中藥治療慢性阻塞性肺疾病的研究進(jìn)展

王瑋 龍杞 岳國龍 鄔海橋

重慶市中醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其特征為持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限，常與有害顆?；驓怏w的顯著暴露和/或肺泡異常有關(guān)[1]。目前該病是世界第三大死因，僅位于缺血性心臟病和卒中之后[2]。預(yù)計未來COPD 的患病率將不斷增加，到2060 年每年可能會有超過540 萬人死于COPD 及其相關(guān)疾病[3]?！堵宰枞苑渭膊∪虺h》（GOLD 指南）每年都在更新，全球醫(yī)學(xué)專家在穩(wěn)定期藥物管理、非藥物管理和急性加重期管理方面均付出大量心血[4]。但該病的高致病率、致死率，讓患者生活質(zhì)量大大下降，對社會及患者家庭甚至全球經(jīng)濟(jì)造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。目前國內(nèi)也逐漸開始重視對COPD 預(yù)防和治療，并且應(yīng)用中藥治療該病在改善臨床癥狀、減少急性加重次數(shù)、提高肺功能、降低炎癥反應(yīng)等方面取得了較好的效果。本文就近年來中藥對慢性阻塞性肺疾病治療作一綜述。

1 中醫(yī)對COPD 的認(rèn)識

根據(jù)COPD 的臨床表現(xiàn)可知，中醫(yī)所說的“咳嗽、喘證、肺脹”等病證與COPD 相似。在病情較輕的時候，肺宣降失常，患者表現(xiàn)為咳嗽、咯痰，此時診斷為“咳嗽”。病情繼續(xù)發(fā)展，耗傷肺脾腎氣，逐漸出現(xiàn)喘息、氣促、呼吸困難等腎氣不納的癥狀時，當(dāng)診斷為“喘證”。病情持續(xù)遷延不愈，痰瘀交阻，肺氣壅塞脹滿，不能斂降，表現(xiàn)為反復(fù)咳喘、咯痰、胸部膨脹或伴有心悸、浮腫、口唇紫暗等，當(dāng)診斷為“肺脹”。當(dāng)病情發(fā)生變證、緊急兇險之時更可能出現(xiàn)高熱、神昏、喘脫等危重證候。本病的病機(jī)當(dāng)屬本虛標(biāo)實(shí)。肺主氣，司呼吸，外合皮毛。外邪侵襲，衛(wèi)外失司，肺失宣降，故見咳嗽。肺病日久，子病及母，脾氣虧虛，脾失運(yùn)化，津液代謝失常，化為痰飲。脾為生痰之源，肺為儲痰之器，故見咳痰。肺脾不足，日久及腎，納攝失常，氣逆于上，故見喘息氣促。氣滯痰阻，血行不暢，瘀滯脈內(nèi)，故見口唇、爪甲發(fā)紺、病情纏綿難愈。痰瘀內(nèi)阻，心血不行，痰蒙神竅，故見心悸、神昏等表現(xiàn)。

2 中藥治法

針對肺、脾、腎三臟虧虛，痰瘀交阻的病機(jī)，中藥治療主要包括補(bǔ)虛和瀉實(shí)兩個方面，補(bǔ)虛指補(bǔ)益肺、脾、腎氣虧虛，而瀉實(shí)是指祛除病理產(chǎn)物，包括化痰、活血、通絡(luò)等方法。近幾年，大量研究顯示[5-7]通過中醫(yī)辨證論治COPD 效果顯著，為COPD 的臨床治療及理論研究提供參考。

2.1 從肺、脾、腎虛論治

有害氣體或顆粒的暴露，或是外邪六淫侵襲人體，肺為華蓋、嬌臟，最不耐邪，宣降失常，發(fā)為咳喘，慢性咳嗽、咳痰、喘息逐漸遷延不愈，造成肺氣虧損，日久傷母，脾氣虧損，金水互生，亦可以損及腎氣，進(jìn)而造成肺、脾、腎三臟虧虛。肺、脾、腎虧虛是COPD 的重要病機(jī)。因此，諸多醫(yī)家從補(bǔ)益肺、脾、腎入手治療COPD 收到較好效果。

