免疫細(xì)胞耗竭對(duì)帶瘤生存的影響及中醫(yī)扶正法干預(yù)治療研究進(jìn)展※

劉凱樂(lè) 鄧海濱

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤二科，上海 200032)

免疫系統(tǒng)具有識(shí)別和排除抗原性異物，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和生理平衡的功能。免疫細(xì)胞耗竭是指在慢性感染和腫瘤狀態(tài)下，因?yàn)榭乖蜓装Y狀態(tài)的持續(xù)存在，CD8+T淋巴細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞逐漸失去效應(yīng)能力的現(xiàn)象，其主要特征是抑制性受體高表達(dá)[1]。除此之外，CD4+T淋巴細(xì)胞[2]、B淋巴細(xì)胞[3]等也會(huì)發(fā)生耗竭。惡性腫瘤在目前醫(yī)療技術(shù)條件下是一種無(wú)法被治愈的疾病，因此長(zhǎng)期帶瘤生存成為臨床治療的努力方向。研究表明，CD8+T淋巴細(xì)胞耗竭和NK細(xì)胞耗竭與惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后生存情況密切相關(guān)。現(xiàn)就有關(guān)免疫細(xì)胞耗竭對(duì)帶瘤生存的影響及中醫(yī)扶正干預(yù)治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為中醫(yī)干預(yù)治療惡性腫瘤、逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞耗竭、延長(zhǎng)患者帶瘤生存時(shí)間提供參考。

1 免疫細(xì)胞耗竭

1.1 T淋巴細(xì)胞

1.1.1 T淋巴細(xì)胞耗竭特點(diǎn) T淋巴細(xì)胞耗竭是指功能障礙的CD8+T淋巴細(xì)胞在細(xì)胞因子的釋放和免疫應(yīng)答方面受到限制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，降低腫瘤免疫治療的效果[4]。在腫瘤微環(huán)境中，CD8+T淋巴細(xì)胞功能紊亂，如耗竭、衰老，限制了有效抗腫瘤免疫治療的發(fā)展[5]。CD8+T淋巴細(xì)胞耗竭通常是在慢性感染或腫瘤情況下發(fā)生，這是CD8+T淋巴細(xì)胞的一種功能缺陷狀態(tài)，一個(gè)重要特征是多種共抑制受體如程序性死亡受體1(PD-1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)、淋巴細(xì)胞活化基因3(LAG-3)、T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3(TIM-3)、T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白(TIGIT)、CD39、B/T淋巴細(xì)胞弱化因子(BTLA)等的共同表達(dá)，同時(shí)功能耗竭的CD8+T淋巴細(xì)胞還可分泌大量的外泌體，被正常的CD8+T淋巴細(xì)胞攝取，并損害其增殖、細(xì)胞活性，導(dǎo)致白細(xì)胞介素2(IL-2)、干擾素γ(IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、顆粒酶B(GZMB)等細(xì)胞因子產(chǎn)生減少[6]。微陣列檢測(cè)發(fā)現(xiàn)257個(gè)候選長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNA)在耗竭和未耗竭的CD8+T淋巴細(xì)胞外體中有不同的表達(dá)，這些LncRNA積極參與了CD8+T淋巴細(xì)胞代謝、基因表達(dá)、生物合成等多種過(guò)程的調(diào)控[7]。CD8+T淋巴細(xì)胞的功能喪失是遞進(jìn)性發(fā)生的，在腫瘤早期是IL-2產(chǎn)生和細(xì)胞因子多功能性減退，細(xì)胞高增殖能力喪失，隨后是TNF-α、IFN-γ及趨化因子、脫顆粒能力的缺陷[8]。與終末期耗竭的CD8+T淋巴細(xì)胞不同，CD4+T淋巴細(xì)胞的終末耗竭表現(xiàn)為CD39的表達(dá)，而不是TIM-3的表達(dá)，腫瘤浸潤(rùn)的CD4+T淋巴細(xì)胞上T細(xì)胞因子1(TCF-1)和細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)淋巴細(xì)胞激活分子家族6(SLAMF6)的表達(dá)下調(diào)，這表明腫瘤內(nèi)更多的CD4+T淋巴細(xì)胞進(jìn)入終末衰竭狀態(tài)，CD4+T淋巴細(xì)胞上TIGIT的表達(dá)也與終末期的疾病有關(guān)[9]。

