重癥肌無(wú)力合并隱球菌性腦膜炎1例報(bào)道及救治經(jīng)驗(yàn)

劉 霞，況時(shí)祥，李 艷，王傳召

(1貴州中醫(yī)藥大學(xué)研究生，貴州 貴陽(yáng) 550002；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽(yáng) 550002；3.貴州中醫(yī)藥大學(xué)研究生，貴州 貴陽(yáng)550002)

隱球菌是一種條件致病菌，易于在宿主免疫力低下時(shí)發(fā)病，主要侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺，隱球菌性腦膜炎早期出現(xiàn)低熱或間歇性頭痛，后期持續(xù)并進(jìn)行性加重，未治者常在數(shù)月內(nèi)死亡，平均病程為6個(gè)月，偶可見(jiàn)幾年內(nèi)病情反復(fù)緩解和加重者[1]。有研究表明，肺部隱球菌感染67%易播散到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致隱球菌性腦膜炎的發(fā)生[2]。2018年隱球菌感染診治專家共識(shí)提出隱球菌性腦膜炎診斷主要是結(jié)合患者的癥狀、體征，經(jīng)腰穿腦脊液檢查后發(fā)現(xiàn)隱球菌的存在，并通過(guò)血清及腦脊液檢查隱球菌莢膜多糖抗原陽(yáng)性，墨汁染色陽(yáng)性和(或)隱球菌抗原檢測(cè)來(lái)對(duì)腦脊液仔細(xì)評(píng)估明確診斷[3]。在治療方面，根據(jù)相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)提出對(duì)于重癥患者建議治療方案同播散性隱球菌病(即兩性霉素B 或氟康唑聯(lián)合氟尿嘧啶誘導(dǎo)治療后再調(diào)整抗真菌藥物治療的劑量和療程)[4]及美國(guó)感染病學(xué)會(huì)(IDSA)在2010年重新修定的隱球菌病治療指南中，推薦參照免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合征(HIV/AIDS)相關(guān)隱球菌性腦膜炎的治療方案，即誘導(dǎo)期首選兩性霉素B 0.7～1.0 mg/(kg·d)聯(lián)合氟胞嘧啶100 mg/(kg·d)，療程在4周以上，病情穩(wěn)定后改用氟康唑治療[9]，也有相關(guān)文獻(xiàn)提出難治性和復(fù)發(fā)性隱球菌腦膜炎無(wú)論是持續(xù)感染還是復(fù)發(fā)患者，一旦診斷，均需立即重新開(kāi)始更長(zhǎng)時(shí)間(4～10周)的誘導(dǎo)治療，推薦聯(lián)合抗真菌治療，且藥物劑量需加大。聯(lián)合治療仍首選兩性霉素B和氟胞嘧啶，在資源缺乏或兩性霉素B不能耐受時(shí)，可選擇高劑量氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶[8]。兩性霉素B可導(dǎo)致嚴(yán)重低鉀血癥，未出現(xiàn)明顯肝、腎功能損害[5]。在本案例中患者也曾出現(xiàn)嚴(yán)重低鉀血癥，整個(gè)治療過(guò)程都應(yīng)重視并積極糾正低鉀血癥，既往相關(guān)研究也提出應(yīng)早期預(yù)防性補(bǔ)鉀可減少低鉀血癥的發(fā)生，一旦發(fā)生低鉀反應(yīng)，應(yīng)積極處理，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，有發(fā)生無(wú)法糾正的兩性霉素B所致的低鉀血癥的可能性[6]。目前,國(guó)內(nèi)重癥肌無(wú)力合并隱球菌腦膜炎案例罕見(jiàn)，本文就重癥肌無(wú)力合并隱球菌性腦膜炎1例，探討抗感染治療方案。

