男性生殖器硬化性苔蘚樣變發(fā)病機(jī)制與治療的最新進(jìn)展

楊健，謝文賢，曾柯

1.自貢市第一人民醫(yī)院泌尿外科，四川 自貢 643000；2.四川省衛(wèi)生康復(fù)職業(yè)學(xué)院基礎(chǔ)教研室，四川 自貢 643000

男性生殖器硬化性苔蘚樣變(male genital lichen sclerosus，MGLSc)是一種常見的慢性炎性皮膚疾病，因早期病變不典型、臨床醫(yī)師對本病認(rèn)識不足等原因以往常被忽視。在國內(nèi)MGLSc報道及相關(guān)研究較少，且主要集中在外科治療方面。本文結(jié)合近年來國內(nèi)外MGLSc的研究報道，綜述關(guān)于MGLSc發(fā)病因素的最新研究，梳理了MGLSc與陰莖鱗狀細(xì)胞癌之間的關(guān)系，同時總結(jié)了MGLSc常見的治療方法，并展望了光動力治療在MGLSc的應(yīng)用前景。

1 概述

MGLSc是一種獲得性的慢性炎性皮膚疾病，屬于硬化性苔蘚樣變(lichen sclerosus，LSc)的一種類型，實(shí)際上女性生殖器苔蘚樣變(femalegenital lichen sclerosus，F(xiàn)GLSc)發(fā)生率遠(yuǎn)高于男性[文獻(xiàn)報道兩者的發(fā)生比為(6～10)∶l][1]。MGLSc可以引起急性和慢性龜頭炎和瘢痕，可導(dǎo)致嚴(yán)重的性功能障礙和泌尿功能障礙，并與陰莖鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma of penis，PSCC)的發(fā)病率顯著相關(guān)[2-3]。MGLSc患者可能在多個?？?皮膚科、男科、泌尿外科和兒科)就診，因此準(zhǔn)確的發(fā)病率和患病率很難準(zhǔn)確統(tǒng)計。有報告稱，MGLSc的發(fā)病率為每10萬名就診患者中有1.4名[3]，其流行病學(xué)因國家和種族群體而異，發(fā)病年齡呈雙峰分布，主要為青少年和中年男性[2，4-5]。

MGLSc起病隱匿，早期可能沒有明顯臨床癥狀或僅出現(xiàn)諸如瘙癢、灼熱、刺痛之類的非特異性癥狀。此時包皮或龜頭可能出現(xiàn)一些外觀的改變，包括：萎縮性象牙白斑塊、增生性肥厚、毛細(xì)血管擴(kuò)張和稀疏性紫癜，包皮系帶的病變常常表現(xiàn)為硬化或完全退化[2-3，5]。隨著病情的發(fā)展，包皮和龜頭的黏膜將因?yàn)橹饾u纖維化而干燥萎縮并失去彈性，冠狀溝將逐漸消失，包皮回縮性變差，此時如果反復(fù)的摩擦可以導(dǎo)致包皮或龜頭出現(xiàn)皸裂以及出血，臨床表現(xiàn)為性交疼痛或性交困難，并引起嚴(yán)重的性功能障礙[2-3，5]。如果病變累及尿道外口則引起尿道外口狹窄并逐漸向尿道近端蔓延(但很少超過球部尿道)，這時常見表現(xiàn)為排尿困難。最終，尿道狹窄可以導(dǎo)致尿潴留和腎功能衰竭[2，5-6]。

2 病因

2.1 遺傳因素 已有的研究表明12%的FGLSc具有家族遺傳性，但幾乎沒有證據(jù)表明MGLSc具有家族傾向[7]。人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)復(fù)合物可以影響個體對炎性疾病的易感性，有研究報道MGLSc患者體內(nèi)HLA DR11、HLA DR12和HLA DQ7的表達(dá)增加[8]。絲狀蛋白(Filaggrin，F(xiàn)LG)是一種促進(jìn)表皮終末分化和形成上皮屏障的關(guān)鍵蛋白，早前有研究報道FLG突變引起的屏障缺陷可能導(dǎo)致上皮對尿液刺激的易感性而發(fā)生MGLSc[9]，但2020年的一項(xiàng)研究否定了這種可能性[10]。