1.1.2 T淋巴細(xì)胞發(fā)生耗竭的機(jī)制 T淋巴細(xì)胞發(fā)生耗竭是通過(guò)不同的機(jī)制抑制T淋巴細(xì)胞的活化及增殖，包括通過(guò)受體競(jìng)爭(zhēng)限制共刺激，通過(guò)限制信號(hào)分子的磷酸化直接抑制T淋巴細(xì)胞受體(TCR)下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制代謝變化、轉(zhuǎn)錄水平變化、干擾增殖或抑制炎癥信號(hào)等[10]。腫瘤微環(huán)境中的缺氧條件被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的效應(yīng)方式。具體地說(shuō)，缺氧以缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)依賴的方式觸發(fā)腫瘤細(xì)胞中程序性死亡配體-1(PD-L1)的上調(diào)，缺氧降低了線粒體的代謝和功能，這與在腫瘤微環(huán)境中含有功能障礙的T淋巴細(xì)胞或耗竭的T淋巴細(xì)胞所觀察到的線粒體代謝狀態(tài)是一致的。MicroRNA-24誘導(dǎo)的原癌基因MYC下調(diào)，在腫瘤微環(huán)境中對(duì)T淋巴細(xì)胞耗竭的發(fā)展起著重要的作用[11]。Sprouty蛋白1(SPRY1)在耗竭的T淋巴細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，以及SPRY1對(duì)TCR信號(hào)強(qiáng)度的抑制作用，可能是腫瘤中新的T淋巴細(xì)胞耗竭機(jī)制，SPRY1通過(guò)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF2)誘導(dǎo)在T淋巴細(xì)胞耗竭中起重要作用[12]。腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生高乳酸，使腫瘤微環(huán)境的酸性增加，導(dǎo)致CD8+T淋巴細(xì)胞激活后增殖和產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞因子等關(guān)鍵反應(yīng)受到抑制[13]。CD4+T淋巴細(xì)胞的耗竭會(huì)增加腫瘤微環(huán)境中終末耗竭CD8+T淋巴細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞17(Tc17)的頻率，產(chǎn)生的IL-17會(huì)促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞的最終耗竭[14]。晚期CD8+效應(yīng)T淋巴細(xì)胞中神經(jīng)纖維蛋白1(NRP-1)的丟失，通過(guò)降低細(xì)胞周轉(zhuǎn)率和干細(xì)胞樣的自我更新表型來(lái)限制終末的耗竭，這可能會(huì)促進(jìn)向功能性長(zhǎng)壽記憶細(xì)胞的分化[15]。最近的一項(xiàng)研究表明，在T淋巴細(xì)胞耗竭過(guò)程中，DNA甲基化是建立表觀遺傳程序所必需的，并限制了PD-1靶向治療后T淋巴細(xì)胞耗竭的恢復(fù)[16]。

