基于PI3K/Akt/mTOR信號通路中醫(yī)藥治療胃癌作用機制的研究進展

賈福運 高晟瑋 馬佳樂 秦云普 蘇禹如 朱婷婷 高望

通過近年來胃癌領(lǐng)域研究的不斷深入，誘發(fā)胃癌的分子信號通路已被熟知，其中以磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases, PI3K)及其下游的蛋白激酶B (protein kinase B，PKB/Akt)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)組成的P13K/Akt/mTOR信號通路與胃癌關(guān)系密切[1]，當機體接收到外來傳導(dǎo)刺激后可激活P13K，激活的P13K聚集到鄰近的質(zhì)膜上，將質(zhì)膜上的底物4,5-磷脂酰肌醇二磷酸[phosphatidylinositol (4，5)bisphosphate，PIP2]磷酸化轉(zhuǎn)變成第二信使3,4,5-磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)，PIP3作為第二信使，能將Akt從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)變至細胞膜上，促使PDK1對Akt蛋白thr308端磷酸化，從而激活A(yù)kt[2]。活化后的Akt能阻滯二聚體復(fù)合物的產(chǎn)生進而激活下游的mTOR，因此，活化后的Akt、mTOR能通過下游多種途徑干預(yù)癌細胞增殖、凋亡等[3]。本文基于PI3K/Akt/mTOR信號通路，尋求通過中醫(yī)藥干預(yù)細胞凋亡、細胞自噬、抗腫瘤血管生成、調(diào)節(jié)靶向基因治療胃癌作用機制方面進行綜述，旨在為臨床提供理論參考。

1 誘導(dǎo)細胞凋亡

1.1 細胞凋亡與PI3K/Akt/mTOR信號通路的關(guān)系

細胞凋亡是被基因控制的細胞程序性死亡過程，在細胞內(nèi)環(huán)境維持穩(wěn)定中占據(jù)著重要作用,細胞凋亡異常是惡性轉(zhuǎn)化過程中的重要因素之一，因此，促進細胞凋亡被看作是腫瘤治療的有效靶點。其中B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartsate specific proteinase,Caspase))、抑癌基因p53(tumor suppressor gene,p53)是影響細胞凋亡的主要因素。Bcl-2家族蛋白是由抑制凋亡作用Bcl-2亞族蛋白、促進細胞凋亡Bax亞家和BH3亞家三部分亞族所組成；caspase在細胞凋亡中扮演啟動者和執(zhí)行者的作用，啟動者包含caspase-8、9、10，執(zhí)行者包含caspase-3、6、7等，其中caspase-3作為關(guān)鍵執(zhí)行分子,在凋亡過程中起到終末剪切酶的作用,它是多種凋亡途徑中常見的下游效應(yīng)分子，在細胞凋亡的早期被激活，切割相應(yīng)的底物，最終導(dǎo)致細胞凋亡[4]；p53屬于抑癌基因家族，能參與細胞周期的阻滯，在細胞衰老及凋亡中處于核心調(diào)節(jié)分子，同時對DNA損傷誘導(dǎo)細胞凋亡中也起到關(guān)鍵作用，通過p53誘導(dǎo)細胞凋亡能除去易產(chǎn)生的癌細胞[5]。PI3K/Akt/mTOR通路是一條經(jīng)典的抗凋亡明星信號通路，對多種相關(guān)細胞凋亡家族進行調(diào)控，可通過調(diào)節(jié)以下機制實現(xiàn)：(1)促進抗細胞凋亡蛋白的產(chǎn)生。Akt作為P13K的下游基因，Akt活化后可誘導(dǎo)促凋亡蛋白Bad磷酸化，促進Bad與Bcl-2或Bcl-xL的分離進而加速抗凋亡蛋白Bcl-2增加。(2)激活相關(guān)線粒體通路。激活后的Akt能在活化caspase-9前體的基礎(chǔ)上進一步抑制影響線粒體的激活途徑，從而干預(yù)細胞凋亡。(3)抑制凋亡誘導(dǎo)因子(apoptosis inducing factor，AIF)和細胞色素C的釋放，激活caspase家族。線粒體的通透性轉(zhuǎn)變孔被刺激時會發(fā)生相應(yīng)的改變，可增加AIF的釋放，促使線粒體膜發(fā)生去極化，誘導(dǎo)細胞色素C的釋放，促進procaspase-9及procaspase-3活化進而激活caspase-9、caspase-3蛋白，最終激活凋亡途徑誘導(dǎo)細胞凋亡[6]。

