胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑非降糖治療作用研究進(jìn)展

張洋洋，李玲玲，白佳，楊瑩，楊虹，呂海宏

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

腸促胰島素是腸道分泌的激素，包括葡萄糖依賴的促胰島素肽和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）。GLP-1由位于空腸、回腸、結(jié)腸、直腸遠(yuǎn)端I細(xì)胞在機(jī)體攝入碳水化合物、脂質(zhì)和混合食物后刺激分泌，能促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌，還可通過減少肝臟胰高血糖素釋放、減緩胃排空和抑制食欲來維持血糖穩(wěn)態(tài)［1］。GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）是GLP-1的類似物，屬于腸促胰島素模擬物類，可通過增強(qiáng)腸促胰島素效應(yīng)增強(qiáng)降糖效果。目前，GLP-1RA的非降糖治療作用成為相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。GLP-1RA因其有效的血糖控制、減重效果及心臟保護(hù)作用，在肥胖癥、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和心血管疾?。–VD）的治療中表現(xiàn)出較好的應(yīng)用效果［2］。同時(shí)，GLP-1RA的減重效果及對(duì)生殖代謝的調(diào)節(jié)作用也為多囊卵巢綜合征（PCOS）的治療提供了更多手段［3］。近期還有研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA有助于增加2型糖尿病（T2DM）患者的骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松［4］。現(xiàn)就GLP-1RA的非降糖治療作用相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 GL-1RA的減肥作用

肥胖是全球主要的健康問題之一，與T2DM、心臟疾病及骨關(guān)節(jié)炎等其他疾病有關(guān)?？刂企w質(zhì)量可緩解肥胖相關(guān)并發(fā)癥。然而減肥和保持長(zhǎng)期減肥難度大，生活方式控制難以達(dá)到減重后長(zhǎng)期維持狀態(tài)，而減肥手術(shù)因指征嚴(yán)格及術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的限制，并不適用于大多數(shù)肥胖患者，因此相關(guān)藥物的研究不斷深入。GLP-1RA是治療T2DM的新型藥物，不僅能有效降低血糖，還能降低體質(zhì)量［5］。肥胖是長(zhǎng)期能量攝入超過消耗的結(jié)果，而GLP-1RA主要通過降低食欲和饑餓感，增加飽腹感，延緩胃排空等作用，減少能量攝入，達(dá)到減肥的效果［6］。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中GLP-1受體（GLP-1R）激活具有調(diào)節(jié)代謝和飲食行為的作用。研究表明，艾塞那肽治療可增加肥胖患者對(duì)低熱量食物的反應(yīng)，抑制對(duì)高熱量食物的欲望；中腦邊緣GLP-1R激活可減少饑餓驅(qū)動(dòng)的進(jìn)食、進(jìn)食的愉快感及進(jìn)食動(dòng)機(jī)［7］。最近一項(xiàng)研究調(diào)查了司美格魯肽治療對(duì)肥胖患者胃排空、食欲和能量攝入的影響，發(fā)現(xiàn)至試驗(yàn)20周時(shí)，與安慰劑相比，接受司美格魯肽治療的患者饑餓感降低，飽腹感增加，能量攝入減少，體質(zhì)量明顯減輕［8］。臨床前研究表明，高脂飼料喂養(yǎng)的大鼠應(yīng)用利拉魯肽可使體內(nèi)脂肪重新分配（減少內(nèi)臟脂肪，皮下脂肪相對(duì)增加），并促進(jìn)皮下白色脂肪組織的褐色樣變重塑，進(jìn)而糾正代謝紊亂［9］。GLP-1RA治療的主要不良反應(yīng)為輕度至中度的、短暫的胃腸道反應(yīng)。研究顯示，司美格魯肽劑量增加期間，胃腸道不良反應(yīng)最常見，但胃腸道不良反應(yīng)消失后，體質(zhì)量減輕持續(xù)存在，這表明GLP-1RA治療導(dǎo)致的胃腸道不良反應(yīng)并不是體質(zhì)量減輕的原因［10］。目前，GLP-1RA對(duì)肥胖癥的治療作用仍是研究熱點(diǎn)。GLP-1RA在肥胖青少年和兒童的治療中也有應(yīng)用［11］。不良生活方式是青少年和兒童肥胖的主要原因之一。研究表明，使用GLP-1RA作為生活方式干預(yù)的輔助手段是有效、安全的［12］。此外，還有研究顯示，GLP-1RA治療在減輕體質(zhì)量的基礎(chǔ)上，可以延長(zhǎng)減肥效果，這與不使用藥物的行為療法所觀察到的體質(zhì)量反彈形成了鮮明對(duì)比［13］。

