50歲及以上艾滋病患者合并非艾滋病定義性疾病的研究進(jìn)展*

谷超男，毛 霖，趙青云，楊雪娟，黃 瓊，王 利，艾 宇，汪習(xí)成△

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南 昆明 650000；2.云南省傳染病醫(yī)院/艾滋病關(guān)愛(ài)中心，云南 昆明 650300；3.大理大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南 大理 671000)

聯(lián)合國(guó)艾滋病聯(lián)合規(guī)劃署資料顯示，50歲及以上人免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合征(HIV/AIDS)患者規(guī)模從由1950年的70萬(wàn)人增加至2016年的570萬(wàn)人，所占比例由7.9%上升至15.6%[1]。歐洲、澳大利亞和美國(guó)均報(bào)道有50%的HIV感染者的年齡在50歲以上[2]，而我國(guó)50歲及以上HIV/AIDS患者增長(zhǎng)也非常明顯[3]，隨著50歲及以上HIV/AIDS患者所占比例持續(xù)增加。SMIT等[4]通過(guò)對(duì)意大利和美國(guó)的HIV/AIDS患者的非艾滋病定義性疾病(NADs)進(jìn)行建模預(yù)測(cè)，預(yù)測(cè)表明到2035年2個(gè)國(guó)家50歲及以上HIV/AIDS患者將占3/4[5]，這個(gè)結(jié)果加重了國(guó)家對(duì)HIV/AIDS患者醫(yī)療資源的投入比。在意大利，估計(jì)艾滋病病毒直接醫(yī)療總費(fèi)用中的11.1%與NADs治療有關(guān)，預(yù)計(jì)到2035年將增加到22.8%，血脂異常和慢性腎臟病(CKD)的醫(yī)療費(fèi)用所占比例最高，且增長(zhǎng)最高[6]。目前,國(guó)外關(guān)于NADs的研究較多，然而相當(dāng)多國(guó)家缺乏關(guān)于HIV/AIDS患者合并NADs的疾病譜分布及危險(xiǎn)因素的流行病學(xué)研究[7]。本文指出了50歲及以上HIV/AIDS患者目前所面臨的高危疾病及危險(xiǎn)因素，為臨床醫(yī)生在日常隨訪中重點(diǎn)監(jiān)測(cè)、做好二級(jí)預(yù)防、進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并且及時(shí)調(diào)整治療方案提供了思路。

1 NADs的流行病學(xué)分布情況

有研究顯示，50歲及以上HIV/AIDS患者相較于健康老年人群在進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)治療過(guò)程中更容易出現(xiàn)虛弱、肥胖、肝腎疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、心血管疾病(CVD)、精神障礙及神經(jīng)系統(tǒng)疾病[8-9]。我國(guó)2010—2017年的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，HIV/AIDS患者的CVD[362/100 000(人·年)]為發(fā)病率最高的NADs,CKD[270/100 000(人·年)]和非艾滋病定義性癌癥(NADM)[213/100 000(人·年)]次之[10]。美國(guó)和博茨瓦納的研究顯示，博茨瓦納患者中NADM和CVD的發(fā)生率較高，而在美國(guó)患者中肝病的發(fā)生率較高，2個(gè)國(guó)家患者中腎臟疾病的發(fā)生率相當(dāng)[11]。加納的一項(xiàng)長(zhǎng)期ART隊(duì)列研究顯示，HIV相關(guān)疾病、NADs的發(fā)病率分別為6 060/100 000(人·年)和364/100 000(人·年)，NADs導(dǎo)致的死亡率具有增加的趨勢(shì)[12]。鄒雅琴等[13]對(duì)201例云南省50歲及以上HIV/AIDS患者進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，≥50歲的HIV/AIDS患者的抑郁發(fā)生率為75.1%。HIV/AIDS患者患某些年齡相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于健康人[14]，≥50歲HIV/AIDS患者人群相較于健康人群發(fā)生NADs的時(shí)間明顯提前[14]，他們發(fā)生NADs的中位年齡為 52歲[15]，同時(shí)HIV/AIDS患者人群患NADs后有更差的預(yù)后[16]。研究顯示，基線 CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、HIV/AIDS患者晚發(fā)現(xiàn)、健康行為、合并基礎(chǔ)疾病、女性、CD4+T細(xì)胞最低值低、藥物相互作用等與NADs風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[17-20]。除此之外，代謝綜合征所包含的一系列因素，如高血壓、腹部肥胖、血脂異常、胰島素抵抗等單獨(dú)或共同地增加NADs發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

