動(dòng)脈僵硬度增加的發(fā)生機(jī)制及評(píng)估方法的研究進(jìn)展

蔡子純 李紀(jì)明

南京醫(yī)科大學(xué)上海東方臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 211166

動(dòng)脈僵硬度（arterial stiffness，AS）是評(píng)估動(dòng)脈的功能指標(biāo)，通常因年齡、炎癥等原因?qū)е聞?dòng)脈中膜層的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，引起AS 增加。臨床上用脈搏波速度（pulse wave velocity，PWV）作為AS 的評(píng)估指標(biāo)，已經(jīng)成為公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)，并被諸多臨床研究發(fā)現(xiàn)能夠作為獨(dú)立因素預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生與發(fā)展[1]。雖然AS 改變與動(dòng)脈僵硬、動(dòng)脈粥樣硬化通過(guò)共享相似的風(fēng)險(xiǎn)因素而相互關(guān)聯(lián)，然而在病理形態(tài)學(xué)上的差異及對(duì)心血管事件的預(yù)后意義有諸多不同[2]。如能了解動(dòng)脈僵硬的具體定義、發(fā)生機(jī)制和目前的評(píng)估方法，將能更好地利用這個(gè)動(dòng)脈功能指標(biāo)對(duì)心血管事件、神經(jīng)退行性病變等疾病進(jìn)行預(yù)測(cè)，對(duì)干預(yù)患者的治療和預(yù)后有極高的價(jià)值。

1 AS 增加的概念

1.1 AS 增加的定義

AS 增加主要是彈性動(dòng)脈的中層發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變，包括彈性蛋白和膠原蛋白的比例失調(diào)[3]，細(xì)胞外基質(zhì)水解酶的產(chǎn)生增多[4]及中層鈣化[4]、晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）糖化[5]，內(nèi)皮功能障礙[3]和血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）表型轉(zhuǎn)換[6]等一系列病理生理改變。而動(dòng)脈硬化作為一種臨床疾病，通常是在動(dòng)脈內(nèi)膜及中膜發(fā)生細(xì)胞代謝物的沉積引起血管變硬[7]。其中動(dòng)脈粥樣硬化作為動(dòng)脈硬化的一種形式，主要是脂肪斑塊、膽固醇、鈣、結(jié)締組織和其他物質(zhì)堆積在大中型動(dòng)脈的內(nèi)膜層[2]。

雖然都存在鈣化，但內(nèi)膜鈣化與動(dòng)脈阻塞和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂有關(guān)，而中層鈣化與血管僵硬、收縮期高血壓和增加的PWV 有關(guān)[8]。因此，雖然這三者在發(fā)病因素上都與年齡、吸煙和高密度脂蛋白水平有關(guān)[9]，但AS 在預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上具有極高的價(jià)值。

1.2 AS 增加對(duì)全身系統(tǒng)的影響

AS 的增加被證實(shí)是影響心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要因素[1]。首先，有研究顯示，AS 增加是高血壓發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且對(duì)于高血壓患者來(lái)說(shuō)暗示著預(yù)后不良[10]。其次，血管壁發(fā)生僵硬會(huì)導(dǎo)致血管脈動(dòng)應(yīng)力和應(yīng)變發(fā)生改變，從而引起內(nèi)皮剪切力的改變，誘導(dǎo)血管重塑甚至動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[11]。而當(dāng)主動(dòng)脈僵硬時(shí)，心臟的后負(fù)荷增加，從而引起心肌的耗氧量增加，心肌灌注減少，導(dǎo)致心力衰竭和相關(guān)冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生[11]。

除了心血管系統(tǒng)的影響，動(dòng)脈僵硬還會(huì)對(duì)一些高灌注器官如腦、腎造成微循環(huán)損傷，引起微血管的損傷、修復(fù)和重塑，從而導(dǎo)致阿爾茨海默病、血管性癡呆等退行性病變和慢性腎臟病的發(fā)生[5]。因此AS 增加，增加了高血壓、心力衰竭、神經(jīng)退行性病變和腎臟疾病等方面的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如果能夠了解AS 增加的機(jī)制，就有機(jī)會(huì)對(duì)其病理改變進(jìn)行靶點(diǎn)調(diào)控，逆轉(zhuǎn)僵硬，減少心血管等事件的風(fēng)險(xiǎn)。