2 GLP-1RA通過多途徑改善PCOS患者臨床結(jié)局

PCOS是育齡期女性最常見的內(nèi)分泌疾病，是無排卵性不孕癥的主要原因。PCOS的表現(xiàn)主要包括高雄激素血癥（HA）、多囊卵巢、持續(xù)性無排卵、胰島素抵抗（IR）等，PCOS同時(shí)與多種疾病的發(fā)病有關(guān)。目前，該病發(fā)病機(jī)制尚未明確，治療主要基于癥狀和改變生活方式等。研究表明，GLP-1RA對(duì)PCOS有治療作用，可以減輕PCOS相關(guān)癥狀，同時(shí)治療各種共病。

2.1 降低體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和IR代謝綜合征的各種特征如肥胖（尤其是腹型肥胖）和IR在多數(shù)PCOS患者中都存在。研究表明，無論受孕模式如何，肥胖女性的生殖結(jié)局都較差，較高的BMI與較差的生育預(yù)后相關(guān)，減輕體質(zhì)量可改善PCOS患者的生殖和代謝功能［14］。流行病學(xué)調(diào)查顯示，近70%的PCOS患者存在IR，最終可發(fā)展為T2DM［15］。雖然肥胖可能引起IR的累加效應(yīng)，但是IR在體質(zhì)量正常和超重PCOS患者中比例都較高。有學(xué)者研究了二甲雙胍單藥（MET組）和聯(lián)合艾塞那肽（COM組）治療PCOS的效果，結(jié)果顯示，治療12周后COM組在降低體質(zhì)量、BMI、腰圍方面的效果優(yōu)于MET組，并顯著改善超重、肥胖PCOS患者的血糖控制效果和胰島素敏感性［16］。由此可見，GLP-1RA的減重效果在PCOS患者中仍然存在，并且，GLP-1RA在減輕PCOS患者體質(zhì)量的同時(shí)，還可糾正IR狀態(tài)。

2.2 減輕HA除了IR和肥胖，HA也是PCOS患者的另一重要臨床特征。據(jù)估計(jì)，超過80%的有HA體征或癥狀（包括多毛癥、痤瘡或脫發(fā)）的女性患有PCOS。有研究評(píng)估了GLP-1RA對(duì)PCOS患者代謝和生殖功能的影響，結(jié)果顯示，GLP-1RA可減輕體質(zhì)量，增加月經(jīng)頻率，降低雄烯二酮、游離睪酮水平，糾正肥胖PCOS患者的HA［14］。FROSSING等［17］對(duì)72例PCOS患者進(jìn)行隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，每日1.8 mg利拉魯肽治療26周后，PCOS患者游離睪酮降低19%?？梢?，GLP-1RA可以通過減輕HA達(dá)到更好的臨床生育結(jié)局。然而，GLP-1RA降低雄激素的具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。

2.3 調(diào)整月經(jīng)周期、誘導(dǎo)排卵慢性無排卵是PCOS患者的重要臨床表現(xiàn)，可能表現(xiàn)為月經(jīng)稀少、閉經(jīng)和（或）不孕。多項(xiàng)研究表明，GLP-1RA有助于調(diào)整PCOS患者的月經(jīng)周期，誘導(dǎo)排卵。一項(xiàng)研究調(diào)查了176例超重或肥胖PCOS患者的自然受孕率，發(fā)現(xiàn)艾塞那肽組患者自然受孕率明顯高于二甲雙胍組（分別為43.60%、18.70%）［18］。同時(shí)，SALAMUN等［19］發(fā)現(xiàn)，低劑量利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍孕前治療在提高體外受精妊娠率方面優(yōu)于單用二甲雙胍，累積受孕率也增加。該研究對(duì)象也包括生活方式改變干預(yù)無效和對(duì)一線生殖治療方案有抵抗的婦女。