2.2 自身免疫 MGLSc是否與自身免疫有關(guān)仍有爭議。有研究在LSc患者中發(fā)現(xiàn)了諸如抗甲狀腺、胃(壁細(xì)胞)組織、固有因子、抗核抗體和抗平滑肌等的自身抗體[11]；而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺疾病、糖尿病、白癜風(fēng)、斑禿、惡性貧血、硬皮病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病在MGLSc患者中發(fā)病率增高[12]。類脂蛋白沉積癥(lipoid proteinosis)是由細(xì)胞外基質(zhì)蛋白1(extracellular matrix protein 1，ECM1)基因的突變引起的常染色體隱性遺傳性皮膚病。由于類脂蛋白沉積癥和LSc臨床表現(xiàn)和病理特征十分相似，因此有學(xué)者推測ECM1自身免疫可能參與了LSc的發(fā)病機(jī)制。但進(jìn)一步的研究表明：盡管FGLSc和MGLSc中都發(fā)現(xiàn)了ECM1的自身抗體，但這可能是一種偶然現(xiàn)象[13]；無獨(dú)有偶，有研究對180NC 16a自身抗體和BP230自身抗體進(jìn)行研究后也得出相同結(jié)論的作用也有結(jié)論[14]。有人提出，在LSc中，男性和女性患者可能有不同的發(fā)病背景，而自身免疫因素在FGLSc中的作用占優(yōu)勢[15]。此外，在FGLSc和MGLSc中觀察到CD4+和FOXP3+淋巴細(xì)胞的百分比不同，這表明了不同的致病途徑[16]。

2.3 感染 人類乳頭瘤病毒感染(HPV)被認(rèn)為是一種重要的致病因素。曾有研究在MGLSc病變組織中找到了多種HPV亞型，如HPV 16、HPV 18、HPV 33和HPV 51[17]。但最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)HPV并沒有參與MGLSc的基因表達(dá)[18]；另一項(xiàng)臨床研究也發(fā)現(xiàn)，在HPV陽性和陰性樣本之間，MGLSc的患病率沒有差異[19]。伯氏疏螺旋體引起的慢性萎縮性肢端皮炎雖然與MGLSc在臨床表現(xiàn)和病理特征上有一些相似之處，但隨后的研究表面兩者不相關(guān)[20]。此外，曾有病例報告提出MGLSc與HCV有關(guān)聯(lián)，但后來的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)：沒有一例MGLSc患者患有HCV(n=61)，這表明HCV在MGLSc中不太可能起致病作用[21]。

2.4 環(huán)境因素 Koebner現(xiàn)象(同形反應(yīng))于1986年由KOEBNER提出，最初用來描述銀屑病患者外觀正常的皮膚在機(jī)械損傷后出現(xiàn)銀屑病樣皮損這一現(xiàn)象。此后，在白癜風(fēng)、扁平苔蘚、毛囊角化病等多種疾病中也觀察到類似現(xiàn)象，Kobner現(xiàn)象的概念也隨之?dāng)U展，現(xiàn)泛指患有某種皮膚病的患者外觀正常的皮膚在非特異性損傷后出現(xiàn)原皮膚病類似皮損的現(xiàn)象。在MGLSc患者中也存在Koebner現(xiàn)象，它起源于創(chuàng)傷區(qū)域、舊疤痕(例如外陰切除術(shù)和包皮環(huán)切術(shù)后)、植皮術(shù)、經(jīng)常摩擦的部位以及曬傷或放療后[22]。

2.5 尿液浸蝕 目前，排尿后滴尿(post-micturition dribbling)和微尿失禁(microincontinence)導(dǎo)致尿液潴留于相對封閉的包皮腔內(nèi)被認(rèn)為在MGLSc的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用[23]。有學(xué)者提出MGLSc發(fā)病機(jī)制為：對于割過包皮的男性，排尿后出現(xiàn)在尿道口的小滴尿液在被內(nèi)衣吸收之前，與角質(zhì)化龜頭的接觸可以忽略不計；而在對于未割包皮的男性，小便后殘余的尿滴會在包皮腔內(nèi)潴留，并浸潤系帶、外陰龜頭和包皮內(nèi)板。尿液的浸潤和Koebner現(xiàn)象會導(dǎo)致炎癥，而炎癥會發(fā)展為硬化癥[23-24]。支持這種假說的證據(jù)是有研究表明：(1)91%～100%的MGLSc患者有“滴尿”現(xiàn)象(這通常是由于包皮過長或包莖導(dǎo)致尿滴潴留于包皮腔引起的)，而對照組中只有14%[24]。(2)出生后即行包皮環(huán)切的人群鮮有MGLSc發(fā)生[5，23]。(3)在接受會陰尿道造瘺術(shù)和輸尿管皮膚造口術(shù)的患者造瘺口周圍皮膚長期受到尿液的侵蝕，在這些皮膚的皺襞上發(fā)現(xiàn)了與MGLSc相同的病理結(jié)果[25-26]。

2.6 代謝性疾病 肥胖男性?；加蠱GLSc[27]。近期的一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)：MGLSc患者的體質(zhì)量指數(shù)，糖尿病、冠狀動脈疾病(CAD)患病率和吸煙的比率均明顯高于對照組，作者認(rèn)為MGLSc與直接血管損害有關(guān)(糖尿病和CAD與微血管疾病有系統(tǒng)的聯(lián)系)[28]。此外值得注意的是，肥胖患者容易罹患隱匿性陰莖，而隱匿性陰莖可以導(dǎo)致包皮部分的皮膚皺明顯增多從而更容易潴留尿液，這樣大大增加發(fā)生MGLSc的概率[27]。