2 50歲及以上HIV/AIDS患者常見(jiàn)NADs及其危險(xiǎn)因素

2.1肝腎疾病 HIV/AIDS患者中常見(jiàn)的肝病有肝炎、藥物性肝損傷、肝硬化等。HIV/AIDS患者通常容易合并乙型肝炎 (HBV) 或丙型肝炎 (HCV) 。HIV 感染本身、免疫缺陷和長(zhǎng)期 ART 是否與慢性肝病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，且目前仍存在爭(zhēng)議[22]。發(fā)生在HIV/AIDS患者中的肝炎在中國(guó)以HBV更為常見(jiàn)[23]，其中調(diào)查顯示HIV/AIDS患者合并HBV患病率為 13.7%，HBV 和 HCV 合并感染是中度至重度HIV/AIDS患者發(fā)生肝病的危險(xiǎn)因素[24]。非酒精性脂肪性肝病似乎是當(dāng)今50歲及以上HIV/AIDS患者中常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是導(dǎo)致該人群最終發(fā)展為肝纖維化和肝硬化的罪魁禍?zhǔn)?。男性、高齡、高體重指數(shù)(BMI)、合并病毒感染、糖尿病(DM)、酒精依賴(lài)或?yàn)E用及煙草使用是肝硬化的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[25]，同時(shí)高于可檢測(cè)值的病毒載量(下限精密度為500 copies/mL)、病毒載量大于或等于10 000 copies/mL、非核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的使用[26]、病毒載量持續(xù)1年以上可以被檢測(cè)[27]等免疫學(xué)指標(biāo)是該人群所獨(dú)有的提示危險(xiǎn)的指標(biāo)。還有研究顯示，肝病是由年齡調(diào)節(jié)還是生物年齡本身的調(diào)節(jié)尚未可知[28]。

CKD是NADs中的常見(jiàn)病，這反映在與未感染的對(duì)照組相比胱抑素C水平升高[29]。中國(guó)HIV/AIDS患者的CKD患病率和蛋白尿分別高于健康人的16.1%和12.2%[10]。HIV/AIDS 患者的蛋白尿、肌酐清除率降低和腎小球?yàn)V過(guò)率、高齡、高血壓、HIV/HCV合并感染、HIV病毒載量大于或等于105copies/mL與CKD顯著相關(guān)[10]。同時(shí)，腎臟和肝臟疾病與營(yíng)養(yǎng)不良相結(jié)合可能導(dǎo)致維生素D缺乏[30]、虹膜、骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生或加速肝病。

2.2DM 來(lái)自亞太地區(qū)的 2003—2017年HIV/AIDS隊(duì)列顯示，在啟動(dòng) ART 后近6年的中位隨訪時(shí)間中，DM 的總發(fā)病率為1.08/100(人·年)[31]，明顯高于同期的健康人群。DM已知風(fēng)險(xiǎn)因素包括高齡、男性、DM 家族史、飲酒、肥胖、血脂異常、高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥[21]。除此之外，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、HIV 病毒載量、較老的ART方案或既往AIDS相關(guān)疾病史是該人群獨(dú)特的危險(xiǎn)因素[32-33]。

2.3中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病 HIV/AIDS患者常因病理或心理因素出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病，病理疾病常以HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)為主，HAND在50歲及以上HIV/AIDS患者中普遍存在，常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茨海默病、路易體病、血管性認(rèn)知障礙-癡呆和額顳葉癡呆。有學(xué)者提出，50歲及以上HIV/AIDS患者患阿爾茨海默病或阿爾茨海默病相關(guān)癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)更高，出現(xiàn)該現(xiàn)象的原因可能與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)缺陷、應(yīng)激反應(yīng)改變、表觀遺傳改變、大分子損傷、細(xì)胞衰老、炎癥和干細(xì)胞缺陷等有關(guān)[34]。高齡、HCV感染、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)最低點(diǎn)、成癮藥物使用、既往精神疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血糖狀態(tài)和ART藥物導(dǎo)致的心血管不良反應(yīng)可能是HIV/AIDS患者神經(jīng)認(rèn)知功能變異的關(guān)鍵影響因素[35-36]。但有趣的是，在JACOBSEN等[37]的研究中發(fā)現(xiàn)，女性是阿爾茨海默病的保護(hù)因素，這可能與激素和基因的調(diào)節(jié)有關(guān)。

