中醫(yī)藥調(diào)控銀屑病相關(guān)免疫細(xì)胞的研究進(jìn)展

趙九思 楊素清 張晴

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，黑龍江哈爾濱 150040

銀屑病臨床表現(xiàn)為紅斑、丘疹、上覆銀白色鱗屑，是一種由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性復(fù)發(fā)性疾病，通常對(duì)稱涉及肘部、軀干、膝蓋及頭部。西醫(yī)治療大多局部外用糖皮質(zhì)激素、鈣磷酸酶抑制劑、維生素D3類似物等，嚴(yán)重者系統(tǒng)采用免疫抑制劑，雖能緩解癥狀但長(zhǎng)期使用不良反應(yīng)多[1]。本病纏綿難愈，嚴(yán)重影響患者身心健康，由銀屑病本身及其并發(fā)癥所導(dǎo)致的患者抑郁、焦慮乃至自殺風(fēng)險(xiǎn)也逐年增加[2]。因此，探索全新的治療方案尤為重要，中醫(yī)藥作為一種安全有效的方式現(xiàn)廣泛應(yīng)用于銀屑病各個(gè)時(shí)期的治療。為給中醫(yī)藥治療銀屑病提供更好的理論支撐，本文分析了近年來對(duì)銀屑病潛在免疫細(xì)胞作用機(jī)制的研究，旨在更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 T 淋巴細(xì)胞

1.1 Th1、Th2 細(xì)胞

Th1 和Th2 細(xì)胞雖來源于相同的細(xì)胞前體，但Th1 細(xì)胞主要分泌白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等刺激角質(zhì)形成細(xì)胞過度增生，同時(shí)釋放細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)；而Th2 細(xì)胞則分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-13 等細(xì)胞因子發(fā)揮抑制炎癥作用。當(dāng)Th1/Th2 細(xì)胞失衡時(shí)可能導(dǎo)致銀屑病發(fā)生[3]。周瑩等[4]觀察經(jīng)爽膚湯（黃連、茵陳、苦參、白鮮皮、蛇床子、土茯苓、萆薢、滑石、功勞木、甘草）治療的老年銀屑病患者外周血IL-4、IL-10 水平升高，IFN-γ、IL-18、IL-33 水平下調(diào)，提示該中藥方劑通過降低Th1相關(guān)細(xì)胞表達(dá)，提升Th2 細(xì)胞功能來恢復(fù)機(jī)體正常免疫平衡狀態(tài)而發(fā)揮療效。

1.2 Th17 細(xì)胞

Th17 細(xì)胞不僅分泌IL-17、IL-6、TNF-α 等細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，還能特異性表達(dá)核轉(zhuǎn)錄因子參與免疫抑制調(diào)節(jié)[5]。研究證實(shí)，Th17 細(xì)胞所分泌的IL-17、IL-6、IL-22 及TNF-α 無論在血熱、血瘀抑或是血燥型銀屑病患者體內(nèi)均顯著上調(diào)，以血熱型最為顯著[6]。劉秀玲等[7]發(fā)現(xiàn)經(jīng)活血解毒湯（白花蛇舌草、雞血藤、丹參、玄參、紅花、桃仁、莪術(shù)、鬼箭羽、陳皮）治療的銀屑病患者血清中IL-17、IFN-γ 及IL-2 水平均明顯降低，可見該湯劑具有糾正Th1/Th2 的平衡偏移及IL-17 高表達(dá)的作用，通過減輕炎癥反應(yīng)有效抑制角質(zhì)過度形成。

