血液透析患者肝功能指標(biāo)與不良臨床結(jié)局的關(guān)系研究進(jìn)展

宋曦玉，何麗潔

1空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，西安 710032；2空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院腎臟內(nèi)科

終末期腎病（ESRD）患者獲得腎臟移植的可能性很小，主要通過透析來維持生存。與腹膜透析相比，血液透析更加高效，能夠在短時(shí)間內(nèi)清除患者體內(nèi)毒素和多余水分。近年來，雖然血液透析技術(shù)不斷優(yōu)化，但血液透析患者病死率仍較高，其中心血管疾?。–VD）事件是導(dǎo)致死亡的主要原因［1］。因此，有必要探索高效的生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)血液透析患者的不良臨床結(jié)局，從而采取措施改善預(yù)后。肝功能指標(biāo)在反映肝臟生理功能及肝臟疾病的診斷中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，許多常用肝功能指標(biāo)可作為肝外疾病的生物標(biāo)志物，其中有一些可能與血液透析患者的臨床結(jié)局有關(guān)?，F(xiàn)就血液透析患者肝功能指標(biāo)與不良臨床結(jié)局（全因死亡、CVD相關(guān)死亡、感染相關(guān)死亡、住院時(shí)間增加等）關(guān)系的相關(guān)研究綜述如下，以期延緩疾病發(fā)展，改善高危人群預(yù)后。

1 肝酶與血液透析患者不良臨床結(jié)局的關(guān)系

血清肝酶對(duì)肝功能障礙和損傷高度敏感，近年研究發(fā)現(xiàn)，一些血清肝酶也是影響透析患者臨床結(jié)局的指標(biāo)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）。

1.1 ALT與AST ALT、AST統(tǒng)稱轉(zhuǎn)氨酶，主要存在于肝臟、心臟等組織中。早前已有報(bào)道顯示，接受血液透析治療的慢性腎臟病患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平較低，對(duì)此研究者們提出了多種解釋，包括血液稀釋、吡哆醇缺乏、高同型半胱氨酸血癥、遺傳變異和脂質(zhì)代謝紊亂等［2］。RAVEL等［3］進(jìn)行了一項(xiàng)大型隊(duì)列研究，結(jié)果表明，在接受維持性血液透析的患者中，AST水平15～20 IU/L者生存率最高，而更高的AST水平（＞20 U/L）與較高的全因死亡率增加相關(guān)。WERFEL等［4］的結(jié)果支持這一發(fā)現(xiàn)，他們強(qiáng)調(diào)AST的預(yù)后價(jià)值，并認(rèn)為血液透析患者死亡可能與CVD有關(guān)，而ALT水平與CVD相關(guān)病死率沒有類似的相關(guān)性。一些最新的研究表明，進(jìn)行維持性血液透析的新型冠狀病毒肺炎患者住院期間的AST水平可用于預(yù)測(cè)其死亡風(fēng)險(xiǎn)，需要引起重點(diǎn)關(guān)注［5］。

綜合現(xiàn)有報(bào)道，我們發(fā)現(xiàn)，評(píng)估肝功能和治療肝臟疾病可能會(huì)給血液透析患者的生存帶來益處。目前研究尚未闡明血液透析患者AST變化的病理生理學(xué)機(jī)制，而且研究結(jié)果中AST異常增高的程度相對(duì)有限。盡管已有報(bào)道顯示ALT和AST/ALT可作為腹膜透析患者CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡率的預(yù)測(cè)因子［6］，但還沒有充足證據(jù)表明它們與血液透析患者不良預(yù)后的關(guān)系。此外，已有報(bào)道顯示，改善飲食和生活方式可作為有效的輔助治療手段，有助于調(diào)節(jié)肝功能和肝酶水平以降低患者的CVD病死率［7］。