由于AIDS污名化，50歲及以上HIV/AIDS患者的自尊、焦慮、自我歧視或HIV作用造成的器質(zhì)性影響，50歲及以上HIV/AIDS患者容易出現(xiàn)精神障礙，如抑郁癥、精神分裂癥、幻想妄想癥、雙相障礙等，同時(shí)女性更容易發(fā)生抑郁癥。研究顯示抑郁情緒與慢性炎癥相關(guān)，但男性和女性感染HIV的抑郁癥的潛在病理生理學(xué)不同，在ELLIS等[38]的研究中顯示，男性HIV/AIDS患者的抑郁情緒與D-二聚體、白細(xì)胞介素6(IL-6) 和C反應(yīng)蛋白(CRP)的因子負(fù)荷特別相關(guān)，而沒(méi)有跡象表明女性炎癥和抑郁之間存在關(guān)聯(lián)，這對(duì)未來(lái)抗炎藥物在HIV/AIDS患者中的使用有指示性作用。

2.4心腦血管疾病 高血壓作為心腦血管疾病的驅(qū)動(dòng)因素，在進(jìn)行ART治療的HIV/AIDS患者中普遍存在，即使在高血壓患者的血壓恢復(fù)正常后，CVD風(fēng)險(xiǎn)仍然存在，包括卒中、心力衰竭和心臟病發(fā)作[39]。高血壓與年齡獨(dú)立相關(guān)，但與 HIV 特異性因素?zé)o關(guān)[40]。在HIV/AIDS患者人群中，高血壓的發(fā)生可能與高鈉鹽飲食、rs3890011 多態(tài)性等位基因、吸煙、BMI、腰圍、更年期后雌激素缺乏等有關(guān)[41-43]。健康人群傳統(tǒng)的CVD危險(xiǎn)因素對(duì)HIV/AIDS患者依舊有影響外，一些數(shù)據(jù)表明HIV感染可能會(huì)影響 CVD 和卒中的發(fā)生率和結(jié)果，其中可能因?yàn)樘悄土渴軗p、代謝綜合征、低CD4+T淋巴細(xì)胞、高病毒載量、新舊ART方案的使用等[21,44]。HIV/AIDS患者的脂質(zhì)異?？赡軐?dǎo)致其在進(jìn)展至50歲及以上時(shí)發(fā)生CVD進(jìn)展提前[45]。與未感染者比較，老年HIV感染者發(fā)生急性心肌梗死和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.16倍(95%CI1.68～2.77)[45]。藥物對(duì)心腦血管疾病的影響也不可忽略，研究顯示蛋白酶抑制劑尤其與高脂血癥和高膽固醇血癥有關(guān)[46]，通過(guò)增加纖維蛋白原導(dǎo)致脈粥樣硬化及在某些研究中增加心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[47]。與此同時(shí)，HIV/AIDS患者治療方案從TDF轉(zhuǎn)換為T(mén)AF會(huì)增加、體重增加和肥胖導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)水平顯著增加[48]。其次，心腦血管疾病一、二級(jí)預(yù)防藥物如阿司匹林和他汀類(lèi)藥物的使用率對(duì)心腦血管疾病的發(fā)生及預(yù)后也有著至關(guān)重要的影響[49]。

2.5代謝性疾病 法國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，4.13%的艾滋病患者合并了炎癥性自身免疫系統(tǒng)疾病(IAD)，其中最常見(jiàn)的IAD依次為銀屑病、結(jié)節(jié)病、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、甲狀腺功能亢進(jìn)、自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少癥和慢性炎癥性腸病。大多數(shù)患者是在感染HIV后進(jìn)行ART治療(10.6±6.4)年出現(xiàn)IAD[50]。IAD主要發(fā)生在接受ART治療下免疫病毒學(xué)控制的患者中，同時(shí)在HCV或HBV合并感染的頻率較高。

與同年齡和性別的人相比，HIV攜帶者會(huì)增加骨代謝疾病如骨質(zhì)疏松癥和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[51]。在HIV/AIDS患者中出現(xiàn)了一些與骨骼相關(guān)的異常，例如低骨礦物質(zhì)密度、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)軟化和骨折[52]。在法國(guó)和西班牙的研究中均顯示，骨質(zhì)疏松癥與皮質(zhì)類(lèi)固醇、全身抗病毒藥物、抗酸藥、抗血栓和抗癲藥物使用史、中草藥使用史、維生素D和鈣片的使用、最低的CD4+T淋巴細(xì)胞相關(guān)、蛋白酶抑制劑或富馬酸替諾福韋二吡呋酯的使用等[14,52-54]。然而，關(guān)文敏等[55]的研究中顯示不同的ART藥物與骨密度的變化無(wú)相關(guān)性。