1.2 NK細(xì)胞

1.2.1 NK細(xì)胞耗竭特點(diǎn) 大多數(shù)外周NK細(xì)胞是CD56dimCD16+，具有快速介導(dǎo)細(xì)胞毒作用的特點(diǎn)，CD56brightCD16-NK細(xì)胞群約占外周NK細(xì)胞的10%，其特征是穿孔素產(chǎn)量低，但I(xiàn)FN-γ和TNF-α的產(chǎn)生正常[17]。大量文獻(xiàn)研究表明，NK細(xì)胞是通過(guò)細(xì)胞表面受體識(shí)別腫瘤細(xì)胞，活化性受體與抑制性受體之間保持著動(dòng)態(tài)平衡，通過(guò)觸發(fā)自身活性而達(dá)到殺傷靶細(xì)胞的目的[18]。NK細(xì)胞是否會(huì)殺死目標(biāo)取決于NK細(xì)胞表面活化和抑制受體傳遞信號(hào)的平衡，活化性受體包括NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80、CD244、DNAX輔助分子-1(DNAM-1)，抑制性受體包括殺傷免疫球蛋白樣受體(KIRS)、CD94/NKG2A，NK細(xì)胞一旦做出了殺傷靶細(xì)胞的決定，就會(huì)釋放含有細(xì)胞溶解酶穿孔素和顆粒酶的細(xì)胞毒顆粒，從而導(dǎo)致靶細(xì)胞的溶解[19-20]。NK細(xì)胞不需要通過(guò)預(yù)先致敏產(chǎn)生影響獲得性免疫細(xì)胞的炎癥細(xì)胞因子如IFN-γ等殺死腫瘤細(xì)胞[21]，而可以直接殺傷從血液和實(shí)體腫瘤中分離出來(lái)的腫瘤細(xì)胞，效率非常高[22-23]。研究表明，由腫瘤微環(huán)境免疫抑制介質(zhì)誘導(dǎo)的慢性炎癥可通過(guò)耗盡免疫細(xì)胞，如NK細(xì)胞來(lái)促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[24]。抑制性受體提供的負(fù)反饋是NK細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵，腫瘤細(xì)胞可以利用這種負(fù)反饋系統(tǒng)與抑制性受體相結(jié)合，引起NK細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)分子的過(guò)度表達(dá)，導(dǎo)致這些細(xì)胞的激活減少和功能衰竭，其表型特征就是NK細(xì)胞凝集素樣受體G亞族成員1(KLRG1)上調(diào)和激活受體NKG2D下調(diào)[25-26]。

1.2.2 NK細(xì)胞耗竭機(jī)制 腫瘤微環(huán)境可對(duì)NK細(xì)胞進(jìn)行重新編程，使其處于耗竭狀態(tài)，PD-1表達(dá)增加，轉(zhuǎn)錄因子[如T細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(T-bet)、脫中胚蛋白(Eomes)]表達(dá)降低[27]。腫瘤微環(huán)境中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)的過(guò)表達(dá)是腫瘤抑制NK細(xì)胞的重要因素，TGF-β由腫瘤細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞和骨髓來(lái)源的抑制性細(xì)胞(MDSCs)分泌，TGF-β可下調(diào)NK細(xì)胞表面活化受體NKP30和NKG2D[28]。細(xì)胞因子在NK細(xì)胞存活和維持中的重要作用已經(jīng)得到了充分證實(shí)，如IL-15缺失已被證明會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞在24 h內(nèi)迅速凋亡，同時(shí)細(xì)胞因子剝奪被認(rèn)為是效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞擴(kuò)增后導(dǎo)致其活性受到抑制的關(guān)鍵機(jī)制[29]。有文獻(xiàn)研究表明，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)能夠直接改變NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性和表型，是通過(guò)接觸依賴的機(jī)制來(lái)抑制NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用[30]。有研究指出，腫瘤微環(huán)境可通過(guò)針對(duì)T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞共受體TIGIT使NK細(xì)胞進(jìn)入免疫耗竭，而TIGIT單抗可以提高T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的抗腫瘤能力[31]，與疾病中自愈小鼠相比較，持續(xù)慢性感染小鼠的NK細(xì)胞表達(dá)TIGIT水平更高[32]。在CD155過(guò)表達(dá)的肝癌研究中顯示，CD96+NK細(xì)胞與CD155+腫瘤細(xì)胞之間的相互作用增加，可繞過(guò)CD226的激活信號(hào)，導(dǎo)致NK細(xì)胞表型耗竭、功能受損，阻斷CD96和CD155相互作用可以有效地逆轉(zhuǎn)CD96誘導(dǎo)的細(xì)胞衰竭，恢復(fù)NK細(xì)胞的正常免疫應(yīng)答[33]。有研究還顯示，CD226表達(dá)下調(diào)和NKG2A表達(dá)上調(diào)可作為肺癌NK細(xì)胞耗竭的潛在標(biāo)志物，并可作為未來(lái)改善NK細(xì)胞抗腫瘤免疫監(jiān)測(cè)策略的靶點(diǎn)[34]。

