2型糖尿病患者峰值攝氧量降低的機(jī)制研究進(jìn)展

李英，白金晨，張潔，余紅艷，楊玲，邸阜生

1天津市第三中心醫(yī)院內(nèi)分泌科天津市重癥疾病體外生命支持重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室天津市人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心天津市肝膽疾病研究所，天津 300170；2天津市天津醫(yī)院康復(fù)科

峰值攝氧量（VO2peak）是指在遞增負(fù)荷心肺運(yùn) 動(dòng)試驗(yàn)中，受試者能達(dá)到的最大攝氧量，其可反映人有氧運(yùn)動(dòng)能力及心肺系統(tǒng)的健康狀況，常被用于預(yù)測(cè)心血管意外發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、心血管相關(guān)死亡率及全因死亡率，是臨床診斷和判斷預(yù)后的重要依據(jù)［1-2］。與正常人相比，2型糖尿?。═2DM）患者的VO2peak明顯降低［3］，且降低程度與糖尿病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)［4］。病程不足5年、相對(duì)年輕且血糖控制良好的T2DM患者VO2peak與正常人相比無明顯差別，但隨功率增加的攝氧量明顯低于正常人［5］。這提示T2DM患者在有氧運(yùn)動(dòng)能力尚未明顯降低時(shí)，機(jī)體外周利用氧的能力已經(jīng)出現(xiàn)輕微異常。因此學(xué)者們認(rèn)為，VO2peak降低可能是T2DM患者的固有狀態(tài)，并且會(huì)隨著T2DM病程的延長(zhǎng)而逐漸加劇。VO2peak是對(duì)整體有氧運(yùn)動(dòng)能力的評(píng)價(jià)，與氧氣輸送和利用相關(guān)的多種生理活動(dòng)，如肺通氣功能、肺彌散功能、心臟泵血功能、血液攜氧能力、骨骼肌利用氧能力等環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，都有可能導(dǎo)致VO2peak降低。因此，本文擬在除外影響運(yùn)動(dòng)能力的原發(fā)性疾病基礎(chǔ)之上，就T2DM患者VO2peak降低的機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 心源性因素致T2DM患者VO2 peak降低的機(jī)制

1.1 T2DM患者心臟結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致VO2peak降低心功能是運(yùn)動(dòng)能力的預(yù)測(cè)因素，心臟舒張功能降低會(huì)導(dǎo)致患者有氧運(yùn)動(dòng)能力降低［6］。正常情況下，心肌細(xì)胞60%～70%的能量由脂肪酸提供，而T2DM患者心肌細(xì)胞的脂肪酸代謝增加，葡萄糖氧化減少，這種代謝紊亂往往伴隨細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路改變，導(dǎo)致心室肥大及心肌纖維化，進(jìn)而出現(xiàn)心功能障礙。即使是一些血糖控制良好、尚未出現(xiàn)并發(fā)癥的T2DM患者，心臟結(jié)構(gòu)和功能也會(huì)出現(xiàn)改變，泵血能力較正常人有所下降［7］。有學(xué)者報(bào)道，T2DM是慢性心力衰竭患者VO2peak降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且影響程度與患者左心室收縮功能密切相關(guān)［8］。VAN RYCKEGHEM等［9］開展了一項(xiàng)探討T2DM患者運(yùn)動(dòng)能力的研究，在進(jìn)行心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)同時(shí)用心臟彩超監(jiān)測(cè)心功能，發(fā)現(xiàn)在峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)，VO2peak降低的患者表現(xiàn)出顯著的左心室舒張功能障礙。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，T2DM患者的血糖控制情況與VO2peak具有顯著相關(guān)性，血糖控制不良患者無氧閾和VO2peak均降低，這可能與T2DM患者在峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)心輸出量不足有關(guān)［10］。即使是血糖控制良好、無嚴(yán)重冠心病的T2DM患者，隨著病程的延長(zhǎng)也會(huì)出現(xiàn)心肌纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致VO2peak降低［11］。此外，也有一些研究提出，心外膜周圍脂肪過厚也可能是導(dǎo)致T2DM患者心功能受損從而進(jìn)一步導(dǎo)致VO2peak降低的主要原因［12］。