2 AS 增加的發(fā)生機(jī)制

2.1 AS 改變的結(jié)構(gòu)因素

衰老引起的動(dòng)脈僵硬過(guò)程中，最重要的改變就是動(dòng)脈中膜彈性蛋白的減少和膠原蛋白的增多[3]。彈性蛋白形成的彈性纖維為動(dòng)脈提供了可逆的彈性，與VSMC 一起構(gòu)成了動(dòng)脈泵血能力的基礎(chǔ)，而膠原蛋白主要應(yīng)對(duì)血壓上升時(shí)，限制血管壁的過(guò)度膨脹[12]。彈性蛋白的半衰期僅為40～50 年，成年后不再合成[13]，因此當(dāng)機(jī)體發(fā)生衰老，體內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）代謝產(chǎn)物增多，ROS 和一些炎癥因子會(huì)對(duì)彈性蛋白造成損傷，引起斷裂和降解[5]，動(dòng)脈失去拉伸承載成分，增加的管腔壓力或高血壓會(huì)刺激過(guò)多的膠原蛋白生成，而膠原纖維的硬度是彈性纖維的100～1 000倍[4]，因此最終彈性蛋白纖維被更硬的膠原纖維取代[14]，剩余的彈性蛋白與膠原蛋白交聯(lián)改變了血管的結(jié)構(gòu)與功能，從而導(dǎo)致動(dòng)脈硬度增加[4]。

此外，彈性纖維的機(jī)械斷裂會(huì)導(dǎo)致蛋白酶及其抑制劑之間的平衡喪失，彈性蛋白被多種基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）水解[4]。另外彈性蛋白具有多個(gè)有利于鈣沉積的磷灰石礦物質(zhì)的成核位點(diǎn)，鈣鹽結(jié)合會(huì)誘導(dǎo)彈性蛋白的碎裂[3,14]，進(jìn)而減少?gòu)椥缘鞍住５搅撕笃冢珹GEs 增多[5]，能夠誘導(dǎo)膠原蛋白與其交聯(lián)，使血管壁的硬度進(jìn)一步增加[3]，助長(zhǎng)了彈性纖維的脆性和斷裂[4]。

如上所述，彈性蛋白在體內(nèi)并不具備更新的特性，由機(jī)械斷裂、蛋白水解、中層鈣化和晚期糖化引起的年齡或病理相關(guān)變化，導(dǎo)致動(dòng)脈管壁中彈性蛋白的減少，膠原蛋白的增多，是引起動(dòng)脈管壁僵硬度增加的主要原因。

2.2 AS 改變的功能因素

2.2.1 內(nèi)皮功能障礙 血管中構(gòu)成細(xì)胞的功能也會(huì)影響動(dòng)脈僵硬的發(fā)生，主要包括內(nèi)皮功能障礙[3,14-16]和VSMC 增殖、鈣化[6,17-19]，而其中內(nèi)皮功能障礙又被認(rèn)為是動(dòng)脈僵硬的主要功能性原因。血管張力由內(nèi)皮細(xì)胞生成的血管活性物質(zhì)的平衡決定[14]，其中內(nèi)皮細(xì)胞分泌的NO 會(huì)使血管松弛[14]。但當(dāng)機(jī)體發(fā)生衰老或炎癥，ROS 產(chǎn)物或炎癥因子會(huì)降解NO，進(jìn)而影響血管舒張功能[15]。此外，內(nèi)皮功能障礙還會(huì)因?yàn)镽OS 產(chǎn)物增多促進(jìn)氧化應(yīng)激的增加，對(duì)血管產(chǎn)生損傷，進(jìn)一步引起血管炎癥反應(yīng)和收縮狀態(tài)，最終導(dǎo)致血管纖維化和動(dòng)脈僵硬的發(fā)生[3]。因此，內(nèi)皮完整度和合成NO 生物學(xué)功能與動(dòng)脈僵硬的發(fā)生密切相關(guān)。

2.2.2 平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換VSMC 在維持血管的結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[20]。VSMC 在內(nèi)膜層，與動(dòng)脈粥樣斑塊的啟動(dòng)、發(fā)展和穩(wěn)定相關(guān)，而在中膜層，主要維持組織彈性、管壁應(yīng)力平衡和血管僵硬度[6]。通常，VSMC 處于正常生理狀態(tài)下的收縮表型，能夠促進(jìn)血管的收縮和舒張，調(diào)節(jié)血流[6]，同時(shí)彈性蛋白能夠幫助維持VSMC 的收縮表型[17]。而當(dāng)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)或氧化應(yīng)激時(shí)，VSMC 會(huì)從收縮表型向合成表型轉(zhuǎn)化，合成更多的膠原蛋白增加血管硬度，合成MMP促進(jìn)VSMC 自身向損傷部位的遷移[6]，但同時(shí)也減少了彈性蛋白的數(shù)量[4]，增加了血管的脆性。

