經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)后肝性腦病預(yù)后因素研究進(jìn)展

陳 楊， 劉家成， 楊崇圖， 石 欽， 王迎亮， 黃松江， 李銅強(qiáng)， 熊 斌

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）是治療門靜脈高壓并發(fā)癥的有效方法［1］。然而術(shù)后主要并發(fā)癥有肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）和支架阻塞引起門體分流功能障礙。有研究報(bào)道10%～50%門靜脈高壓患者接受TIPS治療后會(huì)發(fā)生HE［2］。一旦發(fā)生HE，只能給予相應(yīng)措施改善患者癥狀，如降低血氨水平、消除誘因等。因此，了解HE預(yù)后因素，有助于臨床早期預(yù)防和治療，使臨床醫(yī)師更加合理地選擇TIPS適宜人群。本文主要就TIPS術(shù)后HE預(yù)后因素研究進(jìn)展及本中心經(jīng)驗(yàn)作一綜述。

1 HE分級(jí)、臨床表現(xiàn)和診斷

HE是由肝功能失代償和/或門體靜脈異常分流所導(dǎo)致的大腦神經(jīng)功能障礙，表現(xiàn)為從亞臨床改變到昏迷的廣譜神經(jīng)或精神異常［3］。HE臨床表現(xiàn)具有多樣性，發(fā)病初期僅表現(xiàn)為注意力、記憶力降低或腦電生理異常，隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)嗜睡、譫妄，甚至昏迷等神經(jīng)精神功能紊亂癥狀［4］。根據(jù)臨床表現(xiàn)，HE可分為隱匿性肝性腦?。╟overt hepatic encephalopathy，CHE）和顯性肝性腦?。╫vert hepatic encephalopathy，OHE）兩大類。West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將HE分為0～4級(jí)，CHE包括其中0、1級(jí)，OHE包括其中2～4級(jí)［3］。

目前HE診斷主要依據(jù)急性肝衰竭、肝硬化和/或門體分流病史、神經(jīng)精神異常表現(xiàn)及特殊輔助檢查，并排除其他原因所致的神經(jīng)精神異常。

2 TIPS手術(shù)及術(shù)后門靜脈壓力梯度改變

2.1 術(shù)中門靜脈穿刺位置

有研究顯示，與經(jīng)門靜脈右支穿刺相比，經(jīng)門靜脈左支穿刺患者術(shù)后HE發(fā)生率更低，并延長(zhǎng)長(zhǎng)期生存率［5］。Luo等［6］研究認(rèn)為門靜脈左支主要收集來自脾靜脈的血液，由于不直接引流經(jīng)腸系膜上靜脈回流的富含蛋白質(zhì)和氨基酸的血液，血氨濃度較門靜脈右支低，因此穿刺門靜脈左支行分流時(shí)進(jìn)入體循環(huán)的氨濃度與直接穿刺右支相比較低，而血氨升高是引發(fā)HE的重要誘因。但本中心在臨床TIPS術(shù)中脾靜脈、腸系膜上靜脈造影和術(shù)前CT靜脈造影（CTV）成像中均發(fā)現(xiàn)腸系膜上靜脈血流并不一定主要流向門靜脈右支，脾靜脈血流同樣也不一定主要流向門靜脈左支。推測(cè)可能與門靜脈主干與脾靜脈、腸系膜上靜脈三者間血流角度有關(guān)系，當(dāng)然脾靜脈與腸系膜上靜脈兩者間流量比例也有一定關(guān)系。由于個(gè)體差異，部分患者適合門靜脈左支分流，部分患者則適合門靜脈右支分流，因此未來可以就如何在接受TIPS治療患者中個(gè)體化選擇門靜脈穿刺位置進(jìn)行探索。