1.2 T2DM患者心臟結(jié)構(gòu)和功能異常的機(jī)制在T2DM患者中，脂肪酸的過度吸收和氧化會(huì)顯著增加心肌細(xì)胞氧耗和活性氧（ROS）堆積，引起線粒體功能障礙，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷心肌細(xì)胞。AKT信號(hào)通路磷酸化與糖原合成密切相關(guān)。在T2DM患者中，胰島素抵抗會(huì)抑制AKT信號(hào)通路激活，造成糖原大量沉積，導(dǎo)致心肌纖維化進(jìn)一步加?。?3］。心室肥大和心肌纖維化會(huì)降低T2DM患者心臟的順應(yīng)性，造成左心室舒張功能障礙［14］。LI等［15］研究發(fā)現(xiàn)，T2DM會(huì)導(dǎo)致明顯的心臟微血管損傷，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞完整性受損、心肌葡萄糖代謝減少和心臟舒張功能受損。高級(jí)糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）是由還原糖與蛋白質(zhì)或脂質(zhì)合成的一種氧化物，與T2DM血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。持續(xù)高血糖引起AGEs大量堆積，導(dǎo)致心臟微血管收縮增加，擴(kuò)張減少，影響心肌微循環(huán)，減少進(jìn)入心肌細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞的氧氣和能量，降低心肌舒縮能力［16］。此外，AGEs還會(huì)通過轉(zhuǎn)錄因子NF-κB、Nrf2等之間的級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞中ROS含量增加，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致心臟功能障礙［17］。

2 肺源性因素致T2DM患者VO2 peak降低的機(jī)制

2.1 T2DM患者肺早衰導(dǎo)致VO2peak降低研究顯示，T2DM患者VO2peak降低與肺功能受損有顯著相關(guān)性［18］。這可能是因?yàn)門2DM患者會(huì)出現(xiàn)肺早衰現(xiàn)象，肺臟提前出現(xiàn)衰老的解剖學(xué)及生理學(xué)特征，加速肺功能下降。大部分尚未出現(xiàn)并發(fā)癥的T2DM患者即存在肺功能損傷，主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能障礙，這種肺功能異常往往不會(huì)影響人的日常生活，所以不易被察覺。但當(dāng)人體需要?jiǎng)佑酶嗟暮粑鼉?chǔ)備時(shí)則會(huì)表現(xiàn)出來，影響人的運(yùn)動(dòng)能力，導(dǎo)致VO2peak降低［19］。有學(xué)者報(bào)道，T2DM患者肺功能和有氧運(yùn)動(dòng)能力均明顯低于正常人，當(dāng)血糖控制不良時(shí)，患者的肺功能受損程度會(huì)進(jìn)一步加劇，從而導(dǎo)致VO2peak進(jìn)一步降低［20］。通過呼吸肌力量訓(xùn)練提高患者肺功能后，T2DM患者的VO2peak會(huì)明顯提高［21］。

2.2 T2DM患者肺功能異常的機(jī)制LEE等［22］報(bào)道，由于肺胸膜中存在胰島素受體，受胰島素抵抗的影響，T2DM患者肺總量較正常人明顯降低。血糖控制不良會(huì)影響T2DM患者呼吸肌的超微結(jié)構(gòu)和神經(jīng)肌肉功能，導(dǎo)致呼吸肌力量和耐力下降，使T2DM患者的肺總量、肺活量、第1秒呼氣容積明顯低于正常人，并且糖尿病持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，這種損傷表現(xiàn)越明顯［23］。此外，持續(xù)的高血糖會(huì)使肺實(shí)質(zhì)內(nèi)產(chǎn)生過量的氧自由基，破壞肺纖維蛋白結(jié)構(gòu)，引起肺纖維化，導(dǎo)致限制性通氣功能障礙［24］。糖尿病患者肺實(shí)質(zhì)中AGEs增加，促使肺結(jié)締組織中膠原蛋白和彈性蛋白的非酶糖基化，使肺順應(yīng)性降低［25］。在炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激的作用下，T2DM患者肺組織毛細(xì)血管基底膜增厚，肺泡形態(tài)發(fā)生改變，肺泡通氣能力下降，也會(huì)導(dǎo)致肺彌散功能受損［26］。

