晚期膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的免疫治療進展

朱行伍 邱麥軒 李靜

一、概述

膽道系統(tǒng)惡性腫瘤(biliary tract cancer,BTC)是一類起源于膽道上皮細胞、惡性程度極高的惡性疾?。籅TC發(fā)病率較低，約占消化道惡性腫瘤的3%，是僅次于肝細胞癌的第二大肝膽惡性腫瘤[1]。東南亞國家BTC發(fā)病率相對較高，我國發(fā)病率為7.48/10萬，占全國新發(fā)惡性腫瘤的2.4%，并且呈逐年上升的趨勢[2]。

根據(jù)腫瘤部位的不同，BTC可分為肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)和肝外膽管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma,eCCA)，后者又分為肝門部膽管癌(perihilar cholangiocarcinoma,pCCA)、遠端膽管癌(distal cholangiocarcinoma,dCCA)、壺腹癌(ampullary cancer,AC)和膽囊癌(gallbladder cancer,GBC)[3]。BTC病理組織學類型主要為高分化腺癌，低分化癌、未分化癌、鱗癌、類癌比較少見。BTC發(fā)病與許多因素有關(guān)，eCCA多見于男性，可能與飲酒、吸煙、肥胖、膽道畸形、原發(fā)性硬化性膽管炎等因素有關(guān)；iCCA主要與基礎(chǔ)肝病相關(guān)，例如病毒性肝炎、酒精性肝病以及非酒精性脂肪肝等[4-6]；GBC多見于女性，比較常見的危險因素包括膽囊結(jié)石、膽囊息肉、慢性炎癥、糖尿病等[7]。

BTC病人總體預后不佳，中位生存時間不到12個月。手術(shù)切除是BTC獲得治愈的最佳方法，接受根治性手術(shù)切除的病人預后相對較好，其中iCCA病人5年生存率為9%～25%，eCCA病人5年生存率為10%～15%，GBC病人5年生存率為15%～35%[8-11]。然而，由于BTC起病隱匿、侵襲性強、惡性程度高，大多數(shù)病人確診時已屬晚期，失去根治性手術(shù)切除機會，晚期病人5年生存率僅為2%～5%[2]。對于不能手術(shù)切除的晚期BTC病人，全身化療是主要的治療手段，吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC方案)是一線治療選擇[12]，二線則推薦FOLFOX作為標準方案[13]，然而總體療效依然欠佳，并且一旦化療失敗或者病人不能耐受不良反應(yīng)，情況就不太樂觀。成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor,FGFR)抑制劑培美替尼(pemigatinib)的獲批，開啟了BTC分子靶向治療的新大門[14]，目前已有多種針對晚期BTC不同靶點的藥物進行臨床應(yīng)用或試驗研究，遺憾的是結(jié)果都不盡如人意。

近年來，以程序性死亡受體1(programmed death receptor-1,PD-1)/程序性死亡受體配體1 (programmed death receptor-ligand 1,PD-L1)單抗和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)為代表的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)在黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、肝細胞癌等多種腫瘤的系統(tǒng)治療中顯現(xiàn)出了良好的效果。隨著人們對免疫微環(huán)境的深入研究，BTC也存在明顯免疫抑制狀態(tài)，這為BTC的系統(tǒng)治療提供了新的思路和啟示。

二、BTC的免疫治療

免疫治療的興起開啟了惡性腫瘤系統(tǒng)治療的新篇章，其中最具代表性的當屬ICI治療，因此，本篇中免疫治療主要探討ICI治療。ICI已在多種實體瘤治療中取得了令人滿意的療效，但是ICI在BTC系統(tǒng)治療中的嘗試才剛剛開始，很多用藥方案都在探索過程中。

與其他腫瘤相似，BTC存在明顯免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，Nakamura等[15]采用全外顯子測序?qū)?60例BTC病人檢測發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)膽系腫瘤都高表達包括PD-1/PD-L1、CTLA-4、淋巴細胞活化基因3在內(nèi)的免疫檢查點分子。膽管癌腫瘤微環(huán)境內(nèi)通常CD8+T淋巴細胞數(shù)量下降。體外實驗顯示，使用PD-1或CTLA-4拮抗劑可以增強膽管癌來源的腫瘤浸潤T淋巴細胞效應(yīng)分子的產(chǎn)生及T淋巴細胞增殖[16]。這些基礎(chǔ)研究結(jié)果均提示，BTC存在免疫治療的理論基礎(chǔ)，臨床研究也在逐步開展中。