2 帶瘤生存

帶瘤生存是目前惡性腫瘤的治療方向之一，且逐漸被大眾所接受，其是從關(guān)注瘤體的縮小轉(zhuǎn)變到注重患者生活質(zhì)量提高，適應(yīng)情況主要有以下3種：①腫瘤擴(kuò)散且不能完全切除者；②重要臟器部位的腫瘤無(wú)法被切除者，例如胸、腹主動(dòng)脈等；③對(duì)放療、化療及其他輔助治療不敏感或無(wú)法耐受手術(shù)治療者[35-36]。提高機(jī)體免疫力，穩(wěn)定腫瘤病灶，使腫瘤患者達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存，使人體與腫瘤和諧共存，這就是帶瘤生存的主要目標(biāo)[37]。

2.1 免疫耗竭中抑制性受體表達(dá)對(duì)帶瘤生存的影響 在腫瘤微環(huán)境中，PD-1/PD-L1結(jié)合對(duì)T淋巴細(xì)胞的活化起負(fù)向調(diào)節(jié)作用，可產(chǎn)生IL-10等免疫抑制性因子，誘導(dǎo)初始CD4+T淋巴細(xì)胞向Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞方向分化，從而使得腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視[38-39]。在臨床決策中，PD-L1蛋白表達(dá)檢測(cè)是免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)使用的生物標(biāo)志物[40]。在腎細(xì)胞癌研究中表明，PD-L1的情況表達(dá)可對(duì)患者的生存提供很好的預(yù)后評(píng)估價(jià)值[41-42]。PD-1在乳腺癌腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中的表達(dá)強(qiáng)度也與腫瘤的大小、分期及預(yù)后相關(guān)，在luminal B型 HER2-、luminal B型HER2+、HER2過(guò)表達(dá)型和基底細(xì)胞型等各型乳腺癌中PD-1L的表達(dá)也與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[43-44]。有關(guān)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的研究顯示，NSCLC患者淋巴細(xì)胞表面CTLA-4、PD-1、TIM-3陽(yáng)性表達(dá)率與患者的TNM分期或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)具有一定聯(lián)系，其免疫抑制因素可能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[45]。肝癌患者腫瘤組織的NK細(xì)胞中NKG2A的表達(dá)明顯高于正常肝組織，NKG2A和NKG2A配體(HLA-E)的表達(dá)與肝癌患者生存期較短密切相關(guān)，提示患者瘤內(nèi)組織中NK細(xì)胞耗竭[46]。有文獻(xiàn)表明，T淋巴細(xì)胞耗竭與TIM-3及其他檢查點(diǎn)受體的上調(diào)有關(guān)，與不良的臨床結(jié)局相關(guān)，TIM-3的擴(kuò)增表達(dá)與疾病進(jìn)展和較短的生存期有關(guān)[47-48]。在人肝癌組織中有高比例的TIM-3表達(dá)，會(huì)支持腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，而抗TIM-3抗體或TIM-3基因敲除小鼠則會(huì)抑制腫瘤生長(zhǎng)，TIM-3受體實(shí)際上激活了肝細(xì)胞中核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)的磷酸化，最終觸發(fā)IL-6的分泌和信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(STAT3)的磷酸化，提示TIM-3介導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境的免疫缺陷有可能成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)[49]。TIGIT是一種表達(dá)在活化的T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)受體，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(TIL)上TIGIT受體表達(dá)升高與TIL細(xì)胞因子產(chǎn)生減少和總體存活率差相關(guān)[50]。TIGIT的表達(dá)與大腸癌的預(yù)后也緊密聯(lián)系，TIGIT表達(dá)可抑制T淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，導(dǎo)致CD8+T淋巴細(xì)胞功能衰竭，與大腸癌患者的復(fù)發(fā)和生存有關(guān)[51]。腫瘤浸潤(rùn)性NK細(xì)胞的TIGIT表達(dá)與細(xì)胞功能衰竭和腫瘤進(jìn)展有關(guān)，敲除TIGIT基因的NK細(xì)胞可顯著抑制體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，阻斷TIGIT可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫[30]。綜上所述，免疫細(xì)胞的抑制性受體表達(dá)可使腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移的發(fā)生，導(dǎo)致患者的生存期縮短并伴隨不良的預(yù)后，即不利于病灶的穩(wěn)定和帶瘤生存的實(shí)現(xiàn)。