3 MGLSc、PeIN和PSCC

目前的大多數(shù)研究認(rèn)為MGLSc可以發(fā)展為陰莖鱗狀細(xì)胞癌(squamouscell carcinoma of penis，PSCC)，其風(fēng)險為2%～12.5%[29]。陰莖上皮內(nèi)瘤變(penile intraepithelial neoplasia，PeIN)被認(rèn)為是PSCC的癌前病變,而PeIN與MGLSc和HPV感染關(guān)系緊密(但如2.3所述，MGLSc與HPV感染是否有關(guān)尚存爭議)[23]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在總共301例確診MGLSc的研究對象中，有41例患者的病變組織中同時發(fā)現(xiàn)MGLSc和PeIN[23]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)有兩種類型的PeIN：分化型PeIN通常與MGLSc相關(guān)，而未分化型或鮑文樣PeIN與HPV感染相關(guān)[30]。早期的微惡性病變在MGLSc中并不容易被發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)回顧性研究納入了130例確診為MGLSc的患者，其中11例(8.4%)為癌前病變或癌(7例為鱗狀細(xì)胞癌，2例為疣狀癌，1例為鱗狀細(xì)胞癌伴發(fā)疣狀癌，1例為奎拉特紅細(xì)胞增生癥)，從MGLSc診斷到鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的時間間隔為14～30年[29]。

4 診斷

多數(shù)MGLSc病例僅通臨床表現(xiàn)即可得出診斷，但在不典型的病例中需要進(jìn)行組織學(xué)活檢來與扁平苔蘚、慢性單純性苔蘚、白癜風(fēng)等鑒別，并排除惡性腫瘤[2，23]。MGLSc的組織學(xué)特征包括：表皮細(xì)胞扁平并角化過度，基底細(xì)胞水樣變性，真皮炎性細(xì)胞浸潤。但是這些鏡下特征不具有特異性，所以對最具外觀特異性的區(qū)域進(jìn)行活檢(例如炎癥或瘢痕)可能無法獲得組織學(xué)診斷[23，31]。

5 治療

MGLSc的治療目的旨在達(dá)到最佳的癥狀緩解，防止解剖結(jié)構(gòu)變化的進(jìn)一步惡化以及向惡性腫瘤轉(zhuǎn)化。了解尿液浸蝕在MGLSc發(fā)病機(jī)制中的作用，對MGLSc的預(yù)防和治療具有重要意義，并使得MGLSc的治療方案日臻完善[23]。

5.1 日常護(hù)理和藥物治療 已有研究表明早期的積極治療可防止MGLSc進(jìn)展。日常生活中最重要的是避免尿液、肥皂液等刺激性液體潴留于包皮腔內(nèi)；此外建議剪短陰毛，避免陰毛夾在包皮和龜頭之間，從而減少刺激，減少磨損和隨后的炎癥[32]。小劑量短療程的使用超強(qiáng)效局部皮質(zhì)類固醇(通常是丙酸氯倍他索，一級證據(jù))效果良好，但可能造成單純皰疹和疣的復(fù)發(fā)[33-34]。因此對于有生殖器皰疹病史的患者，應(yīng)預(yù)防性使用阿昔洛韋。局部鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑曾一度被認(rèn)為是治療MGLSc的有效安全手段，但最新的研究建議其不應(yīng)用于MGLSc，因?yàn)榇嬖赟CC的協(xié)同風(fēng)險[4，23]。

5.2 包皮環(huán)切術(shù) 如果最大限度的常規(guī)藥物治療不可行或失敗則建議行包皮環(huán)切術(shù)。切除包皮會改變陰莖頭的局部環(huán)境：它可以消除包皮腔的尿液潴留和Koebner現(xiàn)象。包皮環(huán)切術(shù)在大多數(shù)情況下是有效的(至少＞75%，但缺乏精確的長期隨訪數(shù)據(jù))[5]。但是一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，MGLSc患者在包皮環(huán)切術(shù)后10年仍會發(fā)生尿道尿道狹窄，所以包皮環(huán)切術(shù)對于治療MGLSc的遠(yuǎn)期有效性仍有待商榷，因?yàn)榇蠖鄶?shù)報告沒有隨訪患者這么長時間[22]。對于肥胖患者或隱匿性陰莖的患者來說，單純的包皮環(huán)切術(shù)效果并不理想，因此需要更復(fù)雜的包皮重建手術(shù)或腹部的脂肪墊清除術(shù)[27]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為即便是MGLSc無癥狀患者也需積極治療，以阻止疾病進(jìn)一步發(fā)展，并可降低惡變的可能。在最近的一項(xiàng)回顧性研究中，301例明被確診的MGLSc患者，其中147例患者只接受了局部藥物治療，另外154例患者接受了包皮環(huán)切術(shù)為基礎(chǔ)的外科治療，這些患者中246例達(dá)到了臨床癥狀治愈，所以未發(fā)展為SCC[23]。

