甲狀腺功能亢進癥的西醫(yī)治療新突破及中西醫(yī)結合治療現(xiàn)狀探析*

倪 靜 呂 萍

南京市江寧中醫(yī)院內(nèi)分泌科，南京 211100

甲狀腺功能亢進癥(hyperthyroidism)，簡稱甲亢，是指甲狀腺產(chǎn)生和釋放過多的甲狀腺激素入血，引起以神經(jīng)、循環(huán)、消化、造血及生殖系統(tǒng)等興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征[1]。近年來，隨著生活節(jié)奏改變，甲亢發(fā)病率呈逐年上升趨勢。嚴重甲亢若未得到及時治療，出現(xiàn)甲亢危象，甚至可能危及患者生命[2]。臨床上甲亢的治療一直備受關注，但近70年來一直沒有太大突破，目前西醫(yī)對甲亢的主要治療手段為藥物治療、手術治療或放射性碘治療，大多存在不良反應多、療程長、復發(fā)率高等特點，一定程度上限制了其臨床應用。近些年西醫(yī)正從免疫調(diào)節(jié)方面尋找治療突破口，但尚需大量研究證實其有效性及安全性[3]。筆者總結近5年中西醫(yī)結合治療甲亢的文獻資料，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結合治療甲亢能夠從緩解臨床癥狀、促進甲狀腺功能恢復、降低不良反應發(fā)生率及甲亢復發(fā)率、縮短治療周期、減少西藥劑量等方面顯著提高臨床療效，現(xiàn)綜述如下。

1 西醫(yī)治療現(xiàn)狀及未來突破

目前西醫(yī)仍主要以藥物治療、手術治療和放射性碘治療為主，然而，無論是放射性碘治療、甲狀腺切除術還是近年來興起的甲狀腺熱消融技術都可能會造成終身甲狀腺功能減退。國內(nèi)的主流治療方式為抗甲狀腺藥物(antithyroid drug，ATD)治療，又存在復發(fā)率高以及不同程度的藥物不良反應，通常發(fā)生在開始治療后的3個月內(nèi)。常見不良反應如粒細胞缺乏、肝炎、黃疸，與ATD藥物劑量呈正相關性，其他不良反應如藥疹、關節(jié)疼痛、肌肉疼痛、神經(jīng)炎、血小板減少等亦有報道，常需加用其他藥物甚至停用ATD以緩解藥物不良反應，這很大程度上降低了患者的依從性，限制了ATD的臨床應用[4]。因此，基于對新治療方案的臨床需求，加上對甲亢病理生理學和免疫生物學的更深入了解，幾種新的治療理念已經(jīng)出現(xiàn)。越來越多的研究趨向于生物制劑以及免疫調(diào)節(jié)治療，大量新的治療方法，包括生物制劑、小分子肽、免疫調(diào)節(jié)劑等，正處于不同的發(fā)展階段，其中一些有希望在未來幾年內(nèi)應用于臨床。

B細胞在甲亢中的致病地位已被確認，不僅因為它們作為免疫球蛋白可以分泌漿細胞產(chǎn)生致病性的促甲狀腺激素受體抗體(thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb)，還因為它們作為抗原呈遞細胞可以向T細胞呈遞促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)受體表位以延續(xù)疾病，并且還能通過產(chǎn)生促炎和抗炎細胞因子、趨化因子而致病[5]?？笴D20單克隆抗體利妥昔單抗(rituximab，RTX)是研究最廣泛的B細胞消耗療法，自2006年以來，陸續(xù)有小型前瞻性研究證實RTX治療甲亢在改善甲狀腺功能及眼部癥狀方面療效顯著。近年來，一項納入4項隨機對照試驗共293例患者的meta分析[6]提示，與靜脈注射甲潑尼龍相比，RTX能明顯降低中重度格雷夫斯眼病(Graves’ophthalmopathy，GO)患者的臨床活動度評分和突眼程度，且不良反應輕微。另一種B細胞抑制療法，抗CD40單克隆抗體iscalimab(CFZ533)，是一種非消耗性免疫球蛋白沉默抗體，旨在阻斷CD40表達，切斷T淋巴細胞表面的CD154分子識別B細胞表面的CD40分子，從而阻止CD40-CD154產(chǎn)生共刺激通路，導致體液免疫反應所需的第一信號無法傳導[7]。研究[8]顯示，CD40的過度表達與甲亢的易感性有因果關系，阻斷CD40表達有望成為治療甲亢的潛在治療靶點。在最近的1項開放性研究[9]中，15例未經(jīng)治療的格雷夫斯病(Graves disease，GD)成年患者在12周內(nèi)接受了5劑iscalimab靜脈注射，在24周的隨訪期內(nèi)，7例患者復查游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)和游離甲狀腺激素(free thyroxine，F(xiàn)T4)水平恢復正常，在此期間無需額外的ATD治療；此外，在iscalimab治療后，TRAb濃度顯著降低，4例患者在第20周達到正常TRAb水平；并且安全性和耐受性均良好，未發(fā)生與治療相關的嚴重不良事件。但與RTX相似，它們都是免疫抑制療法，因此可能會破壞其他免疫系統(tǒng)，發(fā)生感染的風險始終是個問題，這也是目前亟需解決的困惑之一。