2.2 ICI逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞耗竭對(duì)帶瘤生存的影響 NK細(xì)胞衰竭通常由腫瘤進(jìn)展和慢性感染引起，從而削弱NK細(xì)胞的抗腫瘤和抗感染能力，免疫檢查點(diǎn)的阻斷是逆轉(zhuǎn)衰竭的重要環(huán)節(jié)[52]。在臨床上，已經(jīng)將免疫檢查點(diǎn)，如PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、TIGIT等作為抗腫瘤和抗感染治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，且在逆轉(zhuǎn)CD8+T淋巴細(xì)胞耗竭中顯現(xiàn)希望，預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)抗PD-1治療療效的潛在指標(biāo)是TIM-3在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)情況[53-54]。在一項(xiàng)有關(guān)晚期黑色素瘤患者NK細(xì)胞中TIM-3的表達(dá)和功能的研究中發(fā)現(xiàn)，這些受試者NK細(xì)胞TIM-3表達(dá)水平明顯升高，細(xì)胞功能受損或衰竭，通過(guò)TIM-3阻斷干預(yù)可逆轉(zhuǎn)這種耗竭的表型，并且NK細(xì)胞中TIM-3的表達(dá)隨著黑色素瘤分期的進(jìn)展而增加，在預(yù)后因素較差的患者中表達(dá)更高[55]。有研究認(rèn)為，胃癌細(xì)胞LAG-3和TIM-3抑制配體的表達(dá)可作為觀測(cè)抗PD-1治療療效的潛在生物標(biāo)志物，以PD-1、TIM-3、LAG-3為靶點(diǎn)的ICI聯(lián)合免疫治療對(duì)胃癌患者有治療潛力[56]。通過(guò)阻斷TIGIT能夠逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞耗竭，對(duì)腫瘤清除和小鼠的生存周期均有積極作用，并能抑制多種腫瘤的增長(zhǎng)[57]。在缺乏獲得性免疫的情況下，用單克隆抗體阻斷脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域的蛋白(PVRIG)可以起到治療作用，可增強(qiáng)人NK細(xì)胞功能，并且可抑制NK細(xì)胞或外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)重組異種移植鼠的腫瘤生長(zhǎng)[58]。B7-H7是免疫治療的另一個(gè)靶點(diǎn)，B7-H7在耗竭的輔助性T淋巴細(xì)胞1(Th1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞1(Tc1)上優(yōu)先表達(dá)，TNF-α和IFN-γ分泌受到影響，阻斷B7-H7及CD28，可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖和活化[59]。IL-10/Fc融合蛋白是一種安全和高效的代謝干預(yù)方法，通過(guò)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的線粒體氧化磷酸化，誘導(dǎo)終末耗竭的T淋巴細(xì)胞恢復(fù)活力，增強(qiáng)其細(xì)胞毒功能，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫，達(dá)到癌癥免疫治療的目的，其治療模式與ICB治療模式不同，兩者合用可起到相輔相成的作用[60]。綜上所述，ICI已經(jīng)成為了腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)，以期逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制狀態(tài)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量，成為“帶瘤生存”的助推劑，并能使部分患者免疫細(xì)胞耗竭得到逆轉(zhuǎn)。