1.3 Th22 細(xì)胞

有學(xué)者定義Th22 細(xì)胞為能夠分泌產(chǎn)生IL-22、IL-13、IL-26 及TNF-α，而不產(chǎn)生IFN-γ、IL-4、IL-17的亞群[8]。Th22 細(xì)胞既能誘導(dǎo)表皮增生，也能抑制絲聚合蛋白的表達(dá)加速破壞皮膚屏障功能[9]。其主要分泌產(chǎn)物IL-22 不但能促進(jìn)表皮增生、誘導(dǎo)產(chǎn)生趨化因子配體20，還能協(xié)助IL-17 加重炎癥反應(yīng)[10]。陳安婧[11]通過加味涼血消風(fēng)散（水牛角、生地、牡丹皮、連翹、地骨皮、玄參、女貞子、墨旱蓮、冬桑葉、紫荊皮、僵蠶、白花蛇舌草、炙甘草）能使尋常型銀屑病患者外周血Th22、Th9 細(xì)胞含量顯著降低這一現(xiàn)象，得出持續(xù)抑制Th22、Th9 兩種細(xì)胞的過度分化可能減少銀屑病復(fù)發(fā)的結(jié)論。

1.4 Tfh 細(xì)胞

Tfh 細(xì)胞即濾泡輔助性T 細(xì)胞，是搭建體液免疫與細(xì)胞免疫的橋梁，能協(xié)助B 細(xì)胞分化為記憶性B細(xì)胞和漿細(xì)胞。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損中Tfh 細(xì)胞及其前體細(xì)胞cTfh 較正常皮膚組織，數(shù)量較多、功能活躍[12]。安月鵬等[13]對(duì)銀屑病小鼠模型給予蜈蚣敗毒飲（蜈蚣、烏梢蛇、土茯苓、鬼箭羽、紫草、甘草）灌胃，觀察發(fā)現(xiàn)該中藥方劑通過抑制Tfh 細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子STAT3 表達(dá)，降低Tfh 細(xì)胞活化，同時(shí)增強(qiáng)其表面分子程序性死亡配體-1（PD-1）的表達(dá)，其作用機(jī)制可能與靶向干預(yù)STAT3-Tfh-PD-1 路徑有關(guān)。

1.5 Treg 細(xì)胞

Treg 細(xì)胞能夠抑制免疫反應(yīng)，大致分為來源于人類胎兒發(fā)育早期胸腺中的nTreg 和來源于環(huán)境抗原及胸腺外信號(hào)誘導(dǎo)的iTreg 兩種類型，但均具有抑制炎癥細(xì)胞的作用[14]。近年來銀屑病Treg/Th17 細(xì)胞備受學(xué)者關(guān)注，Treg 細(xì)胞減少會(huì)導(dǎo)致抑制炎癥因子能力減弱，而Th17 細(xì)胞增殖能驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)進(jìn)行，二者互為拮抗，一旦其平衡比被破壞會(huì)導(dǎo)致某些自身免疫性疾病的發(fā)生[15]。莊洪建等[16]針對(duì)血熱型銀屑病患者口服自擬涼血消銀湯（水牛角、生地、丹皮、赤芍、紫草、槐花、玄參、重樓、白花蛇舌草、甘草），治療后發(fā)現(xiàn)Th17/Treg 水平得以控制，炎癥反應(yīng)、中醫(yī)癥狀、皮損程度均得以緩解。

2 角質(zhì)形成細(xì)胞

銀屑病患者病理通常表現(xiàn)為角質(zhì)形成細(xì)胞異常增殖、角化過度、棘皮增厚，伴有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。角質(zhì)形成細(xì)胞作為炎癥反應(yīng)的始作俑者，在機(jī)體早期受到外界觸發(fā)因子刺激時(shí)參與固有免疫反應(yīng)，在慢性期銀屑病中，角質(zhì)形成細(xì)胞參與適應(yīng)性免疫，其釋放多種物質(zhì)協(xié)同作用形成銀屑病皮損[17]。劉宇等[18]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)血解毒方（當(dāng)歸、生地、丹參、雞血藤、玄參、麥冬、土茯苓、七葉一枝花、白花蛇舌草、天花粉、蒼術(shù)、白蒺藜）能夠調(diào)控修復(fù)皮損區(qū)域被炎癥因子破壞的表皮角質(zhì)形成細(xì)胞間的緊密連接狀態(tài)，抑制其異常增殖分化，恢復(fù)表皮屏障功能。