2.6NADM NADM是指排除艾滋病相關(guān)的腫瘤以外的所有腫瘤，包括肛門(mén)癌、肺癌、肝細(xì)胞癌和口咽癌。與一般人群相比，HIV感染者患NADM的風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。在研究中發(fā)現(xiàn)，HIV/AIDS患者的癌癥診斷相較健康人群提前了10～20年[56]，肺癌、肛門(mén)癌和骨髓瘤的診斷年齡稍低，而口腔/咽癌和腎癌的診斷年齡更小[56]。男性、高齡、煙草或酒精消費(fèi)、基線 CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、基線高病毒載量、合并其他病毒感染、ART治療、老齡化、淋巴細(xì)胞減少癥、免疫失調(diào)推動(dòng)了NADM的發(fā)病率[14-15,57-58]。

3 與NADs相關(guān)的衰老機(jī)制

幾乎全部的NADs危險(xiǎn)因素中均提示了其與年齡的高相關(guān)性，高齡是HIV/AIDS患者發(fā)生發(fā)展其他慢性病的危險(xiǎn)因素，同時(shí)50歲及以上HIV/AIDS患者相較50歲及以上健康人群發(fā)生發(fā)展某些慢性病的風(fēng)險(xiǎn)大。關(guān)于這個(gè)現(xiàn)象，研究者就HIV導(dǎo)致的NADs的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了研究，通常大家認(rèn)為ART治療的不完全導(dǎo)致的殘留的低水平病毒復(fù)制[59]、合并其他病毒感染[59]、腸道損傷[60]、系統(tǒng)循環(huán)中微生物副產(chǎn)物的持續(xù)產(chǎn)生、ART治療的直接毒性、長(zhǎng)期合并使用某些藥物等有關(guān)[61]。免疫學(xué)通常使用慢性炎癥、微生物易位和持續(xù)性免疫激活來(lái)解釋這種現(xiàn)象。慢性炎癥通常與炎癥相關(guān)的單核細(xì)胞免疫表型和與免疫衰老和慢性抗原暴露相關(guān)的T細(xì)胞免疫表型相關(guān)，潛伏的HIV 感染、ART、微生物跨受損黏膜表面的易位、與其他病毒的共同感染和微生物易位都會(huì)通過(guò)持續(xù)聚集炎癥來(lái)造成NADs的發(fā)生[62]。HIV/AIDS患者通常表現(xiàn)出更高的免疫激活，sCD163、sCD14、CXCL10CD8+百分比、CD8+HLA-DR+、CD4+HLA-DR+、 HLA-DR+CD38+CD4+和CD14+CD16+單核細(xì)胞顯著更高[63-64]。在HIV患者中，較高比例的T調(diào)節(jié)細(xì)胞和記憶細(xì)胞(中央記憶CD4+淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞、過(guò)渡記憶CD8+細(xì)胞)和較低的初始表達(dá)CD4+細(xì)胞的CD31、耗竭和衰老CD4+細(xì)胞(CD57+和CD27-CD28-)與發(fā)生NADs的年齡提前相關(guān)[65]。同時(shí)研究顯示，接受ART的HIV/AIDS患者的 CD8+T細(xì)胞水平持續(xù)升高造成的免疫無(wú)反應(yīng)性增加與NADs的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[66]，CD8+T細(xì)胞水平持續(xù)升高的機(jī)制在很大程度上仍不清楚，可能包括巨細(xì)胞合并感染 、旁觀者激活和淋巴組織的隔室分布轉(zhuǎn)移有關(guān)[67]。雖然 ART 降低了炎癥生物標(biāo)志物的水平，但其不會(huì)導(dǎo)致 CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)和宿主免疫正常化。據(jù)觀察，HIV感染會(huì)加速免疫衰老，這與老年人有許多免疫學(xué)相似之處，包括端?？s短、衰老T細(xì)胞的積累和單核細(xì)胞表型/功能的改變。HIV 感染誘導(dǎo)了年輕男性HIV/AIDS患者的單核細(xì)胞表型和功能的變化，這與在未感染的老年個(gè)體中觀察到的相似，表明HIV 可能會(huì)加速與年齡相關(guān)的單核細(xì)胞變化[65],因此HIV/AIDS患者會(huì)提前出現(xiàn)與年齡相關(guān)的疾病，這也是大多數(shù)NADs疾病出現(xiàn)的原因。在完全抑制 ART 的背景下，多種免疫治療方法，如疫苗或細(xì)胞因子、膳食補(bǔ)充劑等可能會(huì)進(jìn)一步減少免疫激活，并改善HIV/AIDS患者中的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[68]。