樊兵權(quán)[8]發(fā)現(xiàn)，采用參芪補(bǔ)肺湯治療COPD 肺氣虛證患者，能夠提高患者的肺功能指標(biāo)、中醫(yī)癥候積分及生活質(zhì)量，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。研究顯示[9]，黨參多糖可能通過抑制核因子-κB信號傳導(dǎo)通路而抑制COPD 肺脾氣虛證大鼠T 細(xì)胞免疫紊亂，減輕氣道炎癥反應(yīng)和肺組織病變。周東花等[10]通過觀察發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎納氣能有效改善患者的咳嗽、咳痰、氣短等中醫(yī)證候，改善呼吸困難情況，提高生活質(zhì)量。李瑋[11]應(yīng)用肺腎同調(diào)法對80 例COPD 穩(wěn)定期患者進(jìn)行治療，可有效改善機(jī)體炎癥，促進(jìn)肺功能恢復(fù)，改善中醫(yī)證候及呼吸困難情況，且不良反應(yīng)少。吳炎等[12]發(fā)現(xiàn)，使用調(diào)補(bǔ)肺腎的方法可鞏固穩(wěn)定期患者病情，減少急性加重次數(shù)，延緩病程進(jìn)展。武穎爍等[13]發(fā)現(xiàn)補(bǔ)肺益腎方可能通過調(diào)控COPD 模型小鼠肺泡巨噬細(xì)胞胞葬功能及PPARγ 通路起到治療COPD 的作用。另有多項研究顯示[14-16]，以補(bǔ)肺氣的方法對COPD 進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)能有效改善臨床癥狀，提高臨床效果、延緩肺功能下降，提高生活質(zhì)量。薛智文等[17]發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用百令膠囊能夠顯著改善患者的臨床癥狀，降低多因素分析系統(tǒng)指數(shù)，提高生活質(zhì)量。另有研究證明[18]，補(bǔ)肺益腎方能夠通過調(diào)節(jié)COPD 大鼠體內(nèi)的信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和STAT5 的活性來平衡輔助性17（T helper cell17，Th 17）和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg），從而達(dá)到抗COPD 的作用。一項隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗顯示[19]，益氣固表片能夠減少患者急性加重次數(shù)，提高患者活動耐力，減緩生活質(zhì)量評分下降速度，降低炎癥因子水平（P ＜0.05）。

2.2 從陽虛論治

肺為嬌臟、華蓋，不耐寒熱，外邪侵襲，首先犯肺，引起肺氣虛損，日久不愈，氣虛累及肺陽，則見陽氣不足，肺通調(diào)水道功能失司，故見水濕內(nèi)停，水飲屬陰，陽虛不足以溫化，凝結(jié)成痰，日久血液停滯，化為瘀血，故發(fā)為咳嗽、咳痰、喘累、心悸、水腫等表現(xiàn)。故許多醫(yī)家認(rèn)為肺脹的根本在于陽氣不足。漢代張仲景提出“病痰飲者當(dāng)以溫藥和之”，國醫(yī)大師洪廣祥教授也提出“治療肺病全程溫法理論”[20]。

吳建順等[21]對158 例脾腎陽虛COPD 穩(wěn)定期患者以西藥聯(lián)合溫陽活血湯進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)通過溫陽活血的方法能夠改善COPD 患者肺功能及炎癥因子水平（P ＜0.05）?？子袂俚萚22]發(fā)現(xiàn)，真武湯合五苓散能通過增強(qiáng)抗氧化作用、減輕血管內(nèi)皮損傷，從而改善COPD 陽虛水泛癥患者臨床癥狀及生活質(zhì)量。另有研究顯示[23]，應(yīng)用補(bǔ)氣溫陽法干預(yù)COPD 大鼠能夠使氧分壓及血清白細(xì)胞介素-10 水平均顯著上升，二氧化碳分壓、血清白細(xì)胞介素-8、腫瘤壞死因子-α水平、支氣管肺泡灌洗液白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)目顯著降低，同時能夠改善大鼠肺功能（P ＜0.01）。李家春等[24]發(fā)現(xiàn)，通過益氣溫陽法能減輕COPD 穩(wěn)定期的炎癥反應(yīng)，延緩纖維化進(jìn)程，改善肺功能。鐘勇等[25]發(fā)現(xiàn)，溫肺扶陽祛痰方聯(lián)合常規(guī)西藥綜合治療脾腎兩虛、痰濁中阻證COPD 穩(wěn)定期患者能改善其肺功能、降低炎癥水平，提高臨床效果。

2.3 從痰論治

肺脾不足，肺失通調(diào)，脾失傳輸，水濕內(nèi)停，化為痰飲，上儲于肺，肺失宣降，故見咳嗽、咳痰、喘累等癥狀。故痰飲則為該病的核心病機(jī)。多數(shù)醫(yī)家以化痰為治療該病的大法取得較好效果。研究顯示[26]，清熱化痰法能夠有效降低COPD 急性加重期痰熱阻肺患者的中性粒細(xì)胞及C 反應(yīng)蛋白水平，減輕炎癥反應(yīng)，縮短發(fā)熱持續(xù)時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P <0.05）。邊蓉[27]對84 例COPD 患者隨機(jī)分組進(jìn)行試驗，發(fā)現(xiàn)用清肺化痰降氣湯能夠改善患者臨床癥狀，降低炎癥因子水平并提高氧分壓，降低二氧化碳分壓水平（P ＜0.05）。胡敏等[28]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用清肺化痰為主的中藥湯劑治療COPD 急性發(fā)作并合并Ⅱ型呼吸衰竭患者能提高臨床效果，促進(jìn)肺功能、血?dú)庵笜?biāo)恢復(fù)，從而改善臨床癥狀（P＜0.05）。張芳[29]發(fā)現(xiàn)，清金化痰湯合麻杏石甘湯治療COPD 患者可明顯緩解臨床，提高炎癥反應(yīng)癥狀，改善其肺功能并對調(diào)節(jié)免疫功能有一定作用（P＜0.05）。