1.2 ALP ALP是一種水解酶，可在多種組織中表達(dá)，但在骨、肝、胎盤和腎組織中表達(dá)較高，常被用作肝臟或骨骼疾病的標(biāo)志物，反映骨骼的轉(zhuǎn)換和代謝情況。越來越多的證據(jù)表明，ALP可通過水解動(dòng)脈壁上的焦磷酸來促進(jìn)血管鈣化，這與患者較高的病死率有關(guān)。除此之外的潛在機(jī)制還包括炎癥和25-羥基維生素D缺乏［8］。

基于此，許多學(xué)者開展了針對(duì)ALP與腎臟疾病進(jìn)展相關(guān)性的研究。血清ALP水平升高被認(rèn)為與血液透析患者全因死亡率、CVD相關(guān)病死率、感染相關(guān)病死率及住院率等升高獨(dú)立相關(guān)。且ALP與磷、血清全段甲狀旁腺激素等組成的聯(lián)合變量都被證實(shí)對(duì)維持性血液透析患者病死率有影響［9］。但也有薈萃分析表明，血清ALP水平對(duì)血液透析患者CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效果不明確［10］，這與以往研究中普遍持有的觀點(diǎn)相悖，推測(cè)可能是由于不同的ALP參考范圍、病例數(shù)及觀察期間對(duì)治療措施的各種干擾所致。在此基礎(chǔ)上，WAZIRI等［11］在南非維持性血液透析患者中開展了研究，發(fā)現(xiàn)高血清ALP水平與患者病死率呈正相關(guān)。WANG等［12］的研究顯示，ALP與病死率的相關(guān)性不會(huì)因?yàn)闅堄嗄I功能的改變而變化。SUMIDA等［13］發(fā)現(xiàn)，發(fā)生ESRD前6個(gè)月，患者血清ALP水平越高，透析開始后的全因死亡率、CVD相關(guān)病死率和感染相關(guān)病死率越高。

目前，絕大多數(shù)研究支持ALP升高是血液透析患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ALP作為一項(xiàng)簡(jiǎn)易、廉價(jià)的檢測(cè)指標(biāo)，可用于識(shí)別ESRD進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)較高的血液透析患者。但考慮到一些不一致的結(jié)論存在，未來有必要設(shè)計(jì)更多前瞻性研究論證以上結(jié)論?，F(xiàn)有相關(guān)研究?jī)?nèi)容已經(jīng)擴(kuò)展到更廣泛的種族范圍、更細(xì)化的時(shí)間窗，并且研究了ALP與CVD和死亡之外的不良臨床結(jié)局的關(guān)聯(lián)，這些都表明，ALP在血液透析患者的治療中有較好的應(yīng)用價(jià)值。

1.3 GGT GGT被用作過度飲酒和肝功能異常的血液標(biāo)志物。在哺乳動(dòng)物中，GGT可裂解細(xì)胞外抗氧化劑谷胱甘肽，因此其通常被認(rèn)為是氧化應(yīng)激的早期敏感標(biāo)志物。既往研究表明，GGT水平升高與多種疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，如糖尿病、高血壓、代謝綜合征和充血性心力衰竭等，在腎臟疾病方面，高水平的血清GGT也被認(rèn)為是慢性腎臟病和ESRD患者死亡的獨(dú)立影響因素［14］。

PARK等［15］研究認(rèn)為，血液透析患者的血清GGT水平增高與全因死亡和CVD相關(guān)死亡有關(guān)，血清GGT水平增高也是血液透析患者住院率和感染相關(guān)病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這種相關(guān)性與肝功能和肝臟疾病無(wú)關(guān)。這表明血清GGT水平可能是預(yù)測(cè)血液透析患者臨床預(yù)后的有效生物標(biāo)志物。TORINO等［16］發(fā)現(xiàn)，ESKD患者氧化應(yīng)激程度和礦物質(zhì)代謝密切相關(guān)，GGT與ALP相互作用能夠增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。也一些研究提出性別和種族差異可能會(huì)導(dǎo)致特異性風(fēng)險(xiǎn)模式出現(xiàn)［17］。鑒于大量研究表明GGT與血液透析患者預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，對(duì)GGT進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測(cè)可能有助于干預(yù)ESRD的進(jìn)展。但在一些研究中，GGT作為預(yù)測(cè)指標(biāo)的意義因性別和種族而異，未來應(yīng)該在不同人群中評(píng)估GGT變異的預(yù)測(cè)效果。

