干細(xì)胞移植序貫CD19/22嵌合抗原受體T細(xì)胞治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的護(hù)理

徐麗，萬瀅，陳琳，陳芳媛，丁迎春

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(Central Nervous System Lymphoma，CNSL)是一種預(yù)后不良的致死性疾病，包括原發(fā)性和繼發(fā)性亞型。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是一種罕見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，較好發(fā)于大腦、腦膜、眼或者脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)，預(yù)后較差[1]。繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤是指全身性非霍奇金淋巴瘤伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累或復(fù)發(fā)[2]。近年來，大劑量甲氨蝶呤誘導(dǎo)化療和自體干細(xì)胞移植鞏固治療改善了中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床療效[3]。然而，近3/5的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤處于難治/復(fù)發(fā)狀態(tài)，而繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累或惡性淋巴瘤復(fù)發(fā)的患者中只有不到20%能夠獲得長期生存[4]。嵌合抗原受體(Chimeric Antigen Receptor，CAR)T細(xì)胞是治療復(fù)發(fā)/難治造血系統(tǒng)惡性腫瘤的新免疫治療方法，具有良好的臨床預(yù)后[5]。我科采用自體造血干細(xì)胞移植術(shù)后序貫CD19/22 CAR-T細(xì)胞治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者，護(hù)理總結(jié)如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 2019年1月1日至2021年2月28日，13例中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者接受自體干細(xì)胞移植后序貫CD19/22 CAR-T細(xì)胞治療。男6例，女7例；年齡23～65歲，中位數(shù)42歲；原發(fā)性4例，繼發(fā)性9例；3例患者治療過程中出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，4例患者在既往完全緩解狀態(tài)出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)癥狀。

1.2治療方法 患者均在預(yù)處理方案之前接受2次單采，包括化療聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子的自體造血干細(xì)胞采集和外周血單核細(xì)胞單采用于CAR-T細(xì)胞制備。預(yù)處理方案主要包括基于塞替派的方案[塞替派250 mg/(m2·d)，-9 d～-7 d；白消安3.2 mg/(kg·d)，-6 d～-4 d；環(huán)磷酰胺60 mg/(kg·d)，-3 d～-2 d)]和BEAM[卡莫司汀300 mg/(m2·d)，-6 d；依托泊苷200 mg/(m2·d)，-5 d～-2 d；阿糖胞苷400 mg/(m2·d)，-5 d～-2 d；美法侖140 mg/(m2·d)，-1 d)]。在0 d輸注自體造血干細(xì)胞，CD34+細(xì)胞輸注劑量為8.4(2.0～33.4)×106/kg。+2 d～+6 d輸注兩種單獨(dú)的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品(CD19和CD22 CAR-T細(xì)胞)，中位細(xì)胞數(shù)分別為4.1(2.6～8.4)×106/kg和4.3(2.0～9.2)×106/kg。

1.3結(jié)果 13例患者中性粒細(xì)胞均移植成功，中位時(shí)間為13 d。隨訪時(shí)間為14.20(1.37～24.17)個(gè)月，其中2例患者因多種病毒感染和/或疾病快速進(jìn)展死亡?？陀^緩解率和完全緩解率分別為81.81%和54.55%。CAR-T細(xì)胞輸注后，11例患者出現(xiàn)1～2級低級別細(xì)胞因子釋放綜合征(Cytokine-Release Syndrome，CRS)。2例患者出現(xiàn)1級免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome，ICANS)，1例為3級ICANS，均恢復(fù)，未出現(xiàn)殘余神經(jīng)損傷。

2 護(hù)理

2.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累及心理狀態(tài)的評估與護(hù)理

2.1.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累 醫(yī)護(hù)人員需對患者進(jìn)行CAR-T治療前的疾病及一般狀態(tài)評估，除疾病狀態(tài)確認(rèn)、血常規(guī)、肝腎功能、心肺功能、體能狀況及自理能力外，尤其重點(diǎn)關(guān)注中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累評估，如有無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，當(dāng)前的神經(jīng)疾病癥狀等，必要時(shí)進(jìn)行腦部MRI檢查。本組13例患者均有不同程度的下肢麻木、頭痛、嘔吐、記憶力減退、言語不流利、認(rèn)知障礙及抽搐等。護(hù)理人員密切觀察患者生命體征及神志、瞳孔變化，注意肢體活動情況，耐心聽取患者主訴，每日通過語言交流對患者的記憶力及語言認(rèn)知等狀態(tài)進(jìn)行評估，及時(shí)對病情作出判斷；密切觀察患者頭痛的部位、性質(zhì)、持續(xù)時(shí)間及是否伴有嘔吐，注意有無癲癇發(fā)作先兆，囑患者抬高床頭15～30°，出現(xiàn)嘔吐時(shí)頭偏向一側(cè)或坐起防止誤吸引發(fā)窒息。