2.2 支架直徑

研究表明，門體分流支架直徑大于8 mm是術(shù)后發(fā)生HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且支架尺寸大小與術(shù)后HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高低呈正相關(guān)［7-8］。術(shù)后HE發(fā)生可能與分流血液量及門靜脈壓力梯度相關(guān)，這與支架直徑大小相關(guān)［9］。門靜脈主要接受含氨豐富的腸系膜上靜脈血液回流，因此支架直徑越大，門體分流血液量越多，體循環(huán)血液中氨水平越高，術(shù)后HE發(fā)生率越大［6］。此外，支架直徑越大，門靜脈壓力梯度下降越明顯［9］，流經(jīng)肝臟的血量隨之降低，肝功能可能受到影響。Cui等［10］研究顯示，分流支架從小直徑緩慢擴(kuò)張至8 mm能夠更加有效地緩解患者門靜脈高壓并發(fā)癥，降低術(shù)后HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本中心采用支架亞擴(kuò)張策略TIPS，也明顯降低出血患者術(shù)后HE發(fā)生［11］，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)具體治療目標(biāo)選擇支架尺寸。

2.3 門靜脈壓力梯度變化

Wan等［12］研究顯示TIPS術(shù)后門靜脈壓力降低越多，門體分流效果越明顯，術(shù)后再出血風(fēng)險(xiǎn)也降低，但術(shù)后HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。TIPS原理是建立從門靜脈直接到體循環(huán)的通道，從而改善門靜脈高壓，同時(shí)也降低門靜脈與腔靜脈壓力梯度，然而術(shù)后門靜脈血流被大量分流到體循環(huán)，使得肝臟血供驟然下降，可引起肝功能不足，并增加術(shù)后HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［13］。此外，大量來自胃腸道含氨豐富的門靜脈血流通過支架直接進(jìn)入體循環(huán)，將引起機(jī)體血氨升高［6］，而高血氨癥是引發(fā)術(shù)后HE的重要誘因。因此，合理控制TIPS分流后門靜脈壓力梯度，個(gè)體化選擇，可能是未來研究的一個(gè)方向。

3 影像學(xué)指標(biāo)

3.1 腦血流和氧代謝

TIPS術(shù)后患者腦血流量和氧代謝率下降［14］，可作為發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期腦功能障礙的指標(biāo)。正電子發(fā)射斷層成像（PET）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（SPECT）可檢測(cè)支架植入前后腦血流量和氧代謝率變化，有利于觀察到術(shù)后HE發(fā)生［15］。術(shù)后HE發(fā)生常伴隨血氨升高，濃聚的氨干擾大腦正常能量代謝，引起腦血流量減少和氧供應(yīng)不足，從而導(dǎo)致氧代謝率降低［14］。MR動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin abeling，ASL）成像也可觀察到術(shù)后患者腦血流量減少［16］。此外，MR波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）成像可觀察到術(shù)后發(fā)生HE患者顱內(nèi)膽堿/肌酸和肌醇/肌酸下降［15］，而膽堿和肌醇均為大腦能量來源，表明大腦能量代謝供應(yīng)不足，腦功能障礙。TIPS術(shù)后大腦能量代謝狀態(tài)變化與HE發(fā)生的聯(lián)系，可成為未來研究探索方向。

3.2 術(shù)前自發(fā)門體分流

患者術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)的自發(fā)門體分流與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)，尤其是術(shù)后早期HE發(fā)生［17］。術(shù)前進(jìn)行門靜脈CTV檢查或多普勒超聲檢查可發(fā)現(xiàn)伴有自發(fā)門體分流，如胃食管分流、脾胃腎分流、臍靜脈分流等患者，均與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上升相關(guān)［18］。因此，臨床醫(yī)師在抉擇是否進(jìn)行TIPS治療時(shí)，可根據(jù)有無自發(fā)性門體分流的發(fā)生篩選出術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高患者，以制定更加合理的管理策略。研究表明，對(duì)于孤立性胃底靜脈曲張（isolated gastric varices，IGV）出血患者，可考慮在行TIPS治療的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用球囊輔助順行經(jīng)靜脈閉塞術(shù)（balloon-assisted antegrade transvenous obliteration，BAATO）封堵胃底曲張靜脈和自發(fā)門體分流，能有效減少門靜脈高壓并發(fā)癥如腹水、門靜脈血栓［19］。