關于B細胞的研究，還有B細胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)，它在B細胞活化、分化和存活中起重要作用。在自身免疫性疾病患者中發(fā)現(xiàn)循環(huán)BAFF水平升高，其中甲狀腺激素和TRAb濃度的升高程度已被證明與血清BAFF水平相關[10]。BAFF的遺傳變異也與甲亢的易感性相關[11]，BAFF有望成為治療甲亢的有效靶分子。另外，其他新型治療途徑，比如從甲亢發(fā)病的直接原因——TSH受體的激活入手，已經(jīng)有研究團隊[12]開發(fā)了直接阻斷TSH受體信號傳導的方法，例如通過小分子肽或使用阻斷受體激活的抗體。此種方法與上述其他免疫調(diào)節(jié)策略相比，一個關鍵優(yōu)勢是更具體、更精準地針對TSH受體。從理論上分析，這將不會影響患者的其他免疫調(diào)節(jié)功能。還有研究從阻斷免疫球蛋白再循環(huán)的角度出發(fā)，抑制新生Fc受體(neonatal Fc Receptor，F(xiàn)cRn)，簡稱FcRn療法，這對于IgG介導的自身免疫性疾病也是一個有吸引力的新治療概念[13]。針對FcRn的2種最廣泛研究的化合物是efgartigimod和rozanolixizumab，目前仍處于自身免疫性疾病的3期研究中[14]。

以上便是近幾年甲亢治療新藥研究的方向，也可能是成為甲亢治療的新突破。但目前這些新治療方法尚未成熟，并不清楚它們是否會造成終生性甲減、是否能改善過度活動的甲狀腺腫以及是否能預防甲亢的晚期復發(fā)，治療的成本和免疫妥協(xié)也在考慮范圍內(nèi)，因此仍需繼續(xù)深入研究。與此同時，中西醫(yī)結合治療甲亢可實現(xiàn)優(yōu)勢互補，近年來正逐漸受到廣大學者的重視。

2 中醫(yī)對甲亢的認識

2.1 病名

祖國醫(yī)學雖沒有與甲亢相對應的病名，但可根據(jù)臨床表現(xiàn)特征，歸屬于“癭病”“癭瘤”“自汗”“心悸”“郁證”“消渴”“內(nèi)傷發(fā)熱”等病范疇，目前多傾向于從“癭病”論治。早在戰(zhàn)國時期的《莊子·德充符》中已經(jīng)有關于“癭”的病名記錄[15]。唐·孫思邈《千金要方》記載了多個治療癭病的方劑?！妒備洝ぐ`瘤門》中按病因把癭病分為5類“石癭、泥癭、勞癭、憂癭、氣癭”，指出石癭與泥癭因山水飲食等外環(huán)境因素而得，憂癭、勞癭及氣癭則由于內(nèi)傷七情致病[16]。

2.2 病因病機

多數(shù)醫(yī)家認為先天稟賦不足為甲亢發(fā)病的內(nèi)在因素，不少醫(yī)家主張將益氣養(yǎng)陰法貫穿于疾病始終[17]，而七情內(nèi)傷、飲食失調(diào)、房勞過度等則是甲亢的誘發(fā)因素[18]?；颊叱Ｒ蛳忍炷I陰不足，加之情志失調(diào)，肝郁氣滯，氣郁化熱、化火，故證見面目烘熱、多汗、急躁易怒、手足震顫等陰虛肝旺之證；又因心、肝為“母子相及”關系，肝火旺，上及心火，形成心肝火旺之證；故除了證見目赤、口干、口苦等肝火旺盛之象，還可見心煩、口舌生瘡、心悸不寧、失眠多夢等心火旺盛、心神不寧之證。肝郁化火，肝火旺盛灼傷胃陰，胃火熾盛則消谷善饑；木旺乘土，脾失健運則大便溏泄；又脾為后天之本，主四肢、肌肉，脾氣虛弱，運化無權則肌肉無以充養(yǎng)，故消瘦、乏力；肝藏血，與沖脈相連，沖脈主月經(jīng)，肝郁氣滯則月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)少、閉經(jīng)；氣滯則不能運行津液，津液凝聚成痰，痰氣交阻于頸前則癭腫乃成，凝聚于目則眼球突出；肝腎同源，肝陰虧耗，腎陰不足，相火妄動擾動精室，故男子遺精，甚則陽痿。上述證候變化，最終形成以陰虛為本，氣滯、火熱、痰凝、血瘀為標的“本虛標實”之證[19]。