2.1.2心理狀態(tài) 接受CAR-T治療的患者因預(yù)后和新環(huán)境而經(jīng)歷高水平的焦慮。責(zé)任護(hù)士采用醫(yī)院焦慮抑郁量表[6]對患者進(jìn)行心理評估：臨界焦慮(評分8～10分)6例，焦慮5例(評分11～20分)；臨界抑郁(評分8～10分)2例，抑郁(評分11～20分)4例；主要表現(xiàn)出軀體化、人際關(guān)系敏感及恐懼等不良心理癥狀。根據(jù)評估結(jié)果，安排個(gè)案管理師從治療開始前即啟動全過程的醫(yī)療護(hù)理及支持系統(tǒng)干預(yù)，包括患者能隨時(shí)接受心理咨詢輔導(dǎo)，告知潛在的風(fēng)險(xiǎn)和需要采取的預(yù)防措施；采用形式多樣的健康教育方法，如線上線下小課堂、病友微信群、微信公眾號及同伴教育文化墻等方式，反復(fù)講解CAR-T治療的過程及保持良好心理狀態(tài)的重要性，并鼓勵(lì)患者講述自己的不適感，給予充分的理解與尊重，讓患者以最佳的心理狀態(tài)準(zhǔn)備接受CAR-T治療。

2.2預(yù)處理的護(hù)理 塞替派是一種烷化劑，具有良好的血腦屏障通透性，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤及其他神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤患者進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植前預(yù)處理的首選藥物[7]。①塞替派需遮光密閉2～8℃冷藏保存，冷鏈轉(zhuǎn)運(yùn)，現(xiàn)配現(xiàn)用。使用0.9%氯化鈉溶液500 mL配制，配制好的輸液袋在2～8℃冷藏環(huán)境中可穩(wěn)定24 h，25℃室溫環(huán)境中穩(wěn)定4 h；輸注前后予以0.9%氯化鈉沖管，使用輸液泵控制輸入速度，輸注時(shí)間2～4 h；用藥前30 min遵醫(yī)囑口服或靜脈注射鎮(zhèn)吐藥物，觀察患者有無嘔吐、腹瀉及消化道出血等胃腸道反應(yīng)。②用藥期間每周監(jiān)測血常規(guī)，停藥3周內(nèi)遵醫(yī)囑連續(xù)監(jiān)測，以防止出現(xiàn)持續(xù)的骨髓抑制。加強(qiáng)口腔護(hù)理，給予冰鹽水含漱，每日監(jiān)測口腔pH值，發(fā)放漱口水指導(dǎo)患者正確漱口方法，鼓勵(lì)患者保持口腔濕潤，預(yù)防化療相關(guān)性口腔黏膜炎。③定期監(jiān)測患者肝、腎功能，每日測量體質(zhì)量及腹圍，準(zhǔn)確記錄24 h出入液量，注意觀察皮膚有無黃染，如有異常及時(shí)通知醫(yī)生處理。當(dāng)患者出現(xiàn)肝、腎功能不全時(shí)，遵醫(yī)囑酌情減量，并密切監(jiān)測。④預(yù)處理方案中包含環(huán)磷酰胺及白消安這兩種烷化劑，嚴(yán)密監(jiān)測患者有無膀胱刺激征、血尿及尿pH值，遵醫(yī)囑予以大量補(bǔ)液及堿化尿液，以防出血性膀胱炎、尿酸性腎病及高尿酸血癥的發(fā)生。⑤密切觀察患者生命體征及神志變化，注意觀察有無頭痛、情感淡漠、意識障礙及抽搐發(fā)生，及早鑒別患者是否出現(xiàn)腦病、顱內(nèi)出血、癲癇發(fā)作及蛛網(wǎng)膜下腔出血等意外，如有異常立即通知醫(yī)生處理。本組5例不同程度地出現(xiàn)嘔吐及腹瀉，伴輕度腹痛、水樣便，持續(xù)3～5 d，給予抗感染、止瀉及補(bǔ)液治療，落實(shí)肛周護(hù)理均無肛周黏膜炎發(fā)生，患者均順利恢復(fù)；2例出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶及膽紅素輕度升高，食欲減退，給予護(hù)肝支持治療，并給予清淡易消化無刺激飲食，少量多餐，在預(yù)處理結(jié)束后1周肝功能恢復(fù)正常。