1.ICI單藥治療:ICIs在肝細胞癌中的應(yīng)用取得成功后，越來越多臨床研究開始關(guān)注ICIs在BTC中的應(yīng)用價值。KEYNOTE-028是一項Ⅰ期籃子臨床試驗，納入20種不同類型實體瘤的病人隊列，其中包括24例晚期和復發(fā)性BTC病人，所有病人均進行腫瘤PD-L1檢測，只有陽性(腫瘤組織或腫瘤相關(guān)細胞中PD-L1表達水平≥1%)的病人才能入組，入組后接受帕博利珠單抗單藥治療(10 mg/kg，每2周一次)。總體病人腫瘤客觀緩解率(objective response rate,ORR)為13%(3/23)，中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)為1.8個月，中位總生存期(overall survival,OS)為5.7個月。大多數(shù)病人(91.7%)中途中止治療，主要原因是腫瘤進展，僅有1例病人是因為難以耐受的不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)有發(fā)熱(16.7%)、皮膚瘙癢(12.7%)和惡心(12.5%)，無四級以上的不良反應(yīng)。KEYNOTE-158是一項更大樣本量的Ⅱ期臨床研究，納入了104例復發(fā)性和晚期BTC病人，接受帕博利珠單抗單藥治療(200mg，每3周一次)，不同于KEYNOTE-028的是入組標準中不要求腫瘤組織PD-L1陽性表達，但是回顧性分析發(fā)現(xiàn)其中有61例(58.7%)病人PD-L1檢測陽性，結(jié)果顯示，總體病人ORR為5.8%(6/104)，其中PD-L1陽性表達病人的ORR更高(6.6% vs.2.9%)，但是病人生存時間與PD-L1陽性或者陰性無相關(guān)性，中位PFS 1.9個月 vs.2.1個月，中位OS 7.2個月 vs.9.3個月[17]。另一項Ⅱ期、多中心研究納入了45例難治性轉(zhuǎn)移性BTC病人，采用納武利尤單抗單藥治療，結(jié)果顯示，總體病人ORR為22%，中位PFS為3.77個月，中位OS為10.33個月[18]。這些研究均提示，PD-1抗體單藥治療BTC有一定的療效，且安全性較好，但是總體來看治療效果不是十分滿意，并未超過標準的化療療效。

KEYNOTE-158后續(xù)的亞組分析顯示，22例微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability high,MSI-H)/錯配修復缺陷(different mismatch repair,dMMR)的膽管癌病人ORR可達40.9%，中位PFS為4.2個月，中位OS為24.3個月，提示MSI-H/dMMR的BTC病人能夠更好地從PD-1單藥治療中獲益[19]。納武利尤單抗治療難治性轉(zhuǎn)移性BTC的Ⅱ期多中心研究亞組分析也顯示，PD-L1陽性表達的病人會獲得更好的PFS和OS，提示PD-L1表達也有助于篩選PD-1單藥治療的適合人群[18]。另一項單中心、前瞻性隊列研究納入40例不可切除的BTC病人，同樣進行帕博利珠單抗治療，總體ORR為10%，而PD-L1腫瘤比例評分(tumor proportion score,TPS)≥50%的病人PFS明顯優(yōu)于TPS<50%的病人，提示TPS≥50%是單藥PD-1治療的預后影響因子[20]。

2.ICI聯(lián)合治療:鑒于ICI單藥治療療效尚不理想，聯(lián)合治療受到了更多研究者的重視。聯(lián)合治療的方案主要是免疫聯(lián)合其他全身治療或者免疫聯(lián)合局部治療，其中以前者為主，具體治療方案包括免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合分子靶向藥物、雙免疫治療以及多藥聯(lián)合治療。

研究表明，化療(包括吉西他濱和5-FU)可以上調(diào)膽管癌中PD-L1表達并改變免疫細胞浸潤[21]。納武利尤單抗聯(lián)合GC方案的一線治療晚期BTC病人ORR為37%，較ABC-02研究中報道的GC方案26%的ORR有明顯提升，中位OS達15.4個月，顯著高于GC方案[22]。 2022 ASCO-GI上公布的Ⅲ期臨床TOPAZ-1研究數(shù)據(jù)顯示，與單獨化療GC相比，PD-L1單抗聯(lián)合GC化療一線治療晚期BTC病人死亡風險降低了20%，中位OS也明顯延長(12.8個月vs.11.5個月)。免疫聯(lián)合化療方案取得了優(yōu)于既往單純化療的療效，因此，該方案被納入《CSCO膽道系統(tǒng)腫瘤診斷治療專家共識(2019年版)》的一線治療選擇。