1.2 中醫(yī)藥通過干預(yù)PI3K/Akt/mTOR信號通路促進細胞凋亡

鄭曉珂等[7]選取人胃癌細胞SGC-7901作為研究對象，將細胞分為對照組及3個濃度(50、100、200 μmol/L)黃芩苷組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黃芩苷組可呈劑量依賴性的抑制癌細胞活力，增加Bax表達、降低Cyclin D1、Cyclin A1及Bcl-2表達，抑制P13K、Akt磷酸化水平，將細胞周期被阻滯于G1期，表明黃芩苷能阻斷P13K/Akt通路激活及抑制下游分子的表達，從而抑制胃癌細胞SGC-7901的生長。楊靜等[8]研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素可通過抑制胃癌MFC細胞內(nèi)P13K、Akt、mTOR的蛋白水平表達，抑制其上下游蛋白信號的傳導(dǎo)，上調(diào)癌細胞內(nèi)BaX、下調(diào)Bcl-2蛋白表達水平，誘導(dǎo)G2/M期胃癌MFC細胞阻滯，從而導(dǎo)致癌細胞凋亡。李鳳等[9]研究證實，將50只雄性大鼠分為正常組、胃癌組及不同濃度天南星水提取物組檢測每組大鼠相關(guān)蛋白表達發(fā)現(xiàn)，經(jīng)高濃度的天南星水提取物干預(yù)后胃癌大鼠增殖率顯著下降，大鼠癌細胞中凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、PI3K、Akt表達被明顯調(diào)控，同時具有濃度依賴性下調(diào)PKM2、mTOR相對表達，說明天南星水提取物可通過調(diào)節(jié)Bcl-2、PI3K、Akt蛋白表達促進大鼠癌細胞組織凋亡，不僅如此，該研究還證實天南星水提取物也可提升大鼠中胃動素、胃泌素水平，使胃癌大鼠胃功能得以改善。賀文煜等[10]對胃癌細胞SGC-7901細胞研究發(fā)現(xiàn)，對癌細胞單純使用阿達帕尼會產(chǎn)生耐藥性，而應(yīng)用高良姜素可降低線粒體膜電位凋亡途徑，且300mg/L高良姜與20mg/L阿帕替尼聯(lián)合應(yīng)用是最佳干預(yù)濃度，能明顯上調(diào)p-p38蛋白表達，并抑制Bcl-2蛋白表達和誘導(dǎo)Bax表達，下調(diào)p-Akt的表達，從而抑制胃癌SGC-7901細胞凋亡。劉景華等[11]研究選用胃癌SGC-7901細胞發(fā)現(xiàn)，甘草次酸能通過上調(diào)Bax、cleaved Caspase-3蛋白表達水平，下調(diào)Bcl-2、p-PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白表達水平促使癌細胞停滯在G2/M期，阻滯細胞分裂進而引起細胞凋亡。劉俊等[12]研究采用濃度及作用時間不同的白藜蘆醇作用于胃癌SGC-7901細胞發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能通過抑制PI3K/Akt信號通路活性，上調(diào)Bax和Caspase-3、下調(diào)Bcl-2、p-Akt蛋白水平，且隨著時間及劑量的增加胃癌SGC-7901細胞存活率明顯降低。李偉等[13]研究采用不同濃度的姜黃素對胃癌細胞BGC-823和MKN-28研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能下調(diào)p-Akt、p-mTOR、Bcl-2的表達，上調(diào)癌細胞中Bax、caspase-3和caspase-9凋亡蛋白表達，且與劑量成依賴性。游莉等[14]研究采用低、中、高濃度的紅景天苷干預(yù)胃癌AGS細胞，CCK-8、Hoechst染色、流式細胞術(shù)和蛋白質(zhì)免疫印跡法等多種檢測法得出，紅景天苷呈濃度依賴性地阻止胃癌AGS細胞增殖，使抗凋亡蛋白Bcl-2表達降低，上調(diào)Bax、cleaved-Caspase-3、cleaved-Caspase-9等促凋亡蛋白的表達，降低p-P13K及p-Akt活性，表明紅景天苷能顯著降低癌細胞增殖，且能干預(yù)PI3K/Akt/mTOR信號通路誘導(dǎo)細胞凋亡；同樣，Rong等[15]研究也選用紅景天苷干預(yù)胃癌AGS細胞及相同的檢測法發(fā)現(xiàn)，紅景天苷能顯著促進細胞核固縮，提高Bax/Bcl-2比值，上調(diào)caspase蛋白表達，下調(diào)PI3K和Akt磷酸化水平，這些結(jié)果表明紅景天苷主要通過線粒體途徑誘導(dǎo)胃癌細胞凋亡，此外研究還發(fā)現(xiàn)紅景天苷誘導(dǎo)的細胞凋亡在PI3K/Akt激動劑胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor-1,IGF-1)干預(yù)后顯著受到抑制，更加證實紅景天苷可通過抑制PI3K/Akt通路促進胃癌細胞AGS凋亡。