5.3 尿道重建手術(shù) 如果MGLSc的病變侵犯尿道外口并引起狹窄，在進(jìn)行充分的局部藥物治療后，可行尿道外口腹側(cè)切開或背側(cè)“V”形切開整形術(shù)[35]。而對于尿道組織廣泛受侵、尿道黏膜及板廣泛纖維化、形成較長段的尿道狹窄的患者，則需要徹底切除病變的尿道并進(jìn)行重建。近年來，口腔黏膜成為治療尿道狹窄的主要替代材料。對于MGLSc相關(guān)尿道狹窄，有報道稱Ⅰ期治療MGLSc相關(guān)尿道狹窄的成功率高達(dá)88.9%[20，27，31]，對于組織學(xué)病變嚴(yán)重、龜頭包皮廣泛受侵、尿道板嚴(yán)重縮窄和瘢痕化的患者可考慮Ⅱ期成型手術(shù)[22，31，35]。對于多次尿道重建失敗、病變向球部尿道侵犯引起尿道板重度瘢痕化的患者或高齡的患者，可以考慮會陰部造口術(shù)。尿道造口術(shù)后如果局部組織條件允許，也可以再次嘗試尿道的重建[22，31，35]。

5.4 物理治療 冷凍、紫外線、激光等物理治療方法曾被嘗試應(yīng)用于早期MGLSc的治療[36]，但效果不確切。目前國外已有一些研究嘗試應(yīng)用光動力療法(photodynamic therapy，PDT)治療LSc。光動力療法是指進(jìn)入人體的光敏劑在特定波長光的激發(fā)下引發(fā)一系列光化學(xué)毒性效應(yīng)，從而誘導(dǎo)靶細(xì)胞或靶組織發(fā)生損傷或壞死，最終達(dá)到治療效應(yīng)的一種方法[37]。目前5-氨基酮戊酸(5-aminolaevulinic acid，ALA)是最常用的光敏劑，ALA本身并不具有光敏特性，但是在細(xì)胞內(nèi)一些酶的作用下可轉(zhuǎn)化為具有強(qiáng)光敏作用的原卟啉-9(PPIX)。而PPIX最具有臨床應(yīng)用價值的特性是：在增殖活躍的細(xì)胞中(感染組織或腫瘤)PPIX的合成明顯增加。PPIX經(jīng)過激光照射后產(chǎn)生大量單線態(tài)氧和自由基，在細(xì)胞內(nèi)近距離攻擊病變細(xì)胞的生物膜結(jié)構(gòu)。這種類似于“靶向性殺傷”的作用局限在細(xì)胞內(nèi)，因此對周圍正常細(xì)胞影響輕微。并且PPIX的合成不在細(xì)胞核內(nèi)，因此理論上不會導(dǎo)致基因突變而產(chǎn)生癌變的風(fēng)險[38]。

近年來大量的研究認(rèn)為ALA-PDT治療可以顯著減輕LSc的臨床癥狀[39-41]。最近有一項(xiàng)臨床研究報道，3例MGLSc患者經(jīng)治療ALA-PDT治療后臨床癥狀均有不同程度改善，特別是病變部位的硬化現(xiàn)象和主觀癥狀[42]。但ALA-PDT治療MGLSc的遠(yuǎn)期療效還有待進(jìn)一步研究。

6 結(jié)語

MGLSc是一種慢性炎癥性皮膚病，可以導(dǎo)致嚴(yán)重的性功能障礙和泌尿系統(tǒng)功能障礙，并有發(fā)展為陰莖鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險。引起MGLSc的核心環(huán)節(jié)是潴留于包皮腔內(nèi)的尿液對陰莖皮膚造成慢性刺激。即便無癥狀的MGLSc患者一經(jīng)診斷也需積極治療，以阻止疾病進(jìn)一步發(fā)展及降低惡變的可能。對于無尿道狹窄的患者加強(qiáng)日常護(hù)理、局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素、必要時性包皮環(huán)切術(shù)是一種較為理想的治療方案，可以有效地緩解臨床癥狀并降低惡變的可能，但是遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步的隨訪結(jié)果。ALA-PDT因?yàn)榫哂形?chuàng)、無毒、安全便捷等優(yōu)點(diǎn)，對于早期的MGLSc患者而言，可能是一種理想的治療方式。