3 中西醫(yī)結合治療甲亢現(xiàn)狀

3.1 分型論治甲亢聯(lián)合ATD治療

前面提到，單用西藥治療甲亢不良反應發(fā)生率高，甲亢容易復發(fā)，并且臨床癥狀緩解慢；而中醫(yī)辨證、分型論治甲亢再聯(lián)合少劑量ATD治療，在緩解臨床癥狀和降低不良反應等方面優(yōu)勢顯著。筆者結合近5年文獻報道，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)家通常將甲亢分為以下5型：

肝郁氣滯型，治療以疏肝解郁、清熱消癭為主。厲楊楊等[20]回顧性分析130例肝郁氣滯型甲亢患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)理氣消癭方聯(lián)合甲巰咪唑治療肝郁氣滯型甲亢患者的臨床治療總有效率顯著高于單純西藥組，不良反應發(fā)生率顯著低于單純西藥組，同時總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyronine，TT3)、總甲狀腺素(total thyroxine，TT4)、FT3、FT4、空腹及餐后血糖、總膽固醇、甘油三酯水平均明顯低于單純西藥組。雷雯等[21]也發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散聯(lián)合甲巰咪唑治療肝郁氣滯型甲亢能較單純西藥更顯著地促進患者甲狀腺功能恢復，且安全性更高，臨床療效確切。亦有學者[22]提出，與單純西藥組對比，疏肝養(yǎng)陰方聯(lián)合甲巰咪唑治療肝郁氣滯型甲亢不僅能更好地改善甲狀腺激素水平，還能顯著降低TRAb、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)水平；提示中醫(yī)藥治療對甲亢的自身免疫調(diào)節(jié)亦有幫助。

痰火瘀結型，治療以清熱瀉火、化痰祛瘀為主。孫心怡等[23]研究發(fā)現(xiàn)，相較于單純西藥治療，銀甲丹聯(lián)合西藥治療痰火瘀結型甲亢可以更為顯著地緩解甲亢臨床癥狀、縮短甲狀腺功能恢復正常時間、減少甲亢復發(fā)。應用解發(fā)良教授祛痰化瘀、解毒消腫之經(jīng)驗方“降濁解毒湯”配合西藥甲巰咪唑治療痰火瘀結型甲亢，從提高臨床療效、改善中醫(yī)證候及恢復甲狀腺功能方面均顯著優(yōu)于單純西藥組[24]。

心肝火旺型，治療以疏肝瀉火、寧心安神兼以養(yǎng)陰為主。張瑞瑞等[25]運用清肝瀉火消癭方聯(lián)合甲巰咪唑治療心肝火旺型甲亢，臨床治療總有效率顯著高于單純西藥組，并且能顯著降低甲巰咪唑治療的藥物不良反應，甲狀腺激素恢復情況也更為理想。黃慧等[26]研究也發(fā)現(xiàn)，自擬瀉火消癭方聯(lián)合甲巰咪唑能有效治療甲亢；與單純應用甲巰咪唑相比，加用瀉火消癭方可顯著減少甲巰咪唑劑量，且明顯改善甲狀腺激素和自身抗體水平，對甲狀腺自身免疫調(diào)節(jié)有幫助；另外，與單純甲巰咪唑治療組相比，加中藥治療可以顯著縮小甲狀腺體積、緩解甲亢臨床癥狀，可見中西醫(yī)結合治療更具有臨床實用性。

陰虛火旺型，治療以滋陰瀉火、除煩安神為主。王霜等[27]通過臨床對照研究證實加味當歸六黃湯聯(lián)合甲巰咪唑片治療陰虛火旺型甲亢可顯著降低FT3、FT4水平，緩解臨床癥狀和體征，提高生活質(zhì)量。賀清珍等[28]研究發(fā)現(xiàn)，益陰抗甲方聯(lián)合西藥治療甲亢臨床療效確切，可顯著改善臨床癥狀，還可通過減少甲狀腺內(nèi)血管生成、抑制甲狀腺組織增生、調(diào)節(jié)機體免疫功能等顯著縮小甲狀腺體積，使甲狀腺激素水平更趨于正常。