臨床前數(shù)據(jù)提示，靶向血管內(nèi)皮細胞生長因子分子可調(diào)節(jié)樹突狀細胞檢查點表達[23]。一項多中心、回顧性、真實世界研究納入60例多線治療失敗的晚期BTC病人，接受侖伐替尼聯(lián)合PD-1單抗(納武利尤單抗或者帕博利珠單抗)標準劑量進行治療，其總體ORR為30.8%，中位PFS為5個月，中位OS為11個月，常見不良反應(yīng)為疲勞、高血壓、甲狀腺功能減退、食欲下降及轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)對癥處理后病人均可耐受[24]。另一項Ⅰ期臨床研究納入了26例轉(zhuǎn)移性/晚期BTC病人接受雷莫盧單抗(血管內(nèi)皮生長因子2拮抗劑)聯(lián)合帕博利珠單抗治療，結(jié)果顯示，病人中位PFS為1.64個月，中位OS為6.44個月，其中PD-L1陽性病人中位OS為11.33個月，PD-L1陰性病人中位OS為6.11個月，總體3～5級不良反應(yīng)發(fā)生率為26.9%[25]。近年來有多項研究評估了雙免疫聯(lián)合治療晚期BTC的效果。其中CA209-538研究評價了納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗(CTLA-4抗體)治療39例轉(zhuǎn)移性BTC病人的療效，病人開始給予雙免聯(lián)合治療4個周期，然后序貫納武利尤單抗單藥治療，結(jié)果顯示，總體ORR為23%，中位PFS為2.9個月，中位OS為5.7個月[26]；另一項多中心、隨機對照、Ⅱ期臨床研究(BilT-01研究)直接對比了雙免方案與免疫聯(lián)合化療方案在晚期BTC治療上的療效，共納入64例不可切除/轉(zhuǎn)移性BTC病人，一組病人接受GC化療+納武利尤單抗治療，另一組接受納武利尤單抗+伊匹木單抗治療，結(jié)果提示，免疫聯(lián)合化療組中位OS為10.6個月，雙免治療組中位OS為8.3個月[27]。此外，還有一些多藥聯(lián)合治療方案在臨床中進行了嘗試，主要觀察不良反應(yīng)和臨床療效。然而，盡管各種聯(lián)合治療方案的不良反應(yīng)均在可耐受范圍內(nèi)，但是無論是哪種聯(lián)合治療方案，暫時都未能得到優(yōu)于一線化療方案的臨床療效，因此需要更多的臨床研究進一步評估聯(lián)合治療的用藥方案。

一些局部治療手段也在晚期BTC病人中進行了嘗試，例如放射治療、消融治療適合于肝內(nèi)較為局限性病變，經(jīng)動脈介入治療如有經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)、 選擇性內(nèi)照射治療和肝動脈灌注化療在晚期BTC病人中有較好的局部控制作用，同時聯(lián)合ICI治療可能會展現(xiàn)出更好的治療效果，然而這方面的臨床研究比較匱乏，臨床應(yīng)用前景有待進一步驗證。

三、總結(jié)與展望

免疫治療開啟了肝膽腫瘤治療的新時代，其中尤以ICI受到廣泛關(guān)注。以ICI為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療已使晚期肝膽腫瘤病人得到生存獲益。目前ICI在BTC治療中的價值逐步得到臨床醫(yī)生的認可，然而，已完成的臨床研究結(jié)果都不甚理想，究其原因，主要存在兩方面的問題：一方面ICI單藥或聯(lián)合治療僅適用一部分晚期BTC病人，如何篩選敏感人群是將來重要課題；另一方面，ICI存在不同程度的不良反應(yīng)，尤其是聯(lián)合用藥時，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加，況且晚期BTC病人通常伴隨著基礎(chǔ)疾病，如慢性肝病、膽汁淤積，在不良反應(yīng)識別、處理上存在困難。展望未來，以ICI為代表的免疫治療必將在晚期BTC病人的治療中扮演重要的角色，同時，如何合理、有效使用免疫治療藥物是臨床醫(yī)生將來必須面對的重大課題。