當前，中醫(yī)藥調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號通路誘導(dǎo)細胞凋亡已成為治療胃癌的新方法，研究主要多集中以調(diào)節(jié)Bcl-2家族蛋白、caspase為作用靶點進行研究，缺少對腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)受體超家族、p53等基因深入研究，PDCD4是當前研究領(lǐng)域新發(fā)現(xiàn)的與細胞周期及凋亡相關(guān)的調(diào)控因子[16], 其主要作用機制是通過蛋白轉(zhuǎn)錄及翻譯過程來實現(xiàn)抑制胃癌細胞的生長, 但中醫(yī)藥對PDCD4研究頗少，應(yīng)進一步研究中醫(yī)藥對多種基因的干預(yù)以提高中醫(yī)診治的全面性。

2 誘導(dǎo)細胞自噬

2.1 細胞自噬與PI3K/Akt/mTOR信號通路的關(guān)系

自噬是吞噬細胞蛋白質(zhì)或細胞器，將其包裹成自噬小泡，送入溶酶體融中進行降解，從而幫助細胞代謝在合成、降解中得以循環(huán)利用[17]，自噬在腫瘤疾病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，其中LC3可作為細胞自噬過程中活性檢測的標志蛋白，可分為LC3-Ⅰ和LC3-Ⅱ兩種亞型，LC3-Ⅰ本身無生理活性，當自噬啟動后LC3-Ⅰ會產(chǎn)生酶解作用，降解掉一部分多肽進而轉(zhuǎn)變成有活性的LC3-Ⅱ，由此 LC3-II/LC3-I 比值可以反映細胞自噬水平[18]，其相關(guān)蛋白Beclin-1、p62等同樣在早衰控制中發(fā)揮顯著作用。PI3K/Akt/mTOR信號通路在調(diào)控細胞自噬的過程中發(fā)揮著重要作用，其中抑制I型P13K中能阻止下游Akt及mTOR的活性激活，下游的mTOR 是一種自有效的自噬抑制劑，當被抑制后能激活下游靶基因ULK1活性，進而促使自噬相關(guān)基因Atg復(fù)合體的產(chǎn)生，增加自噬蛋白 LC3-II/LC3-I比值，使LC3-II通過自噬相關(guān)蛋白Atg3及Atg7的調(diào)節(jié)下轉(zhuǎn)移至細胞膜演變成自噬小體[19]。