2 血清蛋白與血液透析患者不良臨床結(jié)局的關(guān)系

2.1 血清白蛋白蛋白質(zhì)—能量消耗是一種以代謝和營(yíng)養(yǎng)變化為特征的疾病，常導(dǎo)致蛋白質(zhì)和能量?jī)?chǔ)備耗盡，被認(rèn)為是慢性腎臟病和維持性血液透析患者死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。血清白蛋白是患者營(yíng)養(yǎng)狀況及炎癥的標(biāo)志物。多項(xiàng)研究表明，基線血清白蛋白水平低不僅代表透析患者可能存在蛋白質(zhì)—能量消耗，而且有助于預(yù)測(cè)該人群全因死亡和CVD相關(guān)死亡等不良臨床結(jié)局［18-19］。

在此基礎(chǔ)上，研究者們開展了更加深入的探索。ERIGUCHI等［20］發(fā)現(xiàn)，隨著血液透析時(shí)間的延長(zhǎng)，殘余腎功能的增加與血清白蛋白水平持續(xù)升高有關(guān)，采取一些保留殘余腎功能的措施可能有益于血液透析患者的預(yù)后。EBRAHIMI等［21］首次計(jì)算出血液透析患者的生存時(shí)間變化量，發(fā)現(xiàn)血清白蛋白每增加1 g/dL，血液透析患者的生存時(shí)間就會(huì)增加約23%。BOZ等［22］創(chuàng)新性地證明了血清白蛋白水平與全因死亡率的關(guān)系，即血清白蛋白迅速下降的患者比白蛋白穩(wěn)定或緩慢下降的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，這一發(fā)現(xiàn)有望用于制定個(gè)體化診療計(jì)劃。

而FORGHANI等［23］的研究進(jìn)一步明確了血液透析患者的血清白蛋白水平與心力衰竭及左心室肥厚有關(guān)，可以利用這一指標(biāo)預(yù)測(cè)患者潛在的CVD風(fēng)險(xiǎn)，以提供早期診療。CHEN等［24］證明，維持性血液透析患者血清白蛋白變異性增加與CVD相關(guān)死亡密切相關(guān)，定期監(jiān)測(cè)血清白蛋白有助于降低CVD相關(guān)病死率，但需要進(jìn)一步研究來驗(yàn)證補(bǔ)充血清白蛋白是否對(duì)初始血清白蛋白水平正常的維持性血液透析患者有同樣的潛在益處。

ULUDAG等［18］的研究表明，除病死率外，低血清白蛋白與偶發(fā)性血液透析患者的住院率和住院天數(shù)增加有關(guān)。此外，OKUDA等［25］報(bào)道，在初始接受透析的兒童中，血清白蛋白與住院頻率呈“U”型相關(guān)；而GOTTA等［26］的研究只證實(shí)了低水平血清白蛋白對(duì)血液透析患兒及青年患者不良臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)作用。因此，未來還需進(jìn)一步確認(rèn)血清白蛋白水平與血液透析患兒住院率之間的關(guān)系及其中是否存在性別差異，以便提出真實(shí)可行的臨床建議。

基于先前獲得的數(shù)據(jù)，DELEAVAL等［27］的研究表明，無(wú)論患者的初始血清白蛋白水平或營(yíng)養(yǎng)狀況如何，在血液透析治療期間攝入富含蛋白質(zhì)的食品都可以顯著提高血清白蛋白水平，這種簡(jiǎn)易手段可能對(duì)改善預(yù)后具有實(shí)際意義。

