肝移植受者睡眠障礙研究進(jìn)展

高金紅，郭 韻

江蘇省人民醫(yī)院，江蘇 210009

我國(guó)肝癌病人較多，肝癌在惡性腫瘤中發(fā)病率居第4 位，死亡率居第2 位[1]，近年來(lái)，其發(fā)生率日益增高，每年新增病例為40 萬(wàn)例以上[2-3]，嚴(yán)重威脅人民群眾健康。肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于肝功能失代償、不適合手術(shù)切除及局部消融的早期肝癌病人[4]。隨著肝移植技術(shù)的不斷完善，受者5 年生存率增高，為70%～85%[5]，但其在存活期仍然深受多方面不適癥狀困擾，包括軀體、心理、社會(huì)等[6]。睡眠障礙在移植術(shù)后病人中常見(jiàn)，尤其對(duì)于移植7～12個(gè)月的肝移植受者，入睡困難發(fā)生率可達(dá)46.8%[7]。睡眠障礙不僅會(huì)使病人出現(xiàn)不適的軀體癥狀，而且能降低免疫力、引發(fā)各種負(fù)面情緒，嚴(yán)重影響疾病預(yù)后[8]，降低肝移植受者生活質(zhì)量[9]?，F(xiàn)通過(guò)文獻(xiàn)回顧，對(duì)肝移植受者睡眠障礙發(fā)生現(xiàn)狀、影響因素及相關(guān)干預(yù)措施進(jìn)行綜述，以期提高醫(yī)護(hù)人員對(duì)肝移植受者睡眠障礙的重視，為臨床干預(yù)提供更多依據(jù)。

1 肝移植受者睡眠障礙調(diào)查工具

肝移植受者睡眠障礙是指移植術(shù)后病人睡眠-覺(jué)醒過(guò)程中的各種功能障礙[10]，主要表現(xiàn)為入睡困難、淺睡、易醒或早醒、晝夜節(jié)律改變、多夢(mèng)等癥狀[11]。臨床常用的睡眠質(zhì)量量表包括匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)、睡眠狀況自評(píng)量表(Self-Rating Scale of Sleep,SRSS)、阿森斯失眠量表（Athens Insomnia Scale,AIS）、Epworth 嗜睡量表（Epworth Sleeping Scale,ESS）、兒童睡眠質(zhì)量調(diào)查問(wèn)卷等。

2 肝移植受者睡眠障礙發(fā)生現(xiàn)狀

國(guó)內(nèi)外大量研究顯示，肝移植受者睡眠質(zhì)量不容樂(lè)觀，亟須臨床關(guān)注并改善。盛俊等[12]對(duì)接受原位肝移植手術(shù)治療的128 例肝移植受者進(jìn)行癥狀橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，入睡困難發(fā)生率為92.2%，占肝移植受者術(shù)后不適癥狀的第2 位。陳瀟等[7]對(duì)342 例肝移植受者進(jìn)行一項(xiàng)橫斷面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)睡眠相關(guān)癥狀群發(fā)生率較高，其中，易醒發(fā)生率為33.5%，入睡困難發(fā)生率為31.9%，多夢(mèng)發(fā)生率為28.1%，焦慮發(fā)生率為20.8%。還有學(xué)者對(duì)291 例肝移植3 個(gè)月以上受者進(jìn)行橫斷面研究，使用AIS 進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，30.93%的病人可疑失眠，36.08%的病人存在失眠[13]。Zhu 等[14]對(duì)124例肝移植門(mén)診隨訪病人進(jìn)行回顧性橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，病人PSQI總分為（6.57±4.28）分，顯著高于睡眠質(zhì)量正常人群，其中，50 例（40.3%）睡眠質(zhì)量差（PSQI 得分＞7 分）。且有報(bào)道顯示，41%的肝移植受者睡眠不良，36%的肝移植受者在移植手術(shù)前1 個(gè)月使用過(guò)睡眠藥物[15]。兒童肝移植受者是肝移植受者中的特殊群體，睡眠對(duì)于兒童生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要，睡眠不足和睡眠問(wèn)題會(huì)導(dǎo)致兒童肥胖概率增加[16]。陸曄峰等[17]對(duì)30 例存活5 年以上的兒童肝移植受者進(jìn)行睡眠質(zhì)量研究，結(jié)果顯示，其睡眠質(zhì)量得分中位數(shù)為0.23 分，低于0.33分這一臨界值,說(shuō)明兒童肝移植受者術(shù)后遠(yuǎn)期睡眠質(zhì)量尚可，但該結(jié)果可能與研究樣本量較小有關(guān)。未來(lái)還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證。