4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

4.1 高血氨與低白蛋白

血氨濃度與術(shù)后HE發(fā)生關(guān)系密切，患者術(shù)后血氨越高發(fā)生HE風(fēng)險(xiǎn)越大［20］。TIPS術(shù)后大量含氨豐富的血液直接進(jìn)入體循環(huán)，機(jī)體血氨水平急劇升高，增多的氨通過血腦屏障進(jìn)入大腦，破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺代謝循環(huán)，導(dǎo)致大腦水腫，破壞正常神經(jīng)遞質(zhì)功能，神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙致使HE發(fā)生［3］。此外，患者術(shù)前低白蛋白血癥是術(shù)后發(fā)生HE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］。肝臟是人體內(nèi)合成白蛋白的主要場(chǎng)所，術(shù)前低白蛋白血癥表明肝臟合成功能差，且血清白蛋白水平低也與機(jī)體營養(yǎng)狀況不良相關(guān)，而較差的肝功能和機(jī)體營養(yǎng)狀況不良均會(huì)增加患者術(shù)后發(fā)生HE風(fēng)險(xiǎn)［21］。

4.2 低血鈉與高血清肌酐

低血鈉是術(shù)后HE發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并與術(shù)后1周內(nèi)OHE發(fā)展關(guān)聯(lián)密切［22-23］。肝功能失代償期患者在發(fā)生低鈉血癥的同時(shí)常伴有高血氨癥，將加劇大腦水腫，致使神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，增加HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［23-24］。失代償期肝硬化患者由于血管加壓素在肝臟滅活異常及門靜脈高壓形成，有效循環(huán)血量不足，常伴隨稀釋性低血鈉［23］；伴有難治性腹水患者大量應(yīng)用利尿劑可致低血鈉；個(gè)別患者發(fā)生靜脈曲張大出血治療時(shí)長(zhǎng)期應(yīng)用特利加壓素，也會(huì)發(fā)生低鈉血癥［25］。此外，有研究證明患者術(shù)前高血清肌酐水平是影響TIPS術(shù)后HE發(fā)生的因素之一［17］。腎功能受損在肝硬化患者中十分常見，常預(yù)示著肝功能進(jìn)一步失代償［26］，且有研究認(rèn)為患者腎功能損傷與認(rèn)知能力受損相關(guān)［27］。因此，臨床醫(yī)師在進(jìn)行TIPS治療前，應(yīng)注意觀察患者血鈉和血清肌酐水平。

4.3 術(shù)后門靜脈血高遷移率族蛋白B1水平變化

發(fā)生術(shù)后HE患者門靜脈血高遷移率族蛋白（high mobility group protein，HMG）B1水平顯著高于未發(fā)生HE患者［28］。HMGB1是一種晚期促炎因子，在急性肝損傷和慢性肝病患者血清中明顯升高。HMGB1改變可能與腦慢性神經(jīng)炎癥相關(guān)，將引起認(rèn)知功能損傷［29］。此外，TIPS治療前后門靜脈血HMGB1水平變化值越大，術(shù)后患者發(fā)生HE風(fēng)險(xiǎn)越高，表明術(shù)后門靜脈HMGB1水平變化可作為預(yù)防術(shù)后HE的觀察靶點(diǎn)［28］。

5 術(shù)前臨床表現(xiàn)及術(shù)后管理

5.1 術(shù)前CHE

患者術(shù)前若出現(xiàn)亞臨床認(rèn)知功能損傷即CHE，則被認(rèn)為是術(shù)后發(fā)生OHE的重要預(yù)測(cè)因素［30］。因此，TIPS治療前進(jìn)行心理測(cè)試，篩選適合的手術(shù)患者，能有效降低術(shù)后發(fā)生HE風(fēng)險(xiǎn)［31］。但心理測(cè)試結(jié)果的準(zhǔn)確性常取決于患者受教育程度或訓(xùn)練程度，因此需要量化標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行CHE排查。術(shù)前測(cè)定臨界閃爍頻率能直觀地辨別精神心理活動(dòng)異?；颊?，從而發(fā)現(xiàn)術(shù)前CHE［32］。術(shù)前臨界閃爍頻率測(cè)定與術(shù)前心理測(cè)試相比易操作，可重復(fù)性高，結(jié)果更加客觀。