1 臨床資料

患者，男，44歲，因反復(fù)頭痛伴低熱1+月入院。1+月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭痛，以雙側(cè)顳部脹痛為主，呈間歇性發(fā)作，每次持續(xù)時(shí)間不等，最長(zhǎng)約10 h，頭痛劇烈時(shí)感惡心、嘔吐、冒汗、視物旋轉(zhuǎn)、雙眼脹痛，伴低熱，測(cè)體溫37.5 ℃，偶感心慌、胸悶、干咳，時(shí)有雙耳耳鳴、肢軟乏力，于“貴陽(yáng)市肺科醫(yī)院”，行腰穿腦脊液、活檢后診斷為：隱球菌性腦膜炎，并予氟胞嘧啶抗真菌及脫水等藥物治療未見(jiàn)明顯改善后就診于本院?；颊呒韧秀y屑病、類固醇型糖尿病、重癥肌無(wú)力Ⅱb型、“左肺上葉”隱形球菌感染病史。神經(jīng)系統(tǒng)專科檢查：神志清楚，言語(yǔ)流利，查體合作，高級(jí)皮層功能未見(jiàn)明顯異常，雙側(cè)瞳孔圓形等大，直徑約4 mm，對(duì)光反射靈敏，雙眼球外展及內(nèi)收均無(wú)露白，無(wú)眼震，雙眼球向上、左、右注視時(shí)可有視物重影，雙側(cè)額紋對(duì)稱，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱存在，伸舌居中，咽反射存在，懸雍垂居中，懸雍垂上抬可，余顱神經(jīng)(-)，四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，右上肢肱二肌腱、橈骨膜反射(+)，余肢體腱反射(++)，病理征未引出，腦膜刺激征可疑陽(yáng)性。實(shí)驗(yàn)室檢查：(2020年10月7日)腦脊液：隱球菌莢膜多糖抗原(原倍)陽(yáng)性，隱球菌莢膜多糖抗原(1∶5)陽(yáng)性，隱球菌莢膜多糖抗原(1∶10)陽(yáng)性；腦脊液生化:腦脊液蛋白101 g/L，氯118.30 mmol/L，葡萄糖1.23 mmol/L，腺苷脫氫酶2.0 U/L，乳酸脫氫酶35 U/L；腦脊液常規(guī)：蛋白-，細(xì)胞總數(shù)180x106 L-1，有核細(xì)胞50x10 6 L-1，淋巴和單核細(xì)胞90%，中性粒細(xì)胞10%。頭顱磁共振成像+磁共振成像(MRI+MRA)：輕度腦萎縮征象。2020年11月6日腦脊液生化常規(guī)：腦脊液蛋白0.51 g/L。2020年11月7日墨汁染色檢出新型隱球菌。診斷為：隱球菌性腦膜炎；重癥肌無(wú)力Ⅱb型；肺部真菌感染；類固醇性糖尿??；左肺上葉楔形切除術(shù)；銀屑病。行腰椎穿刺墨汁染色檢出新型隱球菌，診斷明確后積極予中西醫(yī)結(jié)合治療。中醫(yī)藥方面：黃芪注射液(40 mL，靜脈滴注，每天1次，1～45 d)調(diào)節(jié)免疫；水蛭膠囊、蜈蚣膠囊(院內(nèi)制劑)口服活血化瘀通絡(luò)，中藥內(nèi)服聯(lián)合通迪膠囊、草烏甲素片對(duì)癥止痛治療。西醫(yī)方面：積極降顱內(nèi)壓及抗真菌治療：氟胞嘧啶(1.5 g，口服，每天4次，1～45 d)；注射用兩性霉素B脂質(zhì)體(10 mg，靜脈滴注，每天1次)小劑量遞增，之后每日增加10 mg至最大量60 mg；并維持注射用兩性霉素B脂質(zhì)體(60 mg，靜脈滴注，每天1次，8～28 d)治療，后患者無(wú)頭痛、頭脹，腦膜刺激征陰性，復(fù)查腦脊液糖及氯化物已降至正常，蛋白稍高，予減量注射用兩性霉素B脂質(zhì)體(25 mg，靜脈滴注，每天2次，29～40 d)；患者基本情況可，予減量注射用兩性霉素B脂質(zhì)體(20 mg，靜脈滴注，每天2次，41～45 d)；第45 d評(píng)估患者連續(xù)3周腦脊液培養(yǎng)未見(jiàn)隱球菌，雙聯(lián)抗隱球菌治療已完成強(qiáng)化階段治療，予停用注射用兩性霉素B脂質(zhì)體、氟胞嘧啶、黃芪注射液治療。繼予氟康唑片(800 mg，口服，每天1次)序貫鞏固抗隱球菌治療，在整個(gè)治療周期中，患者重癥肌無(wú)力癥狀穩(wěn)定，長(zhǎng)期予小劑量甲潑尼龍片(8 mg，口服，每天1次)調(diào)節(jié)免疫，入院65 d后病情好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)氟康唑片(800 mg，口服，每天1次)治療。2021年3月1日患者入院復(fù)查，墨汁染色未檢出隱球菌，予出院調(diào)整氟康唑片(300 mg，口服，每天1次)繼續(xù)治療(療程大于12個(gè)月)。