3 肝移植受者睡眠障礙影響因素

3.1 疾病因素 ①病因：移植前病因?qū)σ浦埠笏哔|(zhì)量有不同程度影響。國(guó)外研究表明，因丙型肝炎接受肝移植的病人移植術(shù)后睡眠障礙發(fā)生率比因酒精性肝病接受肝移植的病人高?？赡芘c丙型肝炎病毒直接影響大腦晝夜節(jié)律，從而影響病人睡眠質(zhì)量有關(guān)[18]。我國(guó)學(xué)者對(duì)肝硬化病人睡眠狀況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，病人術(shù)后睡眠狀況有所好轉(zhuǎn)(P≤0.05)、睡眠障礙減少（P＜0.001）、日間功能好轉(zhuǎn)，但與正常人群相比，肝移植病人手術(shù)1 個(gè)月后仍存在明顯睡眠障礙[19]。②病程：大部分肝移植受者術(shù)前有較長(zhǎng)病程，術(shù)前即存在不同程度的睡眠障礙。有學(xué)者對(duì)18 例肝硬化病人進(jìn)行移植前后睡眠障礙比較分析，結(jié)果顯示，肝硬化病人睡眠障礙發(fā)生率為26%～42%，移植9 個(gè)月后睡眠障礙明顯好轉(zhuǎn)[20]。Marques 等[21]對(duì)45 例肝移植等待者進(jìn)行橫斷面前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，移植等待者睡眠質(zhì)量較差，存在白天過(guò)渡嗜睡的問(wèn)題。③并發(fā)癥：移植術(shù)后導(dǎo)致睡眠障礙的病史包括不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS)和 術(shù) 后 譫 妄（postoperative delirium,POD）等。不寧腿綜合征是一種感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，多在晚間休息或臨睡時(shí)出現(xiàn)或加重[22]，是慢性肝病常見(jiàn)并發(fā)癥。已有研究顯示，日本慢性肝病病人不寧腿綜合征患病率為16.8%[23]，而慢性肝炎和肝移植病人不寧腿綜合征患病率分別為17.2%和17.4%[24]。我國(guó)對(duì)肝移植受者不寧腿綜合征發(fā)生率的研究較少，腎移植中報(bào)道多見(jiàn)。譫妄是由多種原因?qū)е碌募毙阅X綜合征，表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為無(wú)章、認(rèn)知功能下降、覺(jué)醒度改變、感知覺(jué)異常、日夜顛倒[25]。已有研究顯示，肝移植術(shù)后譫妄發(fā)生率為25.9%，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與術(shù)前血氨升高、終末期肝病模型(model for endstage liver disease，MELD)評(píng)分高有關(guān)[26]。

3.2 心理因素 移植病人術(shù)后常見(jiàn)和主要的情緒反應(yīng)為焦慮和抑郁[27-28]，可能與手術(shù)并發(fā)癥、家庭支持、經(jīng)濟(jì)壓力、環(huán)境等因素有關(guān)。這種負(fù)性情緒與睡眠障礙相互影響、相互強(qiáng)化，即睡眠障礙易使病人產(chǎn)生焦慮等負(fù)性情緒，而焦慮等負(fù)性情緒又會(huì)加重睡眠障礙[29]。Mendes 等[15]為驗(yàn)證肝移植受者焦慮和壓力水平與睡眠質(zhì)量的關(guān)系進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，睡眠質(zhì)量差的病人焦慮以及壓力水平顯著高于正常睡眠病人，提示，臨床工作中對(duì)于出現(xiàn)睡眠障礙的病人需評(píng)估其焦慮、抑郁水平，針對(duì)性的給予緩解措施。