現(xiàn)已明確，低血清白蛋白水平對(duì)血液透析患者有不利影響，血清白蛋白有預(yù)測(cè)患者不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的能力。但需要格外關(guān)注的是血清白蛋白水平動(dòng)態(tài)變化的長(zhǎng)期影響，這比基線水平更有助于指導(dǎo)醫(yī)生對(duì)透析患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層和針對(duì)性的干預(yù)。最近研究表明，保留殘余腎功能、攝入富含蛋白質(zhì)的食品、利用特異性時(shí)間模式等策略也許能使血液透析患者獲益，但仍需要進(jìn)一步研究以證實(shí)這些結(jié)論。

2.2 血清球蛋白血清球蛋白是血清總蛋白的另一個(gè)主要成分［28］，在炎癥狀態(tài)下其水平升高。眾所周知，炎癥在血液透析患者中很常見，并與病死率和蛋白質(zhì)—能量消耗發(fā)病率有關(guān)。PAI等［29］發(fā)現(xiàn)，血液透析患者高球蛋白水平與病死率風(fēng)險(xiǎn)增高獨(dú)立相關(guān)，而且它與包括白蛋白在內(nèi)的其他營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥的標(biāo)志物無(wú)關(guān)。相較于血清白蛋白，針對(duì)血清球蛋白與血液透析患者不良臨床結(jié)局的關(guān)聯(lián)報(bào)道較少。因此，未來需要更多研究來分析血清球蛋白的部分成分，并闡明上述研究結(jié)果的具體機(jī)制，從而指導(dǎo)臨床制訂更有益的治療策略。

2.3 白蛋白/球蛋白比率（白球比）白球比是一個(gè)基于血清白蛋白和非白蛋白的指標(biāo)，已被證明是多種惡性腫瘤患者病死率的預(yù)測(cè)因子。近期也有一些研究驗(yàn)證了白球比對(duì)3～5期慢性腎臟?。?0］及腹膜透析［31］患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力。GOTTA等［26］以一組年齡小于30歲的血液透析患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)白球比是患者5年病死率的預(yù)測(cè)因子之一。PAI等［29］的研究也進(jìn)一步證實(shí)了較低的白球比和較低的總蛋白濃度與血液透析患者較高的全因死亡率、CVD相關(guān)病死率和感染相關(guān)病死率的關(guān)系。

2.4 血清前白蛋白前白蛋白又稱轉(zhuǎn)甲狀腺素，由肝細(xì)胞合成。與白蛋白相比，前白蛋白具有更短的半衰期、更快的肝臟合成速率和分解代謝速率，因此它可能是一種更加敏感的營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估指標(biāo)。MARSEN等［32］報(bào)道，前白蛋白水平的系統(tǒng)性持續(xù)改善與血液透析患者的長(zhǎng)期生存率相關(guān)。NICHOLS等［33］近期又評(píng)估了重癥患者血清前白蛋白水平與臨床結(jié)局的關(guān)系，結(jié)果顯示，前白蛋白在ICU環(huán)境下有可能作為預(yù)后指標(biāo)，但其與營(yíng)養(yǎng)攝入的相關(guān)性很弱。為更好地了解前白蛋白的生物學(xué)功能及其對(duì)血液透析患者預(yù)后的預(yù)測(cè)效能，仍需開展大規(guī)模、多中心設(shè)計(jì)的前瞻性研究對(duì)既往研究成果加以驗(yàn)證，并進(jìn)一步解釋其預(yù)測(cè)效能是否優(yōu)于血清白蛋白。