5.2 骨骼肌減少癥和營養(yǎng)不良

營養(yǎng)不良和骨骼肌減少癥在肝硬化患者中的發(fā)生率為23%～60%，多與患者不良預(yù)后密切相關(guān)［21］。肝臟是人體處理氨的主要場(chǎng)所，但肝硬化患者常伴有肝功能不全，此時(shí)骨骼肌便成為人體中氨代謝的主要場(chǎng)所［33］。若患者有骨骼肌減少癥，機(jī)體排泄氨的能力下降，血氨水平隨之上升。而術(shù)后早期飲食護(hù)理對(duì)改善患者營養(yǎng)狀況和骨骼肌減少癥具有積極意義［34］，并有利于減輕機(jī)體處理氨的負(fù)荷，維持血氨水平［35］。Luo等［34］研究報(bào)道TIPS術(shù)后患者經(jīng)早期飲食干預(yù)后，HE發(fā)病率由術(shù)前28.3%降至術(shù)后12.1%。臨床醫(yī)師在選擇TIPS治療時(shí)，應(yīng)將骨骼肌減少癥視為影響術(shù)后HE的預(yù)后因素，術(shù)前評(píng)估患者營養(yǎng)狀況，術(shù)后及時(shí)進(jìn)行飲食干預(yù)護(hù)理。

5.3 糖尿病

糖尿病患者經(jīng)TIPS治療后HE患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，可能與糖尿病引起的高血氨癥和全身炎癥有關(guān)［36-37］。主要由3個(gè)因素引起：谷氨酰胺酶活性增加，機(jī)體內(nèi)產(chǎn)氨增多［38］；胃腸道動(dòng)力被抑制而引起便秘，致使腸道菌群失調(diào)和腸道細(xì)菌移位［39］；糖尿病所致的全身慢性炎性反應(yīng)［40］。谷氨酰胺在谷氨酰胺酶作用下水解為谷氨酸和氨，而2型糖尿病患者體內(nèi)谷氨酰胺酶活性增高，機(jī)體產(chǎn)氨增多，血氨升高，大腦中谷氨酸積聚將引起星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫并破壞正常神經(jīng)遞質(zhì)功能［36，38］。此外，糖尿病患者胃腸道蠕動(dòng)頻率低，便秘發(fā)生頻繁，引起腸道內(nèi)菌群生態(tài)失衡、腸道菌群移位，且其自身免疫力下降，因此抗感染能力下降，將增加機(jī)體感染風(fēng)險(xiǎn)，感染也是術(shù)后發(fā)生HE的重要誘因［39］。再者，糖尿病患者處于慢性炎癥狀態(tài)，機(jī)體促炎因子釋放增加，尤其是2型糖尿病患者體內(nèi)可檢測(cè)到腫瘤壞死因子（TNF）-α和白細(xì)胞介素（IL）-6增多，與HE嚴(yán)重程度密切相關(guān)［40］。

5.4 質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）

PPI應(yīng)用可能增加TIPS治療后患者發(fā)生HE風(fēng)險(xiǎn)，且隨劑量增加而升高［41-42］。PPI臨床應(yīng)用廣泛，如胃炎、消化道潰瘍的治療等，但越來越多研究證據(jù)表明其應(yīng)用與肝硬化門靜脈高壓并發(fā)癥發(fā)生關(guān)系密切，尤其是HE［43］。PPI通過抑制胃腸道酸分泌提高腸道pH，但其抑酸作用也會(huì)破壞胃酸屏障，引起腸道菌群生態(tài)失衡、菌群移位，導(dǎo)致自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎［44］，增加TIPS術(shù)后HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)研究報(bào)道，TIPS治療后發(fā)生HE患者中應(yīng)用PPI是未應(yīng)用PPI者的3倍［41］；應(yīng)用PPI并接受TIPS治療患者中有59.1%并無明確的PPI應(yīng)用指征［42］。因此，臨床醫(yī)師要明確患者應(yīng)用PPI指征，合理地選擇進(jìn)行TIPS治療患者。