3.3 排異反應(yīng) 排異反應(yīng)為肝移植術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，臨床可表現(xiàn)為發(fā)熱、肝酶譜及膽紅素升高、肝區(qū)疼痛、精神意識(shí)改變等。已有研究顯示，在發(fā)生急性排異反應(yīng)時(shí)，首先發(fā)生變化的是病人的精神狀態(tài)，具體可表現(xiàn)為興奮、失眠等［30］。林曉鴻等[31]通過(guò)對(duì)肝移植受者失眠影響因素進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后發(fā)生排異反應(yīng)是肝移植病人出現(xiàn)睡眠障礙的危險(xiǎn)因素。排異反應(yīng)發(fā)生后，病人肝功能損傷，可能導(dǎo)致病人出現(xiàn)緊張、恐懼、焦慮等復(fù)雜情緒反應(yīng)，同時(shí)肝損傷后軀體也會(huì)出現(xiàn)一系列不適，如黃疸、發(fā)熱、腹瀉等，均會(huì)導(dǎo)致病人睡眠質(zhì)量下降。

3.4 藥物因素 器官移植術(shù)后為抑制排異反應(yīng)病人會(huì)常規(guī)使用免疫抑制劑，肝移植術(shù)后病人常用的免疫抑制劑包括鈣調(diào)素抑制劑，如他克莫司、環(huán)孢素；麥考酚酸，如嗎替麥考酚酯膠囊；雷帕霉素靶蛋白抑制劑，如西羅莫司、糖皮質(zhì)激素等。Dehghani 等[32]對(duì)48 例使用免疫抑制劑的肝移植病人進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為震顫、驚覺(jué)及失眠。馬潔葵等[33]研究顯示，他克莫司血藥濃度＞13 ng/mL 是肝移植術(shù)后病人并發(fā)精神障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而使用他克莫司緩釋片能更好地穩(wěn)定血藥濃度谷值，降低睡眠障礙發(fā)生率[34]。提示臨床工作中不僅需要關(guān)注血藥濃度水平，還要注意其波動(dòng)性。

3.5 疼痛 肝移植手術(shù)復(fù)雜、時(shí)間長(zhǎng)、創(chuàng)傷大，術(shù)中腹部牽開(kāi)器的應(yīng)用、手術(shù)切口大、術(shù)后引流管牽拉等均可引起病人疼痛[35]。此外，移植術(shù)后肝臟對(duì)止痛藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，也與病人疼痛發(fā)生有關(guān)。疼痛影響睡眠的機(jī)制為創(chuàng)傷及疼痛引發(fā)神經(jīng)沖動(dòng)進(jìn)而激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，引發(fā)體液級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，導(dǎo)致快速動(dòng)眼睡眠減少和非快速動(dòng)眼睡眠增加[11]。有學(xué)者研究了431 例慢性疼痛病人的失眠狀況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，226 例病人最近1 周失眠，失眠率高達(dá)52.44%，重度疼痛病人失眠風(fēng)險(xiǎn)是輕度疼痛病人的13.954 倍[36]。一項(xiàng)關(guān)于疼痛與睡眠障礙的Meta 分析結(jié)果也證實(shí)，疼痛病人睡眠障礙發(fā)生率更高，疼痛組與非疼痛組的PSQI 總分差異為2.75 分（P＜0.001）[37]。