此外，合成型或成骨型的VSMC 會(huì)釋放細(xì)胞外囊泡（extracellular vesicle，EV），具備鈣結(jié)合能力和成骨細(xì)胞樣的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的生物學(xué)功能[18]，而后者會(huì)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和VSMC 產(chǎn)生骨形態(tài)發(fā)生蛋白[6]，繼續(xù)誘導(dǎo)VSMC 向成骨型VSMC 轉(zhuǎn)化，最終形成中層鈣化[8,18]，增加AS，進(jìn)而增加血管的剛性。

2.3 動(dòng)脈僵硬的發(fā)生與高血壓的因果關(guān)系

以前研究者認(rèn)為血壓是AS 增加的始動(dòng)因素之一，但近些年實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈僵硬的發(fā)生早于高血壓的發(fā)生[21]。同時(shí)這一結(jié)果與一些臨床隊(duì)列研究的結(jié)果類似，研究者發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈僵硬指標(biāo)的升高與較高的高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，同時(shí)初始血壓與進(jìn)行性主動(dòng)脈僵硬的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[22]。此外，研究者對(duì)治療不足的高血壓患者進(jìn)行降壓治療時(shí)，發(fā)現(xiàn)血管結(jié)構(gòu)功能的變化較平均動(dòng)脈壓力對(duì)動(dòng)脈僵硬發(fā)生發(fā)展的影響程度更高。此外，超聲心動(dòng)圖確定的主動(dòng)脈僵硬度可預(yù)測(cè)血壓正常個(gè)體的高血壓進(jìn)展[23]，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了動(dòng)脈僵硬對(duì)預(yù)測(cè)心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要作用。

綜上所述，動(dòng)脈僵硬的成因涉及血管中層結(jié)構(gòu)蛋白的改變、內(nèi)皮功能障礙和VSMC 的表型轉(zhuǎn)化等，過(guò)往研究人員無(wú)法確定的血壓與AS 改變的先后關(guān)系也被證實(shí)，AS 的發(fā)生往往早于血壓的改變，血壓波動(dòng)引起的僅僅是功能上的AS 改變，并非真正意義的結(jié)構(gòu)上改變。

3 AS 的測(cè)量與臨床應(yīng)用

臨床上反應(yīng)動(dòng)脈僵硬的指標(biāo)有許多，常用的是PWV、中央動(dòng)脈波形分析、動(dòng)脈壓力容積指數(shù)（arterial pressure volume index，API）和動(dòng)脈脈速指數(shù)（arterial velocity pulse index，AVI）[24]及心踝血管指數(shù)（cardioankle vascular index，CAVI）。值得一提的是，微RNA（micro-RNA，miRNA）作為一種內(nèi)源性的非編碼RNA，已被發(fā)現(xiàn)與AS 的增加有關(guān)，因其具有短小、單鏈、高度保守、便于檢測(cè)等特點(diǎn)，被認(rèn)為具有成為檢測(cè)動(dòng)脈僵硬的生物標(biāo)志物的潛力。

3.1 PWV

人體的動(dòng)脈系統(tǒng)可以被理解成一個(gè)動(dòng)脈樹(shù)樣的傳播模型，心臟泵血以后會(huì)沿著血管產(chǎn)生一個(gè)向前的軸向壓力波，并以一定的速度前行，即PWV[25]。臨床上為了測(cè)量便捷，常使用股動(dòng)脈脈搏波速（carotid-tofemoral pulse wave velocity，cfPWV）來(lái)代替PWV，已有流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其能獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]且有潛力評(píng)估糖尿病患者患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[26]。此外，臂踝脈搏波速度（brachial ankle pulse wave velocity，baPWV）作為臨床常用測(cè)量指標(biāo)之一，已被發(fā)現(xiàn)是血壓縱向升高及新發(fā)高血壓的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[27]。

PWV 也有一些測(cè)量上的局限，主要緣于測(cè)量位置并沒(méi)有進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且受被檢測(cè)者的身體狀態(tài)的影響，但PWV 仍被認(rèn)為是目前評(píng)估動(dòng)脈僵硬的金標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 中心動(dòng)脈波形分析

中心動(dòng)脈波形分析包括中心收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、中心脈壓（pulse pressure，PP）和增強(qiáng)指數(shù)（arterial reflected wave augmentation index，AIx）。主動(dòng)脈發(fā)生僵硬時(shí)，反射波速度變快，會(huì)落在收縮壓前期，進(jìn)一步增高收縮壓，而舒張壓相對(duì)減少，進(jìn)而又增大脈壓，減少心肌灌注[28]，因此臨床廣泛應(yīng)用AIx 來(lái)評(píng)估動(dòng)脈僵硬的程度。高水平的Alx 已被證實(shí)與冠心病或糖尿病的全因死亡率有關(guān)[26]。此外有研究顯示，SBP 比AIx 更能反映動(dòng)脈僵硬的情況[28]，但波形的傳遞函數(shù)本身不夠精準(zhǔn)，且AIx 的測(cè)量對(duì)高頻信號(hào)要求很高[28]，因此該方法也有一定的局限性。