3 樹突狀細(xì)胞

樹突狀細(xì)胞作為重要的抗原提呈細(xì)胞，在固有免疫和獲得性免疫之間扮演著信號(hào)使者一角。通過刺激T 細(xì)胞亞群并誘導(dǎo)其增殖來啟動(dòng)、控制和維持免疫反應(yīng)[19]。有學(xué)者觀察銀屑病進(jìn)展期患者外周血發(fā)現(xiàn)，樹突狀細(xì)胞分泌的TNF-α、IFN-β 水平高于健康對(duì)照組，更加證實(shí)了樹突狀細(xì)胞在銀屑病免疫機(jī)制中的重要作用[20]。王明星等[21]發(fā)現(xiàn)中藥涼血解毒方（土茯苓、白茅根、生槐花、生地黃、金銀花、赤芍、紫草、苦參、白鮮皮、草河車組成）能下調(diào)炎癥細(xì)胞因子IL-23、IL-12 水平，證明涼血解毒方具有改善銀屑病皮損中樹突狀細(xì)胞浸潤(rùn)并抑制其活化程度的能力。

4 肥大細(xì)胞

肥大細(xì)胞廣泛分布于皮膚、呼吸道黏膜和胃腸道上皮組織等處，主要通過脫顆粒的方式參與炎癥反應(yīng)和快速過敏反應(yīng)。作為銀屑病皮損中最先出現(xiàn)的細(xì)胞，疾病初期時(shí)大量堆積于毛細(xì)血管周圍，當(dāng)巨噬細(xì)胞被激活后誘導(dǎo)產(chǎn)生銀屑病皮損[22]，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞生長(zhǎng)因子IL-2 或IFN-α 能夠加重銀屑病皮損[23]。劉晉華等[24]建立銀屑病合并瘙癢癥動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)高劑量青黛克銀丸（青黛、牡丹皮、金銀花、黃芩、烏梢蛇、蒲公英、紫草）能明顯降低氯喹誘導(dǎo)的小鼠瘙癢標(biāo)本血清中IL-2 水平，升高IL-4 水平，提示該中藥方劑對(duì)大鼠顱骨骨膜肥大細(xì)胞脫顆粒具有保護(hù)作用。

5 巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是抵御病原入侵人體的第一道防線。根據(jù)其功能的不同，分為能夠激活Th1 細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的經(jīng)典活化型巨噬細(xì)胞M1 型和能夠激活Th2細(xì)胞產(chǎn)生抗炎細(xì)胞因子的替代活化型巨噬細(xì)胞M2型，二者之間平衡比代表炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度[25]。有學(xué)者觀察到銀屑病病變小鼠被廣泛的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，分析該細(xì)胞內(nèi)特定基因的上調(diào)驅(qū)動(dòng)銀屑病發(fā)展[26]。秦濤等[27]發(fā)現(xiàn)芩珠涼血方（黃芩、珍珠母、生地、玄參、牡丹皮、赤芍、紫草、防風(fēng)、蟬蛻、白花蛇舌草、金銀花、徐長(zhǎng)卿、桑白皮、甘草）能有效改善銀屑病患者巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony stimulating，M-CSF）水平，低水平的M-CSF 表達(dá)更有利于修復(fù)已受損的內(nèi)皮細(xì)胞，減緩單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化程度，有效改善患者病情。