3.6 其他 睡眠障礙是由多種因素共同引起的，體質(zhì)指數(shù)（BMI）偏低或偏高都會(huì)增加失眠風(fēng)險(xiǎn)[31]。吳曉丹[38]針對(duì)肝移植術(shù)后病人的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，肝移植術(shù)后病人早期下床活動(dòng)可減少病人焦慮、緊張等不良情緒，有效延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，改善睡眠質(zhì)量。張霽等[39]認(rèn)為飲食也是肝移植術(shù)后病人睡眠形態(tài)的影響因素之一，其將52 例病人分為早期進(jìn)食組和常規(guī)進(jìn)食組，早期進(jìn)食組病人術(shù)后24 h 拔管后即可飲水并嚴(yán)格按計(jì)劃少量遞增進(jìn)食，常規(guī)進(jìn)食組排氣后開(kāi)始進(jìn)食，結(jié)果顯示，早期進(jìn)食組睡眠時(shí)間明顯延長(zhǎng)。但在臨床實(shí)踐中需注意，應(yīng)嚴(yán)格掌握早期進(jìn)食適應(yīng)證，不可盲目執(zhí)行，以免給病人帶來(lái)安全風(fēng)險(xiǎn)。此外，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，較高的社會(huì)支持能有效改善病人睡眠[14,31,40]，可能與獲得較高社會(huì)支持的肝移植病人更傾向于選擇積極的應(yīng)對(duì)方式有關(guān)[41]。

4 肝移植受者睡眠障礙干預(yù)方法

目前，國(guó)內(nèi)外針對(duì)肝移植受者睡眠障礙的研究主要集中于現(xiàn)狀分布及影響因素，干預(yù)研究較少，尚未形成系統(tǒng)性策略。目前常用的干預(yù)方法主要為非藥物干預(yù)，包括心理療法及中醫(yī)耳穴療法；藥物療法缺乏統(tǒng)一規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)。

4.1 正念干預(yù)（mindfulness based intervention,MBI) 正念是一種積極的心理特質(zhì)，由Kabat-Zinn 教授提出。正念干預(yù)是在正念基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一系列心身干預(yù)方法的總稱，其主要包括正念減壓療法、正念認(rèn)知療法、正念運(yùn)動(dòng)及冥想呼吸訓(xùn)練[42]。雷雪雪等[43]將正念訓(xùn)練運(yùn)用于伴有睡眠障礙的60 例肝移植受者，對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)健康教育及心理護(hù)理，干預(yù)組在此基礎(chǔ)上采用正念訓(xùn)練，訓(xùn)練方案主要包括教會(huì)病人覺(jué)知呼吸、靜坐冥想等技巧，并鼓勵(lì)病人用正念意識(shí)感知日常生活中的情緒及壓力，最終實(shí)現(xiàn)自我管理。研究采用PSQI 進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，正念訓(xùn)練能提高睡眠質(zhì)量，延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，適用于我國(guó)肝移植術(shù)后受者。但該研究樣本量較少，干預(yù)周期較短，其遠(yuǎn)期效果無(wú)法評(píng)估。

4.2 認(rèn)知行為療法 認(rèn)知行為療法是一種心理治療方法，主要通過(guò)認(rèn)知以及行為技術(shù)干預(yù)病人不良認(rèn)知，最終達(dá)到矯正不良行為的目的。常用的認(rèn)知行為治療方法有心理教育技術(shù)、認(rèn)知改造技術(shù)、暴露療法、呼吸控制訓(xùn)練和松弛訓(xùn)練。盧小麗等[44]為探討認(rèn)知行為療法對(duì)肝移植術(shù)后病人在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）住院期間焦慮情緒及睡眠質(zhì)量的影響，設(shè)計(jì)了一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)照組給予常規(guī)護(hù)理，干預(yù)組在此基礎(chǔ)上給予心理教育術(shù)、認(rèn)知改造術(shù)和松弛訓(xùn)練為主的簡(jiǎn)易認(rèn)知行為療法，采用SRSS 評(píng)價(jià)其效果，結(jié)果顯示，認(rèn)知行為療法能有效改善病人睡眠質(zhì)量，緩解焦慮情緒。與胡玉蓮等[45]研究結(jié)果一致。臨床工作中可以將該療法用于睡眠障礙合并焦慮等不良情緒的病人。