2.2 中醫(yī)藥通過干預(yù)PI3K/Akt/mTOR信號通路誘導(dǎo)細胞自噬

霍浩然等[20]研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的川芎嗪組作用于胃癌SGC-7901細胞后能顯著增加自噬溶酶體數(shù)量，通過抑制PI3K/Akt/mTOR通路活性及下游相關(guān)蛋白表達，上調(diào)Cleaved Caspase-3、Cleaved Caspase-9蛋白表達，增加自噬蛋白 LC3-II/LC3-I比值，同時下調(diào)p-p13k、p-Akt、p-mTOR蛋白表達，從而促進胃癌SGC-7901細胞自噬。陳偉妍等[21]研究發(fā)現(xiàn)熊果酸能上調(diào)自噬相關(guān)蛋白ULK1、LC3B、促凋亡因子BAX的蛋白水平，下調(diào)抗凋亡因子Bcl-2、Ⅰ型PI3K、p-Akt、p-mTOR蛋白表達水平，從而誘導(dǎo)胃癌細胞MGC-803發(fā)生自噬起到抗腫瘤的作用。孫悅等[22]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)芹菜素干預(yù)后的胃癌SGC-7901細胞能出現(xiàn)自噬囊泡及自噬溶酶體，且加入自噬抑制劑氯喹或3-甲基腺苷后芹菜素仍可上調(diào)自噬蛋白LC3-II和Beclin-1，并且通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑誘導(dǎo)細胞凋亡, 下調(diào)胃癌SGC-7901細胞中p-Akt及其下游p-m TOR蛋白表達；Kim等[23]人也選用芹菜素作用于胃癌ASG細胞后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)芹菜素處理過的AGS癌細胞同樣出現(xiàn)了自噬囊泡，并且在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑誘導(dǎo)下，上調(diào)自噬相關(guān)蛋白LC3-II、beclin-1及p62表達，表明芹菜素能通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路誘導(dǎo)癌細胞發(fā)生自噬。喬丹等[24]研究發(fā)現(xiàn)，被黃芩素處理后的胃癌MGC-803細胞內(nèi)酸性溶解酶顯著增加，使自噬蛋白LC3蛋白水平上升，上調(diào)P62蛋白水平，下調(diào)P13K和Akt的磷酸化水平，表明黃芩素可干預(yù)PI3K/Akt信號通路從而誘導(dǎo)MGC-803細胞產(chǎn)生自噬。陳圣敏等[25]研究選取橘紅素作用于24小時、48小時的胃癌AGS細胞聯(lián)合自噬抑制劑氯喹干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，橘紅素單獨應(yīng)用于胃癌AGS細胞后可提升自噬蛋白LC3Ⅱ和p62的表達、降低p-Akt、p-mTOR的蛋白表達，且與氯喹聯(lián)合應(yīng)用效果更加顯著，并與時間和劑量呈正相關(guān)，表明橘紅素能干預(yù)PI3K/Akt/mTOR信號通路從而抑制胃癌AGS細胞的自噬流，形成自噬體的堆積，誘導(dǎo)AGS細胞凋亡。但是ZHANG等[26]得出了相反的觀點，研究選用甘草根中提取出的異甘草素作用于MKN28胃癌細胞后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)異甘草素干預(yù)后的自噬蛋白p62表達反而下調(diào)，本文認為這可能與實驗的檢測方法不同有關(guān)。Raha等[27]從中藥骨碎補中提取出柚皮苷作用于胃癌AGS細胞發(fā)現(xiàn)，經(jīng)柚皮苷處理過的胃癌AGS細胞在核周附近形成了自噬囊泡，且用雷帕霉素預(yù)處理柚皮苷后，AGS細胞中mTOR磷酸化水平顯著降低，LC3B激活水平顯著升高，通過時間依賴性處理柚皮苷后觀察到mTOR磷酸化水平的降低與溶酶體功能激活有關(guān)。

上述研究均表明，中醫(yī)藥在干預(yù)PI3K/Akt/mTOR信號通路后LC3在胃癌組織中的表達呈正相關(guān)，亦有研究認為，LC3表達與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移呈負相關(guān)且低表達時預(yù)后較差[28]，本文認為今后需要進行大量歸納總結(jié)以明確結(jié)果的可靠性。當前關(guān)于中藥單體在細胞自噬領(lǐng)域研究較深，但中藥單體大多脫離了臨床辨證的概念，這也是今后研究中需要考慮和改進的問題。

3 抗腫瘤血管生成

3.1 腫瘤血管生成與PI3K/Akt/mTOR信號通路的關(guān)系

腫瘤血管生成在癌細胞形成、增殖和轉(zhuǎn)移中處于根基作用，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)節(jié)腫瘤血管生成過程中包含多類活性物質(zhì)，其中有成纖維細胞生長因子(fibroblast growth fator， FGF) 、血管內(nèi)皮細胞生長因子( vascular endothelial growth factor，VEGF) 、血管生成素-2 ( angiopoietin- 2，Ang-2) 、環(huán)氧化酶( cyclooxygenase，COX)等[29]。VEGF是促進血管內(nèi)皮生長最有效的細胞因子，其上游基因缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia inducible factor1, HIF-1α)在誘導(dǎo)新生血管生成中占據(jù)主要地位，VEGF啟動子包括HIF-1α結(jié)合位點，兩者共同結(jié)合調(diào)控腫瘤血管生成。P13K中亞基(p110)被激活后能誘導(dǎo)VEGF表達從而使細胞內(nèi)皮遷移[30]，且活化后的Akt及mTOR通路促進HIF-1α高表達和缺氧誘導(dǎo)因子的釋放，進而激活VEGF促進血管形成[31]。