2.3CAR-T輸注后28 d內(nèi)不良反應(yīng)觀察及護(hù)理

此階段是患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的重點(diǎn)管理階段，密切關(guān)注患者有無發(fā)熱、胸悶、氣促、血壓異常、頭昏、乏力、疼痛、胃腸道不適及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。CRS是影響CAR-T療效的重要因素[8]，有效正確處理對預(yù)后極為重要。

2.3.1CRS 本組11例出現(xiàn)1～2級CRS，表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓或低氧血癥，沒有患者出現(xiàn)3～4級CRS。①護(hù)理評估。動態(tài)觀察患者面容與表情變化，注意有無面頰潮紅，呼吸急促及煩躁不安等情況；患者可因病情突變而發(fā)生體位改變，如因胸悶、憋氣而采用半臥位應(yīng)高度警惕；觀察皮膚與黏膜的顏色、溫度、濕度、彈性、出血點(diǎn)、出汗量、水腫及皮疹等情況。②發(fā)熱時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測體溫，遵醫(yī)囑使用物理降溫配合非甾體藥物進(jìn)行退熱治療[9]。出汗較多時(shí)，注意心率及血壓變化，防止低血容量性休克發(fā)生，記錄24 h出入液量。助患者半臥位休息，頭部和軀干抬高20～30°，下肢抬高15～20°，落實(shí)保暖措施。發(fā)熱時(shí)及時(shí)留取病原學(xué)標(biāo)本、關(guān)注發(fā)熱時(shí)間及伴隨癥狀，對協(xié)助醫(yī)生準(zhǔn)確鑒別是CRS還是感染具有重要的意義[10]。③收縮壓<90 mmHg時(shí)快速擴(kuò)容，2例低血壓患者在補(bǔ)充0.9%氯化鈉溶液500～1 000 mL后血壓未能恢復(fù)，給予羥乙基淀粉和白蛋白注射液靜脈滴注后收縮壓穩(wěn)定在100～120 mmHg。11例均未使用血管活性藥物。④觀察患者有無胸悶、氣促及血氧飽和度情況。5例出現(xiàn)低氧血癥時(shí)予以低流量鼻導(dǎo)管吸氧(氧流量≤6 L/min)[11]，持續(xù)氧氣吸入12～24 h血氧飽和度恢復(fù)至0.90以上，胸悶、氣促癥狀好轉(zhuǎn)。

2.3.2ICANS 本組2例患者回輸CAR-T細(xì)胞1周內(nèi)出現(xiàn)1級ICANS，表現(xiàn)為冷漠、輕度記憶障礙和嗜睡；1例患者回輸CAR-T細(xì)胞27 d被診斷為3級ICANS，表現(xiàn)為定向障礙，胡言亂語。3例患者經(jīng)過積極處理后，神經(jīng)毒性在5～8 d恢復(fù)。①對照美國移植與細(xì)胞治療學(xué)會(American Society for Transplantation and Cellular Therapy)制定的ICANS評估分級，醫(yī)護(hù)人員每日1次共同進(jìn)行分級評估，尤其在回輸CAR-T細(xì)胞1周內(nèi)每班觀察患者的語言表達(dá)、意識水平改變、癲癇發(fā)作、運(yùn)動異常及有無頭痛、震顫、眩暈等。使用系列認(rèn)知測試(包括定向定位描述測試、命名測試、書寫測試及專注度測試等)對患者進(jìn)行密切監(jiān)測，以確定神經(jīng)毒性的早期表現(xiàn)。責(zé)任護(hù)士配合醫(yī)生在患者回輸CAR-T細(xì)胞后每日進(jìn)行TOX-10神經(jīng)系統(tǒng)評分[11]，將書寫測試弱化或消失作為患者早期神經(jīng)毒性的預(yù)判。本組1例1級ICANS患者TOX-10評分為8分，不能正確描述當(dāng)前時(shí)間及無法書寫，1例3級ICANS患者TOX-10評分0分。對3例ICANS患者增加神經(jīng)系統(tǒng)評估次數(shù)，增加至每班1次。②患者出現(xiàn)ICANS時(shí)，配合醫(yī)生監(jiān)測患者腦脊液中CAR-T細(xì)胞數(shù)量及細(xì)胞因子水平。1級ICANS患者按照CRS進(jìn)行相關(guān)處理的基礎(chǔ)上，加用甘露醇降顱壓藥物；3級ICANS患者使用苯妥英鈉、地西泮等藥物控制癥狀，予以皮質(zhì)類固醇激素治療，在ICANS好轉(zhuǎn)變?yōu)?級時(shí)逐漸減量，減量期間護(hù)理人員密切監(jiān)測患者神經(jīng)毒性癥狀好轉(zhuǎn)或復(fù)發(fā)情況。③落實(shí)管道滑脫、跌倒/墜床及壓瘡等護(hù)理質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)評估及管理，床邊備好壓舌板，正確使用約束帶，密切觀察約束肢體的循環(huán)及皮膚情況，清除患者區(qū)域尖銳物品，避免造成外傷[12]。本組3例ICANS患者無跌倒等安全風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生。