3 肌源性因素致T2DM患者VO2 peak降低的機(jī)制

3.1 T2DM患者肌肉質(zhì)量和肌力下降導(dǎo)致VO2peak降低骨骼肌是人體最大的器官，同時(shí)也是消耗葡萄糖的主要場(chǎng)所。T2DM患者肌肉質(zhì)量和肌力較正常人有所下降，并且隨著年齡增加，下降速度更快。LU等［27］通過監(jiān)測(cè)遞增負(fù)荷心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)過程中患者骨骼肌的含氧量發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，T2DM患者VO2peak明顯降低，且峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌含氧量與熱身時(shí)的差值明顯低于正常人，提示T2DM患者骨骼肌攝氧能力降低可能是導(dǎo)致VO2peak降低的原因。T2DM的進(jìn)展會(huì)使骨骼肌的結(jié)構(gòu)、新陳代謝及功能發(fā)生重要變化，如肌肉萎縮、葡萄糖攝入受損、脂肪酸氧化，這些變化會(huì)影響肌肉質(zhì)量，導(dǎo)致肌肉無力，有氧運(yùn)動(dòng)能力下降。WITTEKIND等［28］報(bào)道，骨骼肌質(zhì)量與VO2peak之間存在很強(qiáng)的線性關(guān)系，肌肉質(zhì)量越差，VO2peak越低。

3.2 T2DM患者肌肉質(zhì)量和肌力下降的機(jī)制LEE等［29］報(bào)道，T2DM會(huì)增加患者骨骼肌中Ⅰ型肌纖維的比例，減少Ⅱ型肌纖維的比例，并且Ⅱ型肌纖維的形態(tài)和收縮功能受疾病的影響更大。在胰島素抵抗環(huán)境下，骨骼肌中由泛素蛋白酶體系統(tǒng)、自噬溶酶體、Caspase-3等介導(dǎo)的蛋白水解會(huì)增加，由mTOR通路介導(dǎo)的蛋白合成會(huì)減少，這種肌肉合成與水解的不平衡最終會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量下降、肌力降低［30］。T2DM還會(huì)導(dǎo)致大量AGEs在骨骼肌中堆積，AGEs通過其受體RAGE可誘導(dǎo)AMP異常激活其下游通路，產(chǎn)生肌肉萎縮及合成功能障礙，降低肌肉力量和耐力［31］。同時(shí)，T2DM還會(huì)使機(jī)體內(nèi)白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白等炎癥因子表達(dá)升高，在這些炎癥因子的作用下，肌肉功能下降、肌力降低［32］。此外，T2DM外周血管病變及外周神經(jīng)病變也可能會(huì)影響肌肉血供，降低肌肉質(zhì)量，導(dǎo)致VO2peak降低［33-34］。線粒體是細(xì)胞內(nèi)的糖脂代謝中心，也是ATP生成的基本細(xì)胞器，骨骼肌線粒體功能障礙是T2DM發(fā)病的重要機(jī)制之一。而且，T2DM的進(jìn)展也會(huì)對(duì)線粒體產(chǎn)生影響。ZHENG等［35］研究發(fā)現(xiàn)，T2DM不僅會(huì)使骨骼肌中線粒體含量降低，還會(huì)使線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致線粒體功能障礙。這將影響到肌肉利用能量的效率，進(jìn)而影響VO2peak。