3.2 中醫(yī)藥通過干預(yù)PI3K/Akt/mTOR信號通路調(diào)控腫瘤血管生成

劉寧寧等[32]研究分別設(shè)置MKN45細胞組、幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)感染MKN45細胞組以及不同濃度的健脾解毒方組，然后按比例配比的方式將上清液與細胞培養(yǎng)混合成條件培養(yǎng)液觀察健脾解毒方對血管新生的影響發(fā)現(xiàn)，Hp感染MKN45細胞上清液中的VEGF的蛋白明顯上調(diào)，對第十染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)及Akt蛋白的表達無變化，但是對p-PTEN和p-Akt蛋白表達有促進作用，同樣健脾解毒方作用于Hp感染的癌細胞MKN45上清液中VEGF的蛋白水平明顯下調(diào)，PTEN和Akt亦無影響，但可下調(diào)p-PTEN和p-Akt蛋白表達，且成劑量依賴性，說明健脾解毒方可通過調(diào)控抑制P13K/Akt/mTOR信號通路進而調(diào)節(jié)Hp感染的人胃癌VEGF表達。馮磊等[33]研究發(fā)現(xiàn)，三七皂甙R1作用于AML小鼠癌細胞后能降低p-Akt、p-mTOR磷酸化水平抑制P13K/Akt信號通路激活，且能正向調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)蛋白Caspase-3的表達，同時負向調(diào)節(jié)腫瘤血管VEGF表達。肖麟等[34]選取30只SD雄性大鼠造模后分成胃癌組、銀杏酮組及正常組，發(fā)現(xiàn)銀杏酮可干預(yù)p-Akt、p-mTOR蛋白表達水平，同時在大鼠癌細胞中VEGF下調(diào)水平明顯優(yōu)于其他組。ZHANG等[35]研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rd在缺氧情況下能抑制Akt/mTOR信號通路，呈劑量依賴性地抑制VEGF誘導(dǎo)下的人臍血管內(nèi)皮細胞增殖。宋卓等[36]研究通過檢測荷瘤小鼠腫瘤相關(guān)巨噬細胞介導(dǎo)下相關(guān)因子的表達水平得出相反觀點，即扶正解毒方聯(lián)合化療組可顯著調(diào)節(jié)P13K/Akt/mTOR信號通路中的下游因子p70S6K1，通過p70S6K1上調(diào)的HIF-1α喚起VEGF基因的轉(zhuǎn)錄，上調(diào)VEGF的表達，進而調(diào)控腫瘤血管生成并改善乏氧微環(huán)境，本文提出相反觀點可能與研究人員選取胃癌細胞的時期不同有關(guān)。

“活血解毒”是中醫(yī)藥介入PI3K/Akt/mTOR信號通路治療胃癌的主要方向之一，臨床上常用具有此類作用的單體及復(fù)方來調(diào)控腫瘤血管生成。VEGF在調(diào)控腫瘤血管中的作用顯著，但其表達及生成的調(diào)控機制尚未清晰，且大部分實驗數(shù)據(jù)來自動物和體外研究，因此臨床試驗更是鳳毛麟角，這應(yīng)是未來研究領(lǐng)域所應(yīng)關(guān)注的重點。

4 調(diào)節(jié)miRNA基因

4.1 miRNA基因與PI3K/Akt/mTOR信號通路的關(guān)系

miRNA是一類內(nèi)源性非編碼RNA，通過與mRNA的3'端非編碼區(qū) (3'-UTR) 結(jié)合, 促使mRNA降解而調(diào)節(jié)靶基因的表達，可在進化過程中保持高度保守，并通過不同的調(diào)控途徑影響細胞增殖和凋亡[37]，miRNA的異常表達在胃癌等腫瘤的進展中起著不可或缺的作用[38],且已有研究表明miRNA為潛在的胃癌生物標記物[39]。研究發(fā)現(xiàn)[40]，miR-21在胃癌組織中呈低表達，能誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，其機制是通過抑制關(guān)鍵靶點PTEN，促進P13K和Akt磷酸化從而激活PI3K/Akt信號通路。KE等[41]研究發(fā)現(xiàn)，miR-10a的上調(diào)能顯著抑制p-Akt、p-mTOR及細胞色素C表達水平，下調(diào)caspase-3的表達和Bax/Bcl-2的比率。