2.3.3動態(tài)監(jiān)測檢驗(yàn)項(xiàng)目 CAR-T細(xì)胞回輸后28 d內(nèi)嚴(yán)格進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目檢測，便于及早識別相關(guān)毒副作用，抓住處置的關(guān)鍵時(shí)刻。檢測頻次為CAR-T細(xì)胞回輸后d3，d7，d10，d14，d21，d28；如為高?；颊?，2～3 d檢測1次[11]；病情變化時(shí)隨時(shí)檢測。本組患者的血清鐵蛋白指數(shù)及IL-6水平與基線相比均有不同程度增加。其中2例2級CRS和1例3級ICANS患者的血清鐵蛋白和IL-6峰值水平分別大于3 000 μg/L和300 μg/mL，因此，護(hù)理人員需在CAR-T細(xì)胞回輸后加強(qiáng)對血清鐵蛋白和IL-6這兩個(gè)關(guān)鍵檢測指標(biāo)的監(jiān)測，做好CRS及ICANS的預(yù)測觀察[13]。

2.4健康教育和隨訪管理 建立包括主管醫(yī)生、責(zé)任護(hù)士、數(shù)據(jù)管理員、臨床試驗(yàn)人員和關(guān)愛顧問等成員組成的多學(xué)科隨訪管理團(tuán)隊(duì)，建立CAR-T患者檔案進(jìn)行全流程隨訪管理。①患者隨身攜帶隨訪卡，隨訪卡內(nèi)容包括患者基本信息、既往化療和CAR-T治療信息、隨訪時(shí)間、醫(yī)聯(lián)體、可能發(fā)生的不良反應(yīng)癥狀以及緊急就醫(yī)聯(lián)系方式等，患者到其他醫(yī)院就診時(shí)及時(shí)出示，以便醫(yī)護(hù)人員綜合評估以制訂醫(yī)療決策方案[14]。②由于存在遲發(fā)性神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)，告知患者在CAR-T治療后8周內(nèi)不要駕駛車輛，直至所有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀消退。③患者知曉CAR-T治療后的潛在風(fēng)險(xiǎn)和需要采取的預(yù)防措施，建立健康的生活方式。鼓勵(lì)患者堅(jiān)持定期鍛煉身體，每周5次、每次30 min，以提高健康水平，如打太極、慢走及力量訓(xùn)練等。養(yǎng)成以蔬菜、水果和全谷物為主，少食飽和脂肪、紅肉和少飲酒的飲食習(xí)慣。④指導(dǎo)患者保持社交距離和避免聚集。如出現(xiàn)發(fā)熱(體溫>37.5℃)、咳嗽，或CAR-T治療后出現(xiàn)呼吸道癥狀，盡快就醫(yī)檢查。

3 小結(jié)

護(hù)理人員掌握患者CAR-T治療前中樞神經(jīng)系統(tǒng)評估結(jié)果，規(guī)范塞替派預(yù)處理方案的用藥護(hù)理，密切評估及監(jiān)測CAR-T輸注后28 d內(nèi)的不良反應(yīng)，是自體造血干細(xì)胞移植序貫CD19/22 CAR-T治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的護(hù)理重點(diǎn)。