2.4 從瘀論治

反復(fù)咳嗽咳痰、喘累導(dǎo)致肺脾腎三臟虧虛，津液代謝失調(diào)，痰飲內(nèi)停，氣機(jī)不暢，加之氣虛不能推動，血液不行，瘀血內(nèi)生。古人有言“病久及血”“病久入絡(luò)”，故有些醫(yī)家認(rèn)為該病反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，其中瘀血是其病理產(chǎn)物，也是其發(fā)病因素，甚至在早期就已經(jīng)形成，也是其遷延難愈的原因。因此，活血化瘀通絡(luò)在治療時應(yīng)貫穿其始終。

楊宏志教授[30]認(rèn)為重度COPD 屬于邪氣深伏虛絡(luò)之中，且該病機(jī)為發(fā)病夙根，每遇外邪引動而反復(fù)發(fā)作，治療應(yīng)該分期而論，急性期需滌痰祛瘀通絡(luò)、降氣平喘，緩解期則補(bǔ)虛通絡(luò)、攝納腎氣。研究顯示[31]對COPD 急性加重期患者使用益氣活血化瘀的方法治療能提高總有效率，同時在炎癥因子、氧分壓、二氧化碳分壓及肺功能方面，均能得到較好改善（P ＜0.05）。魏佳琪等[32]發(fā)現(xiàn)活血化瘀法聯(lián)合阿托伐他汀鈣片能夠降低COPD 緩解期合并肺動脈高壓患者血液高凝狀態(tài)，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，從而緩解臨床癥狀，改善疾病的預(yù)后轉(zhuǎn)歸（P ＜0.05）。王琦團(tuán)隊[33-34]發(fā)現(xiàn)益氣消癥通絡(luò)法可改善COPD 穩(wěn)定期患者肺功能、臨床癥狀、生活質(zhì)量、慢性缺氧狀態(tài)等（P ＜0.05），其機(jī)制可能是益氣消癥通絡(luò)方可以調(diào)節(jié)血清中TGF-β1/Smad 信號通路上的相關(guān)蛋白達(dá)到的，同時也反證了“微型癥瘕痹阻肺絡(luò)”這一病機(jī)假說的合理性。另有研究顯示[35]，芪白平肺膠囊可能通過抑制磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號通路促進(jìn)低氧誘導(dǎo)的大鼠肺動脈平滑肌細(xì)胞（pulmonaryarterialsmooth muscle cells，PASMCs）凋亡，減緩COPD 大鼠低氧性肺動脈高壓的進(jìn)程。

綜上所述，通過中醫(yī)辨證論治，認(rèn)為COPD 的病機(jī)為肺脾腎三臟虧虛，痰瘀阻絡(luò)，治療則以補(bǔ)益肺脾腎虧虛，化痰、活血、通絡(luò)為主。中藥可以減輕患者的炎癥反應(yīng)、改善肺功能、氧合指數(shù)及臨床癥狀、提高生活質(zhì)量等，同時有安全性好、副作用小的特點(diǎn)；并且可以通過相應(yīng)信號通路減輕COPD 炎癥水平，延緩纖維化進(jìn)程，這也是中藥治療COPD 的分子生物學(xué)機(jī)制。

3 展望

近年來，中藥治療COPD 取得了較大進(jìn)展，但也存在較多不足，如辨證缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，各個醫(yī)家在治療上存在較大的差異，也缺乏大樣本的臨床研究；中醫(yī)各種治法的分子機(jī)制也不全明了，這也是目前中醫(yī)中藥面臨的最大困境；評價標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同，具體療效的說服力不同等。因此在今后的研究中，亟須進(jìn)一步規(guī)范中醫(yī)的辨證論治標(biāo)準(zhǔn)，采取多中心、隨機(jī)、雙盲、大樣本研究，制定統(tǒng)一的評價標(biāo)準(zhǔn)，在分子蛋白水平加強(qiáng)作用機(jī)制研究，發(fā)掘中醫(yī)藥的多種治療手段，從而得出更讓人信服的結(jié)論，豐富中醫(yī)藥的理論內(nèi)涵。