6 細(xì)胞因子

6.1 IL-17

目前，現(xiàn)已確認(rèn)的IL-17 家族成員包括IL-17A（通常指IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（也被稱為IL-25）、IL-17F 在內(nèi)的6 種結(jié)構(gòu)分型，其中IL-17A 常作用于多種細(xì)胞類型促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生，IL-17E 能夠促進(jìn)Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答[28]。此外，被定位于角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞中的IL-17C 在銀屑病皮損中蛋白質(zhì)表達(dá)最豐富[29]。解欣然等[30]發(fā)現(xiàn)紫草素不僅對(duì)IL-17A 刺激人永生化表皮角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的β 防御素起到明顯調(diào)控作用，還能抑制IL-17A 誘導(dǎo)的人永生化表皮角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，通過直接或間接的方式達(dá)到治療目的。

6.2 IL-22

IL-22 是活化T 細(xì)胞產(chǎn)生的一種關(guān)鍵效應(yīng)分子，發(fā)揮促炎作用的同時(shí)能誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并抑制其終末分化，促進(jìn)組織再生[31]。作為外界環(huán)境與宿主屏障部位的炎癥細(xì)胞因子，在健康個(gè)體中水平較為低下，而在銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病患者中高度上調(diào)[32]。賈紅俠等[33]發(fā)現(xiàn)采用姜黃煎熬制成湯劑可明顯改善銀屑病皮損嚴(yán)重程度，通過抑制角質(zhì)形成細(xì)胞分化，降低IL-22 水平，改善機(jī)體免疫應(yīng)答體系的同時(shí)促進(jìn)肌膚屏障功能修復(fù)。

6.3 IL-6

IL-6 是一種多效性細(xì)胞因子，當(dāng)機(jī)體受到病原體侵襲或局部組織感染時(shí)被分泌，作為銀屑病炎癥活性的標(biāo)志物，其水平常用來評(píng)判疾病發(fā)展程度，在銀屑病病變皮膚與患者血清中IL-6 mRNA 與蛋白水平均呈現(xiàn)升高趨勢(shì)[34]。肖敏等[35]分析黃芩中提取成分黃芩苷對(duì)泛發(fā)性膿皰型銀屑病作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)特定濃度的黃芩苷能抑制Th1 水平、上調(diào)Th2 及其內(nèi)IL-6、IL-10、IL-13、IL-4 水平，通過改變局部環(huán)境內(nèi)細(xì)胞因子水平，有效促進(jìn)Th1 細(xì)胞向Th2 細(xì)胞推動(dòng)，干預(yù)銀屑病進(jìn)展。

6.4 腫瘤壞死因子

腫瘤壞死因子來源于巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞，不僅能利用自身功能特性調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答，還能協(xié)助炎癥細(xì)胞參與機(jī)體炎癥反應(yīng)[36]。王亞莎等[37]對(duì)銀屑病患者給予口服由生地、金銀花、連翹、紫花地丁、半夏、桃仁、紅花、蒲公英、黃芩、烏梢蛇、水蛭、蜂房組成的消疕湯，中藥湯劑不但發(fā)揮清熱涼血、祛風(fēng)止癢的功效，還能降低體內(nèi)TNF-α、IFN-γ、IL-17、IL-22、IL-4 等因子水平，減少炎癥反應(yīng)的同時(shí)修復(fù)Th1/Th2 免疫平衡機(jī)制。

7 小結(jié)

銀屑病作為一種由先天遺傳及免疫參與全過程的慢性炎癥性疾病，相關(guān)細(xì)胞在數(shù)量或功能上的異常參與或影響本病發(fā)生。中醫(yī)藥治療銀屑病時(shí)不僅在辨證論治方面靈活變通，還能通過調(diào)控異常相關(guān)細(xì)胞水平，調(diào)整內(nèi)環(huán)境失衡狀態(tài)來維持機(jī)體穩(wěn)定。因此注重通過中醫(yī)藥手段調(diào)控銀屑病相關(guān)免疫細(xì)胞是有效控制病情發(fā)展的關(guān)鍵。未來更應(yīng)深入挖掘探討探究銀屑病發(fā)病機(jī)制，從多角度、多靶點(diǎn)出發(fā)不斷尋求中醫(yī)藥治療本病新思路、新方案。