4.2 中醫(yī)藥通過干預(yù)miRNA調(diào)控PI3K/Akt/mTOR信號通路

馮旻璐等[42]研究發(fā)現(xiàn)，木瓜總?cè)颇芙档图毎鸋GC-27線粒體活性及細胞增殖活力，降低p-P13K、p-Akt、p-mTOR蛋白表達，且經(jīng)miR-10a mRNA干預(yù)的細胞HGC-27可產(chǎn)生類似的作用，其機制與促進miR-10a mRNA表達，抑制P13K/Akt/mTOR通路有關(guān)。陳澤慧等[43]將胃癌前病變的大鼠分為模型組、維酶素組和消痞顆粒組，采用實時熒光定量和酶聯(lián)免疫吸附法檢測相關(guān)基因(miR-21、PTEN)和蛋白表達發(fā)現(xiàn)，消痞顆粒組與其他兩組相比可明顯通過下調(diào)胃黏膜組織miR-21，解除對PTEN基因的抑制，恢復(fù)其基因活性，抑制PIP3信號傳導(dǎo)減少Akt活化從而干預(yù)P13K/Akt通路，有效逆轉(zhuǎn)胃癌前細胞的生成。YANG L等[44]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷顯著抑制癌SNU-216和MGC-803細胞中Bcl-2、p-PI3K和p-Akt蛋白表達水平，上調(diào)Bax、cleaved-caspase-3和cleaved-caspase-9的水平，而miR-99a抑制劑可消除紅景天苷對通路的調(diào)節(jié)作用，增強的miR-99a可以通過直接調(diào)節(jié)PI3K/Akt途徑的上游基因IGF1R的表達,從而產(chǎn)生IGF1R蛋白，在配體結(jié)合作用下調(diào)節(jié)miR-99a/IGF1R來抑制PI3K/Akt信號傳導(dǎo)，抑制細胞的生長和遷移。

miRNA在治療胃癌靶點中具有不可替代性，本文指出調(diào)節(jié)特定miRNA的表達來干預(yù)蛋白基因治療胃癌細胞，然而，靶基因的表達受許多不同miRNA的調(diào)控，研究顯示miR-28[45]、miR-592[46]、miR-582[47]、miR-361-5p[48]亦與P13K/Akt/mTOR信號通路密切相關(guān)，但當前中醫(yī)藥研究仍處于探索階段，今后應(yīng)加強對相關(guān)靶點的調(diào)控治療胃癌。

5 展望

目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于胃癌的治療以放化療、手術(shù)、生物靶向治療等綜合療法為主，治療尚無特效藥物，隨著近年來對胃癌的研究逐漸增加，已經(jīng)認識到P13K/Akt/mTOR信號通路與胃癌發(fā)生進展密切相關(guān)，中藥單體及有效成分、復(fù)方均證實通過P13K/Akt/mTOR信號通路在誘導(dǎo)細胞凋亡、細胞自噬，抗腫瘤血管生成，調(diào)節(jié)靶向基因方面有確切療效，且副作用相對較少。

現(xiàn)階段對胃癌的發(fā)病機制尚未完全闡明，中醫(yī)藥通過干預(yù)P13K/Akt/mTOR信號通路治療胃癌作用機制的研究仍需不斷深入，現(xiàn)存在一些不足：(1)本文論述了通過中醫(yī)藥干預(yù)PI3K/Akt/mTOR信號通路進而誘導(dǎo)細胞凋亡、細胞自噬調(diào)節(jié)機制在胃癌發(fā)展過程中的作用，同時筆者觀察近年來中醫(yī)藥在治療胃癌過程中的現(xiàn)狀研究，發(fā)現(xiàn)多集中在凋亡和調(diào)控單方面，缺少凋亡/自噬共同調(diào)控的優(yōu)勢；(2)在抗腫瘤血管生成方面，研究靶點多數(shù)集中在研究VEFG調(diào)節(jié)方面而對其他靶點的研究尚未深入，中醫(yī)藥多靶點共同干預(yù)的作用未能彰顯；(3)治療胃癌領(lǐng)域的中藥單體及復(fù)方大多數(shù)具有苦寒之性，考慮苦寒性味對胃癌P13K/Akt/mTOR信號通路的干預(yù)可能與藥性相關(guān)，那么其他性味是否也對此信號通路有所干預(yù)呢？(4)對于中藥單體及有有效成分研究較多，中藥復(fù)方、中成藥、中醫(yī)外治等與辨證論治觀念聯(lián)系密切的研究較少，這應(yīng)是未來研究領(lǐng)域所應(yīng)思考的點。