4 肥胖相關(guān)因素致T2DM患者VO2 peak降低的機(jī)制

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道，在肌肉質(zhì)量及內(nèi)臟脂肪不變的前提下，通過藥物作用增加皮下脂肪會(huì)導(dǎo)致T2DM患者VO2peak顯著降低，提示皮下脂肪堆積可能會(huì)直接影響T2DM患者的有氧運(yùn)動(dòng)能力［36］。約有55%的T2DM患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）超標(biāo)，肥胖人群的VO2peak也會(huì)明顯降低。肥胖的T2DM患者，尤其是存在腹型肥胖時(shí)，由于腹部堆積大量脂肪，過大的腹圍會(huì)影響膈肌運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致肺臟順應(yīng)性降低，肺容積下降［37］。如果肥胖患者合并脂肪肝，肝功能檢查提示有明顯肝損傷時(shí)，機(jī)體的內(nèi)環(huán)境會(huì)影響肺血管擴(kuò)張，導(dǎo)致肺功能受損，影響運(yùn)動(dòng)能力［38］。除了肥胖本身對(duì)運(yùn)動(dòng)能力的影響之外，肥胖患者一般有比較嚴(yán)重的胰島素抵抗，肌肉質(zhì)量明顯降低，還會(huì)增加心肺功能障礙的發(fā)生率并加重功能障礙的程度，這些因素都會(huì)進(jìn)一步影響有氧運(yùn)動(dòng)能力［39］。有研究顯示，脂聯(lián)素水平與VO2peak存在顯著相關(guān)性，肥胖會(huì)降低脂聯(lián)素受體的敏感性，導(dǎo)致T2DM患者的VO2peak顯著低于正常人［40］。

5 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)T2DM患者VO2 peak調(diào)節(jié)作用機(jī)制

運(yùn)動(dòng)不僅是治療T2DM的有效手段，同時(shí)也可以通過不同的機(jī)制提高患者的VO2peak。MUELLER等［41］報(bào)道，高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)可改善慢性心力衰竭患者的骨骼肌功能及外周血管功能，提高患者的VO2peak。PARK等［42］報(bào)道，12周的有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合抗阻運(yùn)動(dòng)可以有效降低老年男性的BMI，同時(shí)使VO2peak顯著提高。還有研究表明，運(yùn)動(dòng)可以顯著縮小脂肪肝患者的腰圍，糾正胰島素抵抗，改善血管內(nèi)皮功能，使VO2peak顯著提高［43］。高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練結(jié)合力量訓(xùn)練可以顯著減輕T2DM患者整體的炎癥狀態(tài)及氧化應(yīng)激狀態(tài)，提高VO2peak［44］。上述研究提示，對(duì)于T2DM患者，運(yùn)動(dòng)不僅可以調(diào)節(jié)自身代謝情況，控制血糖，提高胰島素敏感性，降低炎癥因子表達(dá)，還有助于患者控制體質(zhì)量，增強(qiáng)肌肉質(zhì)量和肌力，提高心肺功能，從多方面機(jī)制提高患者的VO2peak［45-46］。這不僅可以提高患者自身的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間，在患者出現(xiàn)心肺疾病時(shí)，還可增強(qiáng)機(jī)體的代償能力，降低重癥率和死亡率，對(duì)于節(jié)約醫(yī)療資源具有十分重要的意義。

總之，T2DM患者的VO2peak受到多種因素影響。盡管目前已有一些研究能解釋T2DM患者VO2peak降低的原因，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。探究T2DM患者VO2peak降低的具體機(jī)制可為臨床治療提供新的思路，有助于從分子水平上尋找治療靶點(diǎn)，讓更多的患者獲益。對(duì)于VO2peak降低的T2DM患者，在制訂運(yùn)動(dòng)處方時(shí)，還應(yīng)該考慮患者VO2peak降低的主要因素，根據(jù)患者情況制訂個(gè)性化運(yùn)動(dòng)處方。此外，有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)等不同運(yùn)動(dòng)形式對(duì)患者VO2peak的影響及其具體機(jī)制仍然需要進(jìn)一步探索。