5.5 利福昔明

最新研究表明，利福昔明能有效預(yù)防TIPS術(shù)后一定時(shí)間內(nèi)OHE發(fā)生［45］。利福昔明在治療HE方面具優(yōu)越性，并可有效降低肝硬化患者因HE發(fā)生的入院率［46］，常被用于肝硬化患者發(fā)生HE的二級(jí)預(yù)防［3］。Bureau等［45］研究顯示，通過TIPS術(shù)前2周和術(shù)后6個(gè)月給予患者利福昔明治療，OHE發(fā)生率降低18%。因此，臨床醫(yī)師在TIPS術(shù)前后給予患者利福昔明，能有效降低術(shù)后HE發(fā)生。

6 綜合預(yù)測(cè)模型

Child-Pugh評(píng)分（CP評(píng)分）在臨床上廣泛用于評(píng)價(jià)肝臟失代償程度，CP評(píng)分越高，患者肝功能越差。此外，由于門靜脈高壓，來自脾靜脈的血液無法順利回流至肝臟，因此蓄積的脾靜脈血液可能造成肝病患者脾臟腫大，且回流的門靜脈血量減少，肝臟血供也隨之下降，而脾臟體積可在CT成像中定量測(cè)定。據(jù)此，本中心創(chuàng)新地提出CP評(píng)分聯(lián)合CT測(cè)量脾臟體積，可客觀定量地預(yù)測(cè)TIPS術(shù)后發(fā)生HE風(fēng)險(xiǎn)［47］，為臨床預(yù)防TIPS術(shù)后HE提供新的參考依據(jù)。

終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分系統(tǒng)采用量化指標(biāo)，由血清肌酐、膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值和病因組成，并構(gòu)成死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)公式，常用于預(yù)測(cè)TIPS支架植入3個(gè)月后患者生存率［48］。Biggins等［49］研究表明，血鈉水平也是TIPS術(shù)后死亡的影響因素。于是MELD評(píng)分系統(tǒng)將患者術(shù)后血鈉也包含進(jìn)去，形成MELD-Na評(píng)分系統(tǒng)。

MELD-Na評(píng)分系統(tǒng)以量化指標(biāo)評(píng)估TIPS術(shù)后患者預(yù)后，但輕微HE在臨床上常難以察覺，因此能否識(shí)別輕微HE成為患者術(shù)后OHE預(yù)后因素之一。HE心理測(cè)試評(píng)分（psychometric hepatic encephalopathy score，PHES）可有效識(shí)別患者認(rèn)知功能變化［30］，并檢出輕微HE，從而預(yù)防術(shù)后OHE發(fā)生。此外，血清白蛋白水平也與術(shù)后HE發(fā)生相關(guān)［13］，因此包含PHES、術(shù)后血清白蛋白水平及術(shù)前HE發(fā)生的綜合預(yù)測(cè)模型，可預(yù)判TIPS術(shù)后HE發(fā)生概率［30］，有利于臨床預(yù)防和管理術(shù)后HE。

7 結(jié)語

從1971年門體分流用于減小門靜脈壓力概念提出，1988年TIPS治療門靜脈高壓并發(fā)癥得到廣泛推廣，到1992年我國完成首例TIPS手術(shù)［50］，經(jīng)過30余年發(fā)展，TIPS術(shù)硬件設(shè)施和技術(shù)理念日益完善，治療門靜脈高壓及其并發(fā)癥的效果日趨顯著，術(shù)后分流功能障礙和HE等并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低［51-52］。但TIPS術(shù)后HE發(fā)生率仍較高，仍需為此進(jìn)行大量深入研究。探究影響TIPS術(shù)后HE預(yù)后因素具有重要臨床意義，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師篩選TIPS術(shù)后HE高風(fēng)險(xiǎn)人群，予以早期預(yù)防，如加強(qiáng)飲食和藥物干預(yù)，制定合理的管理方案，以降低HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善患者生存質(zhì)量。尋找TIPS術(shù)后HE的合理預(yù)測(cè)指標(biāo)，制定合適的風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)，最終降低TIPS術(shù)后HE發(fā)生率，依然是目前需要重點(diǎn)關(guān)注的問題，值得進(jìn)行更多探索。