰的機(jī)制研究較為深入，但是在研究中尚存在一些不足之處，仍有待進(jìn)一步探索與挖掘。