3 GLP-1RA的抗骨質(zhì)疏松作用

眾所周知，T2DM會(huì)導(dǎo)致骨量丟失、骨骼脆性增加，容易引起骨折。然而，越來越多的證據(jù)表明，GLP-1RA治療T2DM的同時(shí)具有骨保護(hù)作用。骨細(xì)胞膜上有GLP-1R分布，表明GLP-1可能對(duì)骨細(xì)胞有直接影響。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可促進(jìn)骨形成并增強(qiáng)骨質(zhì)［20］?；贕LP-1RA首要的降糖作用，其對(duì)糖尿病患者骨骼影響的相關(guān)研究較多。一項(xiàng)薈萃分析納入了38項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，涉及39 795例T2DM患者，結(jié)果顯示，使用GLP-1RA可顯著降低T2DM患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，并且獲益程度取決于治療持續(xù)時(shí)間［21］。體質(zhì)量減輕會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)流失。BUNCK等［22］對(duì)69例接受二甲雙胍治療的T2DM患者同時(shí)給予艾塞那肽或甘精胰島素治療，結(jié)果顯示只有艾塞那肽組患者治療后體質(zhì)量顯著降低并保持骨密度水平。由此可見，與胰島素相比，艾塞那肽在減重的同時(shí)對(duì)骨密度沒有不利影響。GLP-1RA治療對(duì)骨骼影響的研究已經(jīng)延伸到糖尿病患者以外的人群。眾所周知，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會(huì)引起骨質(zhì)疏松甚至脆性骨折。YANG等［23］的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，利拉魯肽治療能顯著改善大鼠骨密度和骨微觀結(jié)構(gòu)，并通過減少骨吸收和促進(jìn)骨形成逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松。研究表明，GLP-1RA治療可能對(duì)老年骨質(zhì)疏松也有積極作用。ZHANG等［24］使用衰老大鼠模型評(píng)估了Exendin-4（一種GLP-1RA）的抗骨質(zhì)疏松作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Exendin-4可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，上調(diào)骨代謝基因（OPG、RANKL、BGP）表達(dá)，下調(diào)衰老相關(guān)基因（p16、p21、p53）表達(dá)。然而，GLP-1RA影響骨代謝的具體機(jī)制仍不清楚，目前認(rèn)為其主要通過GLP-1R/MAPK信號(hào)通路、GLP-1R/PI3K/AKT信號(hào)通路和Wnt/β-catenin通路影響骨代謝，詳細(xì)機(jī)制仍需進(jìn)一步闡明。

4 GLP-1RA對(duì)CVD的治療潛力

CVD是T2DM常見且嚴(yán)重的共病，T2DM治療藥物的心血管安全性已成為個(gè)體化治療的重要參考因素。薈萃分析顯示，GLP-1RA治療T2DM具有良好的心血管安全性，并且可以降低主要不良心血管事件發(fā)生率、CVD死亡率和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)［25］。另外，一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)證實(shí)，GLP-1RA治療可減少心血管風(fēng)險(xiǎn)高危的糖尿病患者心血管事件的發(fā)生率，同時(shí)表明，盡管各種GLP-1RA在結(jié)構(gòu)、效力和對(duì)CVD風(fēng)險(xiǎn)的影響方面存在差異，但給予足夠劑量和療程治療后可明顯改善CVD的結(jié)局［26］?；赥2DM是房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HAMEDI等［27］觀察了T2DM患者應(yīng)用GLP-1RA與心房顫動(dòng)發(fā)生的關(guān)系，結(jié)果顯示，GLP-1RA可以通過刺激竇房結(jié)增加心率，但不增加發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于單純心血管病患者，GLP-1RA的療效也得到了證實(shí)。GLP-1是急性心肌梗死患者發(fā)生心血管事件和死亡的生物標(biāo)志物，尤其對(duì)早期心血管事件，GLP-1的效能優(yōu)于其他已明確的生物標(biāo)志物（如超敏C反應(yīng)蛋白、肌鈣蛋白T、腦鈉肽前體和腎小球?yàn)V過率）［28］。急性心肌梗死患者GLP-1水平升高，心肌梗死后GLP-1分泌增加，通過增強(qiáng)左心室收縮力保護(hù)心臟［29］。對(duì)于接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性心肌梗死患者，GLP-1RA治療可以減少心肌梗死面積。盡管GLP-1RA對(duì)心血管系統(tǒng)的作用機(jī)制尚不清楚，但研究顯示GLP-1RA對(duì)心血管系統(tǒng)具有獨(dú)立于降糖之外的作用，包括降低體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓，降低血漿膽固醇水平，改善內(nèi)皮功能障礙，降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)等。GLP-1RA對(duì)脂質(zhì)譜的修飾主要表現(xiàn)為血漿甘油三酯和極低密度脂蛋白膽固醇降低，低密度脂蛋白適度降低及高密度脂蛋白水平升高［13］，這些均與良好的心血管事件結(jié)局有關(guān)。

5 GLP-1RA對(duì)NAFLD的治療作用

NAFLD是患病率最高的慢性肝病之一。NAFLD包括一系列進(jìn)行性病理改變，從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝硬化和肝細(xì)胞癌。NAFLD與肝臟相關(guān)病死率增加有關(guān)［30］。NAFLD惟一經(jīng)過驗(yàn)證的治療方法是減肥。近年來，許多動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)研究評(píng)估GLP-1RA對(duì)肝臟脂肪含量的影響，認(rèn)為GLP-1RA治療可能是體質(zhì)量管理的新替代方案。