3 血清膽紅素與血液透析患者不良臨床結(jié)局的關(guān)系

膽紅素是網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)產(chǎn)生的血紅素分解的最終產(chǎn)物。血紅素加氧酶將血紅素轉(zhuǎn)化為膽綠素，膽綠素又被膽綠素還原酶還原形成膽紅素。在生理?xiàng)l件下，血清膽紅素水平與氧化應(yīng)激指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，其被認(rèn)為是一種有效的抗氧化劑，能清除過氧自由基，抑制脂質(zhì)和脂蛋白氧化，從而抑制斑塊形成和動(dòng)脈粥樣硬化。還有研究表明，膽紅素水平與炎癥狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)［34］。作為一種抗炎抗氧化劑，膽紅素被證實(shí)對(duì)多種疾病有顯著的預(yù)測(cè)作用［35］，包括血液透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。在先前研究的基礎(chǔ)上，PARK等［36］研究表明，膽紅素的抗腎纖維化作用可能是其改善腎臟預(yù)后的潛在機(jī)制。SU等［37］發(fā)現(xiàn)，總膽紅素水平是長(zhǎng)期血液透析患者全因死亡率的獨(dú)立影響因素，但尚未明確結(jié)合膽紅素和非結(jié)合膽紅素之間的比例。WU等［38］首次明確了總膽紅素＞2.0 mg/dL是透析、造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷和接受造影劑增強(qiáng)CT檢查后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。田茂露等［39］的研究則證實(shí)，血清間接膽紅素基線水平降低也與維持性血液透析患者的全因死亡率相關(guān)。

然而，還有一些學(xué)者持不同觀點(diǎn)。VITEK等［40］認(rèn)為，維持性血液透析患者的病死率遠(yuǎn)高于一般人群可能是體質(zhì)量指數(shù)較低患者營(yíng)養(yǎng)不良和炎癥的混雜效應(yīng)造成的，需要對(duì)這一問題開展進(jìn)一步臨床研究。近期的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表示，在接受透析的患者中，膽紅素可能是腎臟預(yù)后的潛在預(yù)測(cè)因子，監(jiān)測(cè)血清膽紅素穩(wěn)態(tài)相關(guān)生物標(biāo)志物在疾病早期預(yù)防和診療中意義較大，但對(duì)于高血清總膽紅素水平是否為患者死亡的保護(hù)因素，目前尚無(wú)定論［41］。

上述研究表明，高血清膽紅素水平的血液透析患者發(fā)生CVD和死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低，而膽紅素的保護(hù)作用可能由多種機(jī)制解釋。這說明血清膽紅素可能作為血液透析患者發(fā)生CVD及死亡的一個(gè)新的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)。一些能夠增加血紅素加氧酶活性或部分抑制UGT1A1的分子也許可以誘導(dǎo)膽紅素的保護(hù)作用。但目前無(wú)法確定高血清總膽紅素水平是否會(huì)增加腎臟替代治療風(fēng)險(xiǎn)，而且血清總膽紅素確切的水平范圍還未得到確認(rèn)，因此，未來需要更多研究論證現(xiàn)有的猜測(cè)和發(fā)現(xiàn)，并探索確切機(jī)制。

多項(xiàng)常用的肝功能指標(biāo)作為風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，與血液透析患者不良臨床結(jié)局存在關(guān)聯(lián)。從大體上講，血液透析患者的不良臨床結(jié)局與血清白蛋白、前白蛋白、白球比和膽紅素呈負(fù)相關(guān)，而與AST、ALP、GGT和球蛋白呈正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于制定改善此類患者預(yù)后的治療策略。未來關(guān)于血液透析患者不良臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)因素的研究應(yīng)側(cè)重于前瞻性長(zhǎng)期研究，調(diào)整炎癥和透析充分性等帶來的混雜效應(yīng)。為了更明確地研究潛在危險(xiǎn)因素與死亡等不良結(jié)局之間的因果關(guān)系，還需要進(jìn)行更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以排除各種干預(yù)帶來的影響。另外，上述研究中一些存在爭(zhēng)議的部分尚需要更多的研究加以解釋和論證。