4.3 耳穴貼壓療法 耳穴貼壓療法可以暢通經(jīng)絡(luò)、運(yùn)行氣血、調(diào)節(jié)臟腑，從而達(dá)到治療失眠的目的。因其在治療失眠方面具有療效顯著、創(chuàng)傷性小、無(wú)毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，成為學(xué)者研究的重點(diǎn)[46]。殷蓉等[27]開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性研究，觀察耳穴貼壓療法對(duì)肝移植術(shù)后病人睡眠質(zhì)量的影響，試驗(yàn)組將王不留行籽耳穴貼對(duì)準(zhǔn)敏感點(diǎn)貼于耳部穴位，每個(gè)穴位按摩1 min,每天3 次(睡前30 min 必 按1 次)，3 d 后 換 對(duì) 側(cè) 耳,1 周 為1 個(gè) 療 程，中間間隔1 周,共進(jìn)行4 周；對(duì)照組使用同類型膠布(不加王不留行籽)在非失眠治療區(qū)配穴貼壓，方法同試驗(yàn)組，結(jié)果顯示，移植術(shù)后2 個(gè)月內(nèi)試驗(yàn)組睡眠質(zhì)量明顯改善，但移植后3 個(gè)月兩組睡眠質(zhì)量較干預(yù)前均明顯提高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

4.4 藥物干預(yù) Sharma 等[47]針對(duì)肝硬化病人睡眠障礙進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)52 例PSQI＞5 分的Child-Turcotte-Pugh 分 級(jí) 為A 級(jí)、B 級(jí) 的 肝 硬 化 病 人進(jìn)行研究，試驗(yàn)組每日給予唑吡坦5 mg，對(duì)照組每日給予安慰劑，干預(yù)4 周后使用PSQI、ESS 以及多導(dǎo)睡眠圖（PSG）多維度評(píng)價(jià)其效果，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組睡眠潛伏期、清醒時(shí)間、覺(jué)醒次數(shù)及每小時(shí)睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)均減少，總睡眠時(shí)間（TST）和睡眠效率明顯高于對(duì)照組。雖然我國(guó)肝移植術(shù)后病人使用唑吡坦改善睡眠的方法常見(jiàn)，但該藥物療法對(duì)于肝移植受者的作用尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 小結(jié)

綜上所述，肝移植受者睡眠障礙發(fā)生率較高，其受多種因素共同影響，包括疾病因素、心理因素、藥物因素、排異反應(yīng)、疼痛等，臨床目前多采用非藥物干預(yù)。未來(lái)研究者可對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行研究：①國(guó)內(nèi)對(duì)肝移植受者睡眠障礙的管理基本集中在ICU 階段及住院期間，很少涉及出院后居家睡眠狀況調(diào)查，缺乏縱向研究，因此無(wú)法得知長(zhǎng)期存活的肝移植受者睡眠障礙發(fā)生率及其影響，研究者可以此為出發(fā)點(diǎn)深入研究，以便更好地制訂措施實(shí)現(xiàn)延續(xù)性管理。②現(xiàn)有研究多為單中心研究，樣本量有限，未來(lái)應(yīng)進(jìn)行更多高質(zhì)量、多中心研究。③國(guó)內(nèi)外對(duì)肝移植術(shù)后睡眠障礙尚未形成共識(shí)，缺乏權(quán)威、有指導(dǎo)性的臨床指南。④目前睡眠障礙的評(píng)價(jià)指標(biāo)大多為病人主觀評(píng)價(jià)，缺少客觀指標(biāo)，如借助多導(dǎo)睡眠儀進(jìn)行的睡眠潛伏期試驗(yàn)、清醒狀態(tài)維持實(shí)驗(yàn)等及腦電圖以及生長(zhǎng)激素、晝夜激素等內(nèi)分泌檢查。未來(lái)可引入更精確評(píng)價(jià)手段，以進(jìn)一步提高研究結(jié)果的客觀性、科學(xué)性。