4 存在的問(wèn)題及可能的原因

HIV感染及其合并癥給全球帶來(lái)了長(zhǎng)期的醫(yī)療保健和財(cái)政問(wèn)題，而HIV/AIDS患者中相關(guān)合并癥尤其是NADs在全球流行的隊(duì)列數(shù)據(jù)十分有限，我國(guó)關(guān)于老年患者的數(shù)據(jù)則更為稀少?？赡苁怯梢韵略?qū)е拢?1)由于NADs的隱蔽性、老年人群對(duì)自身衰老的適應(yīng)性、常規(guī)有限的隨訪檢測(cè)和缺乏個(gè)體化的治療方案等原因，導(dǎo)致患者和臨床醫(yī)生主動(dòng)進(jìn)行疾病高危因素及相關(guān)并發(fā)癥篩查意識(shí)不足；(2)由于全科醫(yī)生的缺乏，門(mén)診隨訪過(guò)程中醫(yī)生通常對(duì)骨質(zhì)問(wèn)題，腎臟和中樞神經(jīng)等系統(tǒng)缺乏統(tǒng)一完善的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，造成了HIV/AIDS患者慢性共病診斷的局限性；(3)缺乏標(biāo)準(zhǔn)量表的高?；颊咦詼y(cè)評(píng)估；(4)鑒于藥物可及性和可支付性，ART絕大多數(shù)仍為統(tǒng)一的免費(fèi)方案，缺乏個(gè)體化的用藥選擇；(5)缺乏有效的門(mén)診數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)管理預(yù)警系統(tǒng)及多價(jià)或集成診斷平臺(tái)；(6)在已明確診斷為NADs定義性疾病的老年人群中，即使謹(jǐn)遵醫(yī)囑服藥，依舊存在恢復(fù)差的情況，這種現(xiàn)象的存在可能與高BMI、高鈉飲食、合并其他慢性病或者HIV感染有關(guān)。

5 結(jié)語(yǔ)及展望

接受ART治療的50歲及以上HIV/AIDS患者合并多發(fā)病，尤其是NADs已經(jīng)成為影響HIV/AIDS患者生存質(zhì)量及造成死亡的關(guān)鍵因素，患者及臨床醫(yī)生均可能缺乏對(duì)這些疾病的重視，造成了疾病的早期診斷治療存在困難。然而NADs及其危險(xiǎn)因素的范圍太廣，無(wú)法在一次調(diào)查中全面涵蓋，目前只能通過(guò)在連續(xù)的調(diào)查中戰(zhàn)略性地建立主要的NADs/危險(xiǎn)因素的具體模塊，各國(guó)能夠逐步生成HIV/AIDS患者中已確定的和新出現(xiàn)的主要NADs的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。如何進(jìn)一步優(yōu)化治療、有效降低HIV的感染率和AIDS病死率，如何處理50歲及以上HIV/AIDS患者中NADs帶來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)至關(guān)重要，是目前臨床醫(yī)生面對(duì)的重大挑戰(zhàn)。期待在未來(lái)的工作中，我國(guó)能定期更新關(guān)于HIV檢測(cè)和常見(jiàn)合并感染的綜合指導(dǎo)原則，開(kāi)發(fā)一些更微妙、準(zhǔn)確的功能測(cè)量指標(biāo)，搭建艾滋病慢性并發(fā)癥的評(píng)估及監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，快速整合關(guān)于新檢測(cè)篩查方法、戰(zhàn)略和診斷的指導(dǎo)原則，創(chuàng)造門(mén)診隨訪醫(yī)生由過(guò)去的傳染科醫(yī)生向全科醫(yī)生轉(zhuǎn)型，同時(shí)出臺(tái)關(guān)于HIV合并癥的多學(xué)科診療優(yōu)化管理方案的專(zhuān)家共識(shí)。