NAFLD主要的病理改變?yōu)橹|(zhì)積累、脂毒性和炎癥。膳食攝入量增加、脂肪從頭生成和游離脂肪酸（FFA）攝取增加造成的脂肪堆積是肝脂肪變性的重要驅(qū)動(dòng)力。此外，肥胖個(gè)體的IR導(dǎo)致脂肪分解加速，可引起FFA從脂肪組織到肝臟轉(zhuǎn)移增加［31］。IR脂肪組織是促炎細(xì)胞因子（包括腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β和白細(xì)胞介素6）的主要來源之一，炎癥因子在肝脂肪變性和NASH的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用［32］。研究表明，GLP-1R的激活可能通過改善胰島素信號(hào)通路功能、降低肝細(xì)胞脂毒性、改善線粒體功能等減輕肝脂肪變性［33］。

肝酶升高的NAFLD患者發(fā)生NASH、肝硬化和終末期肝病的風(fēng)險(xiǎn)高于肝酶正?；颊摺Ｒ虼?，肝酶是評(píng)估GLP-1RA治療NAFLD效果最常用的指標(biāo)。LIU等［34］對(duì)艾塞那肽和甘精胰島素治療新診斷T2DM合并NAFLD患者的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)艾塞那肽和甘精胰島素均能降低初治T2DM合并NAFLD患者的肝臟脂肪含量，而艾塞那肽能更好地降低肝酶水平。然而，肝酶不是炎癥或肝細(xì)胞損傷的理想標(biāo)志物，肝酶變化不一定與肝臟組織學(xué)改變平行。因此，在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)評(píng)估GLP-1RA對(duì)NAFLD的療效時(shí)，仍然需要肝臟組織病理學(xué)評(píng)估。研究者進(jìn)行肝組織學(xué)研究顯示，GLP-1RA有助于減輕NAFLD的肝脂肪變性和肝纖維化。UNSAL等［35］對(duì)50例T2DM合并NAFLD的患者給予艾塞那肽治療，結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后患者肝酶水平降低，肝臟纖維化評(píng)分得到改善。

NAFLD從單純性脂肪變性到NASH，都有不同程度的免疫炎癥，最終進(jìn)展為肝硬化。GLP-1RA還可減輕NFALD患者的炎癥反應(yīng)。高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）水平可以區(qū)分肝脂肪變性和NASH，特別是嚴(yán)重的NASH，并且與潛在的纖維化有關(guān)。NEWSOME等［36］評(píng)估了司美格魯肽對(duì)有NAFLD風(fēng)險(xiǎn)的受試者h(yuǎn)sCRP水平的影響，結(jié)果顯示，司美格魯肽可以顯著降低肥胖和（或）T2DM患者的hs-CRP水平。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，艾塞那肽可降低小鼠的空腹血糖、游離脂肪酸和甘油三酯，改善脂質(zhì)組譜并降低與IR和脂毒性相關(guān)的肝臟脂肪非正常代謝產(chǎn)物，同時(shí)下調(diào)肝臟脂肪生成基因（Srebp1C、CD36）及參與炎癥、纖維化基因（Tnfa、Timp1）的表達(dá)［37］。

越來越多的研究表明，GLP-1RA在NAFLD治療中具有應(yīng)用前景。不同種類GLP-1RA治療NAFLD與NAHS療效相似，表明了其改善肝功能的共同機(jī)制和“類效應(yīng)”。此外，多項(xiàng)證據(jù)表明，GLP-1RA治療NAFLD具有多靶點(diǎn)作用，可能超過胰島素增敏藥物所觀察到的有益作用，具體機(jī)制目前仍不清楚。

綜上所述，GLP-1RA除降糖效果之外，在多種疾病的防治方面也有一定價(jià)值，但是，GLP-1RA對(duì)PCOS、CVD及NAFLD的臨床作用還存在爭(zhēng)議。除了上述疾病，GLP-1RA在一些新領(lǐng)域也有相關(guān)研究，如GLP-1RA被證實(shí)可以通過神經(jīng)保護(hù)作用及增強(qiáng)認(rèn)知功能延緩阿爾茨海默病的病理過程［38］，GLP-1RA治療可能增加某些腫瘤性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但目前結(jié)論尚不一致。同時(shí)，GLP-1RA作用的分子機(jī)制尚不明確，需要更多的臨床循證證據(jù)及基礎(chǔ)研究進(jìn)一步闡明。目前臨床使用的GLP-1RA是生物大分子肽制劑，生產(chǎn)成本高，皮下注射的給藥途徑限制其臨床應(yīng)用，小分子口服制劑的研發(fā)迫在眉睫。此外，GLP-1受體共激動(dòng)劑給藥策略已證明在動(dòng)物中有益［2］，如GLP-1RA-神經(jīng)緊張素聯(lián)合治療肥胖和NASH動(dòng)物模型，GLP-1RA-黑皮質(zhì)素4聯(lián)合治療肥胖和糖尿病動(dòng)物模型。因此，基于GLP-1RA的高效共激動(dòng)劑有望成為代謝性疾病新的治療選擇。