3 中醫(yī)扶正法干預(yù)治療

3.1 中醫(yī)扶正法逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞耗竭對(duì)帶瘤生存影響的理論依據(jù) 《素問(wèn)·刺法論》有言：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！敝嗅t(yī)學(xué)的正氣就是指人體對(duì)疾病的防御、抵抗和再生的能力?！端貑?wèn)·六元正紀(jì)大論》言：“大積大聚，其可犯也，衰其大半而止，過(guò)者死?！币蔡岢鲈诖蠓e、大聚等重大疾病的治療過(guò)程中不可過(guò)度攻伐，要尚留正氣，以此攻邪。因此，扶正抗癌是中醫(yī)治療腫瘤的重要法則之一，通過(guò)扶助機(jī)體正氣，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，而達(dá)到治療腫瘤的目的，在腫瘤患者免疫清除、免疫均衡、免疫逃逸的調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[61-62]。國(guó)醫(yī)大師劉嘉湘教授融匯中西醫(yī)學(xué)治療腫瘤的優(yōu)勢(shì)，系統(tǒng)提出了“扶正治癌”的觀點(diǎn)，并經(jīng)過(guò)不斷研究完善，構(gòu)建了“道、法、術(shù)、理”的“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想體系，其中“道”就是以人為本，人瘤并重，以提高患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期為主要目標(biāo)；“法”就是扶正治癌，辨證論治，扶正為主，佐以祛邪，促進(jìn)恢復(fù)陰陽(yáng)平衡；“術(shù)”就是形神并調(diào)，內(nèi)外兼治，有機(jī)整合各種內(nèi)外治法，重視心身調(diào)攝；“理”就是調(diào)控免疫，精準(zhǔn)治癌，通過(guò)辨證達(dá)到精準(zhǔn)治療,以提高患者免疫功能而實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定病灶、延長(zhǎng)帶瘤生存期的目的[63-64]。徐振曄教授認(rèn)為，肺癌是一種本虛標(biāo)實(shí)、因虛致實(shí)的疾病，腫瘤局部的實(shí)證正是全身臟腑虛損的表現(xiàn)，推崇張景岳“陰精陽(yáng)氣同源相生”的治虛理論，采用益氣養(yǎng)精扶正、抑癌解毒祛邪的方法治療，同時(shí)注重患者內(nèi)外環(huán)境的平衡，對(duì)本虛標(biāo)實(shí)的腫瘤患者有既病防變的作用[65-66]。