2 救治經(jīng)驗(yàn)

重癥肌無(wú)力是一種自身抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴性、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病，目前常用藥物為膽堿酯酶抑制劑及免疫抑制藥物(糖皮質(zhì)激素和其他口服非激素類免疫抑制劑[7]。本例患者有重癥肌無(wú)力、“左肺上葉”隱形球菌感染、銀屑病病史，且長(zhǎng)期使用激素，發(fā)病表現(xiàn)為持續(xù)不緩解的頭痛伴低熱，抗感染治療無(wú)效，較快出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)體征及腦膜刺激征。行腰穿留取腦脊液標(biāo)本，常規(guī)進(jìn)行墨汁涂片、腦脊液(CSF)培養(yǎng)明確診斷：重癥肌無(wú)力合并隱球菌性腦膜炎。在整個(gè)疾病發(fā)展過(guò)程中患者重癥肌無(wú)力病情穩(wěn)定，現(xiàn)主要以隱球菌性腦膜炎診治分為3個(gè)階段進(jìn)行治療。強(qiáng)化階段：(1)患者基礎(chǔ)疾病多而復(fù)雜，屬嚴(yán)重病例，需氟胞嘧啶、注射用兩性霉素B脂質(zhì)體、氟康唑片三聯(lián)治療，療程至少1個(gè)月以上，較少超過(guò)2個(gè)月；(2)用藥期間2周以后開(kāi)始行腦脊液常規(guī)檢驗(yàn)(CSF)培養(yǎng)，必要時(shí)培養(yǎng)瓶放置3～4周。如CSF轉(zhuǎn)陰即進(jìn)入鞏固階段，主要以氟康唑片(400～800 mg/d)口服鞏固治療，療程時(shí)間大于或等于2個(gè)月；維持階段：氟康唑片在原來(lái)基礎(chǔ)上減半量繼續(xù)治療，療程不少于1年。

治療過(guò)程中需注意以下幾點(diǎn)：(1)莢膜抗原滴度血清下降稍快，部分2周開(kāi)始下降，CSF中可能存在約2年，因此治療療程不少于2年；(2)使用兩性霉素B期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腎功能及電解質(zhì)，鉀水平小于2.8 mmol/L時(shí)，兩性霉素B需減量；注意免疫力與莢膜抗原的相反作用，正常免疫力人群莢膜抗原可能更厚，治療難度加大；(4)若出現(xiàn)腦積水可參考：①放腦積液，②腰大池分流術(shù)，③側(cè)腦室-腹腔分流術(shù)；(5)兩性霉素B脂質(zhì)體表面卵磷脂覆蓋，需新鮮配置，分2組輸液減少其對(duì)脂質(zhì)體的分解；(6)注意低糖(CSF中)，肯定有真菌活菌；(7)莢膜抗原常在顱底引起粘連，需注意有無(wú)顱神經(jīng)麻痹，需1～2個(gè)月復(fù)查1次CSF、MRI；(8)需規(guī)范療程，若中途停用或不規(guī)范使用抗真菌藥物可能導(dǎo)致耐藥問(wèn)題。

3 討 論

重癥肌無(wú)力最常伴發(fā)胸腺病變，還可合并Graves病、多發(fā)性肌炎、多發(fā)性硬化、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。臨床中合并隱球菌性腦膜炎僅有四例相關(guān)報(bào)道，其中2例治愈，1例死亡，1例放棄治療，病例較少見(jiàn)，成功救治經(jīng)驗(yàn)更為罕見(jiàn)。該病例在治療重癥肌無(wú)力時(shí)應(yīng)注意糖皮質(zhì)激素及相關(guān)免疫抑制劑的使用，特別是對(duì)于長(zhǎng)療程使用者，應(yīng)注意藥物應(yīng)用的撤藥綜合征及長(zhǎng)期大劑量糖皮質(zhì)激素治療的不良反應(yīng)，并定期復(fù)查，積極預(yù)防機(jī)會(huì)性感染、消化性潰瘍及股骨頭壞死等一系列不良反應(yīng)的發(fā)生。若符合上述癥狀的患者出現(xiàn)低熱或間歇性頭痛，應(yīng)高度懷疑隱球菌感染可能并早期行相關(guān)檢查明確診斷，診斷一旦明確應(yīng)立即規(guī)律足量足療程抗隱球菌治療并結(jié)合中醫(yī)藥治療是可以達(dá)到臨床治愈的，但在治療用藥期間應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察腦脊液變化，為避免病情再次復(fù)發(fā)，需對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。