雖然有許多研究會(huì)把PWV 和中心動(dòng)脈波形的分析指標(biāo)混合使用，但這些指標(biāo)所代表的真正生理意義是不同的。PWV 作為正向波的傳播速度，代表固有僵硬程度，而中心動(dòng)脈波形分析的指標(biāo)中心SBP，中心PP 和AIx 受心率和心室收縮力的影響[28]，因此中心動(dòng)脈波形指標(biāo)更與年齡和心功能狀態(tài)有關(guān)。

3.3 API 和AVI

API 和AVI 是新型無(wú)創(chuàng)檢查動(dòng)脈功能的手段，通過(guò)在手臂佩戴袖帶檢測(cè)脈搏波并對(duì)分化的波形進(jìn)行分析，以此評(píng)估動(dòng)脈僵硬情況。API 主要反映了肱動(dòng)脈的僵硬，AVI 的增加主要反映從主動(dòng)脈到肱動(dòng)脈的僵硬程度，并且有研究證明，AVI 與已知的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)[29]。

3.4 CAVI

CAVI 是通過(guò)血壓、心踝PWV、心音監(jiān)測(cè)和心電圖計(jì)算得出的[14]，反映了主動(dòng)脈、股動(dòng)脈和脛動(dòng)脈的整體僵硬度，改善了測(cè)量值對(duì)測(cè)量血壓的依賴性，這種依賴性存在于baPWV中[14]。

3.5 miRNA 與AS

近些年，通過(guò)對(duì)不同群體進(jìn)行miRNA 表達(dá)譜的分析并檢測(cè)其動(dòng)脈僵硬的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)一些miRNA 可能成為潛在預(yù)測(cè)動(dòng)脈僵硬的生物標(biāo)志物，如低水平的miR-21 反映了高血壓患者血壓控制良好后動(dòng)脈僵硬的改善情況，并有希望作為高血壓預(yù)后的潛在標(biāo)志物以及未來(lái)治療的靶點(diǎn)[30]。miR-425-5p 和miR-451a 有潛力成為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物[31]。miR-29b 在2 型糖尿病患者中顯著下調(diào)，因此miR-29b 可能作為檢測(cè)青少年患糖尿病早期AS 改變的生物標(biāo)志物[32]。miRNA 的血清檢測(cè)的便捷性使其有潛力成為臨床預(yù)測(cè)、評(píng)估和反映PWV 的指標(biāo)，但其時(shí)效性還有待進(jìn)一步研究。

目前baPWV、API 和AVI 的指標(biāo)成為流行性病學(xué)研究中反映人群PWV 的間接指標(biāo)。然而評(píng)估冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈等不位于體表的AS 的方法尚少，如果有對(duì)應(yīng)方法出現(xiàn)，其能更直接地反映臨床心臟、腎臟疾病的情況，那對(duì)其早期診療，預(yù)后分析都有很大意義。

AS 被認(rèn)可對(duì)心血管疾病的預(yù)測(cè)、診斷、評(píng)估和預(yù)后有著極大的臨床價(jià)值。目前研究者在評(píng)估AS 時(shí)，公認(rèn)PWV 作為金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)為了檢測(cè)的便捷性，衍生出baPWV、CAVI 等操作性強(qiáng)的指標(biāo)來(lái)評(píng)估AS 的改變，這無(wú)疑為大規(guī)模的隊(duì)列研究奠定了技術(shù)基礎(chǔ)，但不可否定這些方法都存在一定的局限性，與此同時(shí)miRNA的血清學(xué)檢測(cè)有潛力成為更加簡(jiǎn)便的間接評(píng)估方法。目前對(duì)其機(jī)制了解有限，現(xiàn)有的發(fā)生機(jī)制能夠與動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)行區(qū)分，但疾病之間的相互作用關(guān)系極為復(fù)雜，而實(shí)驗(yàn)研究讓我們認(rèn)識(shí)到AS 的改變?cè)缬诟哐獕旱母淖?，更加提醒其能夠作為早期預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生的珍貴價(jià)值。因此，對(duì)AS 的臨床研究和機(jī)制研究有待繼續(xù)深入，因其有潛力作為一級(jí)預(yù)防慢性病的早期指標(biāo)。