蝦青素對神經元保護機制的研究進展

賀瑞，葉華強，史岑濤，莫文月，龍臻，寇瑞芮綜述 高新征，2審校

1.海南醫(yī)學院，海南 海口 571199；2.海南師范大學生命科學學院，海南 海口 571158

神經系統(tǒng)疾病是導致人類殘疾和死亡的常見疾病，最主要的發(fā)病機制是一系列的氧化應激、炎癥、凋亡等病理反應，激活了神經小膠質細胞釋放趨化因子和細胞因子，加速了神經元細胞的死亡和神經退行性病變[1-2]。目前治療神經系統(tǒng)疾病的藥物還不完善，蝦青素(Astaxanthin，AST)作為類胡蘿卜素中最強的抗氧化劑，有望成為治療神經系統(tǒng)疾病的多靶點藥物[3]。

1 蝦青素的化學結構和功能

蝦青素屬于葉黃素亞類，是一種天然紅色色素[4]，天然蝦青素主要在微藻、細菌和浮游生物中生成，也可在極少數(shù)植物中合成[5]。蝦青素結構簡式為C40H52O4，一個多烯環(huán)鏈的兩個末端各連接一個β-紫羅酮環(huán)，在這種極性-非極性-極性結構中，極性末端攜帶酮基和羥基，非極性中間包含11個碳-碳共軛雙鍵，使得蝦青素具有親脂性和親水性[6]兩種特性。蝦青素適合在生物膜中流動，能與生物膜從內到外連接起來以保持更活潑的生物特性；其共軛雙鍵能終止細胞內的自由基鏈式反應，從而具有獨特的抗氧化能力[7]。

蝦青素易穿過血腦屏障，能保護大腦免受急性損傷和慢性神經退行性病變的傷害[8]。大量實驗證明蝦青素在細胞信號調節(jié)中起重要作用，能通過抗氧化應激、抗炎癥、抗凋亡和衰老、下調一氧化氮(NO)等方式保護神經元不受損傷。蝦青素在神經系統(tǒng)性疾病治療中的作用正日益凸顯[9-10]。

2 蝦青素的神經保護作用

2.1 抗氧化作用 神經退行性疾病與氧化應激導致體內產生了過量的活性氧(ROS)，ROS的過量損害了線粒體，對神經元的損傷起到中介和加重作用[11]。蝦青素能激活多種抗氧化酶，清除ROS，同時能誘導參與氧化應激過程的各種因子，顯著降低體內氧化應激反應[12]，保護損傷的神經元。蝦青素還可以通過下調NO來保護神經元，如損傷的神經元在經蝦青素處理后，一氧化氮合酶的活性會受到影響，NO釋放量顯著減少[9]。蝦青素能錨定或跨越線粒體膜，防止3-甲氧基丙酸甲酯(MMP)的丟失，阻止線粒體通透性轉變孔(mPTP)的開放，即使在有過氧化氫(H2O2)的刺激下也可以增加線粒體耗氧量，維持線粒體氧化還原平衡[13-14]。蝦青素能抵抗氧化應激帶來的損傷，提高過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)的含量，增加血紅素加氧酶1(HO-1)、醌氧化還原酶1(NQO-1)等的數(shù)量[14-15]。蝦青素預處理可降低大腦中動脈閉塞(MCAO)大鼠同側大腦中ROS的產生和減輕脂質過氧化作用，減少腦梗死的發(fā)生，促進大鼠運動功能的恢復[16]，其機理是通過提高環(huán)腺苷酸(cAMP)在腦組織中的濃度，激活cAMP、環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)、cAMP依賴蛋白激酶(PKA)信號通路，促進大腦皮層軸突恢復[17]。ZHANG等[18]發(fā)現(xiàn)蝦青素通過減輕蛛網膜下腔出血(SAH)造成的神經元損傷，恢復內源性抗氧化酶谷胱甘肽(GSH)和SOD，從而達到保護神經元的作用。腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)和神經生長因子(NGF)的mRNA表達水平能影響大腦功能，而蝦青素能有效改善急性腦梗死大鼠的BDNF和NGF[19]。蝦青素可以抑制線粒體的功能損傷、ROS介導的氧化損傷，調控絲裂原活化蛋白激酶(MAKPs)和蛋白激酶B或Akt(PKB/Akt)信號傳導通路，具有逆轉同型半胱氨酸(HCY)誘導的神經毒性和神經退行性疾病的潛力[20]。東莨菪堿能中斷紋狀體-海馬膽堿能活動，蝦青素能改變海馬中的抗氧化酶、GSH、SOD、CAT和NO的含量防止氧化損傷[21]。蝦青素通過減輕線粒體功能障礙[22]，對谷氨酸誘導的HT22細胞毒性的神經起到一定的保護作用，產前使用蝦青素可上調cAMP反應元件結合蛋白(CREB)[23]，減輕氧化應激水平，減小幼鼠海馬神經元損傷。蝦青素在預防慢性神經退行性病變方面也有作用，它通過提高HO-1表達，激活細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK)信號通路，促進核易位，保持DNA結合蛋白活性[24]。蝦青素能正向調控細胞氧化應激反應重要轉錄因子Nrf2的解離和核易位，增強與抗氧化有關的多種酶的表達，同時還能負調控Sp1/NR1信號通路[24]，減輕細胞內ROS的產生和氧化應激的損傷。