3.2 中醫(yī)扶正法逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞耗竭對(duì)帶瘤生存影響的臨床應(yīng)用 范忠澤以劉嘉湘教授“扶正治癌”的學(xué)術(shù)思想為指導(dǎo)，提出“全身扶正，局部治癌”的觀點(diǎn)，認(rèn)為肺癌與肺、脾、腎三臟正氣虛損關(guān)系密切，肺癌初期，邪毒不深，正氣尚充，以補(bǔ)脾益氣為法，常用四君子湯加減治療；肺癌后期，邪毒傷正，正氣不復(fù)，久病及腎，臨證應(yīng)兼顧先后天，常用六味地黃丸、左歸丸、腎氣丸等加減治療，可顯著延長(zhǎng)患者的生存期[67]。項(xiàng)怡等[68]采用益氣養(yǎng)精法(化療期間予抗瘤增效方治療，藥物組成：七葉膽、女貞子、靈芝、蒼術(shù)、黃連、生黃芪、黃精；化療結(jié)束后予肺巖寧方治療，藥物組成：靈芝、黃精、淫羊藿、石見(jiàn)穿、女貞子、山茱萸、白術(shù)、山慈茹、七葉一枝花、蜂房、干蟾皮、黃芪)聯(lián)合化療治療老年晚期NSCLC患者51例，并與單純化療治療48例對(duì)照觀察。結(jié)果：治療組中位生存期(467±61.28)d，對(duì)照組中位生存期(389±29.69)d，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療組稍高于對(duì)照組，且治療組治療后卡氏功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)、體質(zhì)量、中醫(yī)證候評(píng)分改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。馮蓓等[69]采用扶正祛邪中藥(藥物組成：黃芪、黨參、白花蛇舌草、薏苡仁、當(dāng)歸、茯苓、姜黃、大黃、女貞子、枸杞子、莪術(shù)、菟絲子、夏枯草、白術(shù)、川貝母、紫草、炙甘草)聯(lián)合順鉑聯(lián)合同步放療治療中晚期宮頸癌78例，并與單純采用順鉑聯(lián)合同步放療治療78例對(duì)照觀察。結(jié)果：治療組總有效率76.9%，對(duì)照組總有效率47.4%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且治療組治療后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，KPS高于對(duì)照組(P<0.05)。張雙科等[70]采用益氣解毒中藥(藥物組成：人參、黃芪、茯苓、熟地黃、川芎、當(dāng)歸、浙貝母、香附、貓爪草、夏枯草、三棱、莪術(shù)、甘草)聯(lián)合靶向藥物治療Her-2陽(yáng)性晚期乳腺癌65例，并與單純采用靶向藥物治療65例對(duì)照觀察。結(jié)果：治療組總有效率92.31%，對(duì)照組總有效率78.46%，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，且治療組治療后T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及免疫蛋白A(IgA)、IgG、IgM水平改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。綜上所述，中醫(yī)扶正法治療惡性腫瘤能提高免疫細(xì)胞活性，改善患者免疫功能，延長(zhǎng)患者的帶瘤生存期。

4 討論與展望

在腫瘤微環(huán)境中，各種免疫細(xì)胞因抗原持續(xù)暴露等原因而產(chǎn)生細(xì)胞耗竭，從而不能發(fā)揮其正常的免疫功能清除抗原，造成腫瘤細(xì)胞的不斷增殖和免疫逃逸等現(xiàn)象。在腫瘤局部，免疫細(xì)胞的抑制性受體高表達(dá)，可能伴隨著患者的生存時(shí)間大大縮短，同時(shí)免疫細(xì)胞的耗竭也會(huì)導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，所以在一定程度上，免疫細(xì)胞耗竭決定了患者帶瘤生存時(shí)間的長(zhǎng)短。在疾病的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中，中醫(yī)學(xué)非常重視正氣與邪氣的相互關(guān)系，即所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，然而腫瘤患者往往為本虛標(biāo)實(shí)之證，全身正氣不足，局部邪氣亢盛，即“邪之所湊，其氣必虛”。中醫(yī)學(xué)理論體系中的“正氣”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的“免疫能力”存在一定程度的吻合，“扶正法”治療腫瘤的本質(zhì)就是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，“喚醒”發(fā)生耗竭的免疫細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)免疫細(xì)胞耗竭的現(xiàn)象，從而延長(zhǎng)患者的帶瘤生存時(shí)間。同時(shí)我們還應(yīng)認(rèn)識(shí)到，腫瘤作為一種重特大疾病，中醫(yī)扶正法雖然在其治療過(guò)程中取得了一定成果，但整體療效的判定、具體的作用機(jī)制及有效成分的研究尚且不足，有待日后進(jìn)一步加強(qiáng)，充分發(fā)掘中醫(yī)治療腫瘤的優(yōu)勢(shì)，提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，把腫瘤變成一種慢性病，實(shí)現(xiàn)真正的“帶瘤生存”。