氣陰兩虛型，治療以益氣養(yǎng)陰為主，兼顧心、脾、肝、腎虛之側(cè)重不同。馬瑞靈等[29]通過益氣養(yǎng)陰兼化痰散結的自擬中藥方聯(lián)合甲巰咪唑治療氣陰兩虛型甲亢，研究顯示，與單純西藥組相比，中西醫(yī)結合治療可以更加顯著改善甲狀腺功能、縮小甲狀腺體積、降低中醫(yī)證候積分，總有效率顯著高于單純西藥治療。胥小娟等[30]自擬益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合甲巰咪唑片治療氣陰兩虛型甲亢，臨床療效顯著優(yōu)于單純西藥治療，同時還可顯著降低甲亢復發(fā)率。

3.2 分期論治甲亢聯(lián)合ATD治療

有些醫(yī)家根據(jù)甲亢發(fā)展的不同階段，各有側(cè)重，再輔以小劑量西藥治療，也能獲得理想療效。陸德銘教授[31]臨床上常將甲亢分2期論治，早期多屬氣陰兩虧，治以益氣養(yǎng)陰，藥用甘寒；晚期陰陽兩虛，治以滋陰溫陽，藥用甘溫之品；總之陸教授主張將養(yǎng)陰之法貫穿于全程。臨證加減，再配合小劑量ATD治療，甲亢癥狀緩解明顯，也降低了西藥不良反應發(fā)生率。

馬驥教授[32]認為甲亢初期多實，當以氣郁為先，治以疏肝理氣、化痰消癭法，自擬理氣消癭飲；中期郁而化火，責之肝火上炎，治以平肝息風、清肝瀉火法，佐以和血養(yǎng)陰，以防傷陰動血，自擬瀉木寧神飲；后期久病傷陰，肝腎陰虛為本，治以滋補肝腎、安神養(yǎng)營法，自擬滋腎養(yǎng)營飲。治療過程中配合ATD治療，相比單純西藥治療，患者癥狀改善顯著，依從性更高。

黃淑玲教授[33]提出中西醫(yī)結合序貫療法治療甲亢，結合現(xiàn)代醫(yī)學將甲亢治療分為3期。治療量期，黃教授辨證多屬陰虛陽亢、肝火上炎之證，治以養(yǎng)陰潛陽、清瀉肝火，方選增液湯和消瘰丸加減；減量期，多屬陰津虧損、肝氣郁結之證，治以養(yǎng)陰疏肝、行氣散結，方擬柴胡疏肝散加減；維持治療期，辨證多屬氣陰兩虛、脾虛肝郁之證，治以疏肝解郁、健脾益氣，擬一貫煎及生脈散加減。臨證中結合每期的證候特點配以小劑量西藥治療，療效頗佳。

3.3 中醫(yī)外治療法聯(lián)合ATD治療

近些年，有不少學者研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)外治療法對甲亢治療也有顯著療效。姜一欣[34]發(fā)現(xiàn)，甲亢患者使用子午流注穴位按摩聯(lián)合耳穴及小劑量ATD治療，可顯著緩解甲亢臨床癥狀和促進甲狀腺功能恢復，且療效顯著、安全性較好。亦有學者[35]發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑聯(lián)合穴位敷貼治療甲亢，可顯著改善甲狀腺激素水平，減少單用甲巰咪唑治療的藥物不良反應。譚雙[36]運用顫針圍刺法聯(lián)合耳穴貼壓及甲巰咪唑片治療甲亢與單純甲巰咪唑片治療相比，能更顯著地緩解臨床癥狀，改善甲狀腺激素水平，降低中醫(yī)證候積分，療效確切。

4 小結與展望

對于甲亢治療，西醫(yī)正在尋找新的治療突破點，已有新的治療靶點出現(xiàn)，但仍需大量臨床數(shù)據(jù)佐證安全性和有效性。目前仍以ATD治療為國內(nèi)主流治療方式，但藥物不良反應高發(fā)、治療療程長且復發(fā)率高，這都嚴重打擊患者的治療信心，降低依從性。近年來，大量學者們研究發(fā)現(xiàn)，在西藥基礎上加用中醫(yī)辨證治療能更好地緩解甲亢臨床癥狀、降低中醫(yī)證候積分、改善甲狀腺激素水平、縮小甲狀腺體積、降低不良反應發(fā)生率、降低甲亢復發(fā)率、縮短療程、減少西藥劑量等，值得臨床推廣應用。目前中西醫(yī)結合治療仍處于臨床療效觀察階段，亟需我們建立更加科學有力的循證醫(yī)學證據(jù)。