2.2 抗炎癥作用 過度炎癥反應是神經退行性疾病的病理特征之一。在中樞神經系統(tǒng)中，炎癥轉錄調節(jié)因子是細胞生成的主要炎癥介質。蝦青素具有抗炎作用，能抑制蛛網膜下腔出血后核因子-κB(NF-κB)的活動，下調mRNA表達水平，減少炎癥介質生成[25]。蝦青素在對脂多糖誘導(LPS)的神經炎癥的實驗中，通過抑制NF-κB來減少LPS誘導的炎癥細胞因子的產生[26]。用毛果蕓香堿致大鼠持續(xù)癲癇狀態(tài)下，使用蝦青素后能減輕cox-2、cox-2IL-1β、TNF-α和p50-p65等炎癥介質水平[21]。蝦青素通過抑制慢性Ⅱ型糖尿病大鼠大腦炎癥反應，使白細胞介素1β(IL-1β)和IL-6有所減少[27]，對認知功能起到保護作用。蝦青素還可以通過靶向miR-7/SNCA軸抑制內質網應激來保護帕金森疾病引起的神經元損傷[28]。蝦青素不僅能減少腦缺血再灌注損傷(IR)引起的神經元損傷[29]，而且能通過增加腦組織cAMP濃度來激活cAMP/PKA/CREB信號通路，促進大腦皮層軸突再生，其抗炎癥作用與抗氧化作用有一定的聯(lián)系[17]。

2.3 抗凋亡作用 神經系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制之一是不受控制的細胞程序性死亡，即細胞凋亡。在小鼠神經前體細胞培養(yǎng)實驗中，KIM等[30]發(fā)現(xiàn)蝦青素能抑制H2O2介導的神經凋亡。蝦青素通過調節(jié)p38和絲裂原激活蛋白激酶(MEK)信號通路[31]，保持線粒體的結構和功能。DONG等[32]報道蝦青素保護視網膜神經節(jié)細胞，抑制神經元不正常的凋亡，增加Akt表達，下調下游的促凋亡蛋白，激活Caspase-3/9，改善線粒體的凋亡。蝦青素介導PI3K/Akt的生存通路，促進Bad的磷酸化依賴失活，降低蛛網膜下腔出血后的神經元凋亡[10]。蝦青素還能減少由神經毒素1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)引起的神經元凋亡，減輕腦缺血大鼠的癥狀[15]。腦室內給予蝦青素能拮抗缺血/再灌注誘導的神經元凋亡，并可阻止缺血腦卒中的瞬時中腦動脈閉塞模型的細胞凋亡[16]。蝦青素能顯著抑制ROS的生成，激活p38/MAPK，調節(jié)MEK信號通路，抑制Caspase，減輕6-羥基多巴胺(6-OHDA)損傷細胞的程度，降低人神經母細胞瘤細胞(SH-SY5Y)凋亡水平[33]。LEE等[34]發(fā)現(xiàn)蝦青素處理可防止MPP+誘導的Bax上調和Bcl-2下調，減輕線粒體膜電位，保護神經元免受MPP+引起的線粒體損傷和細胞凋亡。蝦青素可以通過PI3K/Akt/GSK3β/Nrf2信號通路，活化Nrf2，上調熱激蛋白(HSPs)的合成，抑制細胞氧化損傷，減少氧糖剝奪(OGD)的神經元凋亡[35]。蝦青素能通過影響Sp1/NR1信號通路來抵抗神經元凋亡[24]。非酯化蝦青素對帕金森病具有神經保護作用，其中DHA-AST抑制多巴胺能神經元凋亡的能力最強[36]。

3 臨床應用

許多研究證實蝦青素可延遲或改善與正常衰老相關的認知障礙，減輕各種神經退行性疾病的病理變化。12 mg/d的蝦青素在一定程度上能改善中老年個體的健忘癥狀，而6 mg/d的蝦青素能改善時空的工作記憶；含有蝦青素和芝麻素的復合補充劑能對輕度認知障礙患者的認知功能起到一定的益處[37]。蝦青素營養(yǎng)配方中，通過提高蝦青素的生物利用度能夠有效地糾正衰老個體的氧化狀態(tài)[38]。

4 展望

細胞和動物實驗證明蝦青素對多種受損的體內外神經元起到保護作用，并在一定程度上能夠保護動物神經系統(tǒng)。臨床試驗表明蝦青素能減輕人的神經損傷，使機體修復一定的神經功能障礙，科學家期待未來蝦青素能夠成為神經系統(tǒng)疾病的新型藥物。但要準確有效的評價蝦青素對具體的神經退行性疾病的作用，有必要對蝦青素的保護特性和潛在機制做出進一步的研究，并需要在臨床進一步試驗，評估蝦青素治療神經系統(tǒng)疾病的臨床試驗，拓展更加完善的臨床試驗技術方法。脂質載體系統(tǒng)、線粒體靶向體系統(tǒng)、聚合體系統(tǒng)和環(huán)糊精包合系統(tǒng)被認為是增強蝦青素作用的新型傳遞系統(tǒng)，可以提高蝦青素的親水性、穩(wěn)定性、安全性和抗氧化能力，未來或許能作為醫(yī)治神經退行性疾病的新型方法[39]。