替羅非班治療急性缺血性腦卒中研究進展*

尹 釗，龍發(fā)青，霍傳宇

(海南醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科一區(qū)，海口 570000)

1 替羅非班的藥理作用

表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體是一種原型整合素[1]，在血小板和巨核細胞膜上表達，并介導血栓形成，這即是血小板活化聚集的最后途徑。替羅非班是該受體拮抗劑，其原理是通過防止纖維蛋白原與血小板結(jié)合以及隨后的血小板聚集[2]過程，有效預防血栓形成。

替羅非班半衰期短，起效快，能快速溶解血栓，且停藥后血小板功能在4～8 h內(nèi)恢復[3]，故出血風險較小。在用于腦卒中治療之前，替羅非班在急性冠脈綜合征(ACS)中取得了可觀的療效，通過對比大量研究數(shù)據(jù)，證實了替羅非班在ACS治療中的有效性和安全性[4-6]。從那時起，一些探索性研究已將其單獨應(yīng)用或聯(lián)合應(yīng)用[靜脈溶栓(IVT)或血管內(nèi)治療]作為腦卒中急性期治療的替代藥物進行了試驗，希望以更寬的時間段、更高的療效和更低的顱內(nèi)出血風險恢復腦灌注。

2 替羅非班對急性缺血性腦卒中(AIS)的作用

2.1 替羅非班單獨治療 由于AIS與ACS有著類似的病因，并結(jié)合替羅非班在ACS應(yīng)用中取得了較好的療效，國內(nèi)外臨床學者為使AIS患者取得更佳的預后，嘗試將替羅非班應(yīng)用于腦梗死急性期的治療，并對其結(jié)果進行探索分析。TORGANO等[7]對150名發(fā)病<6 h，且NIHSS評分在治療前為5～25分的AIS患者進行雙盲隨機試驗，并分為替羅非班組(0.6 μg·kg-1·min-1，持續(xù)30 min，之后以0.15 μg·kg-1·min-1持續(xù)輸注72 h)及阿司匹林組(靜脈注射，300 mg·d-1，持續(xù)3 d)，結(jié)果提示兩組均半數(shù)患者在72 h時評估NIHSS評分較前改善，且無明顯差異，隨后進行三個月的跟蹤調(diào)查，兩組患者預后(mRS評分≤ 1)比率(替羅非班組：阿司匹林組)為45%：53%，在3個月死亡率均為10.6%，兩組癥狀性顱內(nèi)出血對比，其發(fā)生率比(替羅非班：阿司匹林組)為1%：4%，經(jīng)統(tǒng)計學分析均未見明顯差異。該試驗初步表明新型抗血小板聚集藥物替羅非班治療AIS療效并不差于傳統(tǒng)抗血小板聚集阿司匹林，且出血風險未見增加。隨后的SaTIS(替羅非班在AIS中的安全性)試驗[8]是一項安慰劑對照、前瞻性、開放標簽的多中心試驗，包括260名AIS患者(因各種原因未行IVT治療，其基線NIHSS評分范圍：4～18，并在出現(xiàn)癥狀后不超過22 h)隨機分為靜脈注射替羅非班(0.4 μg·kg-1·min-1，持續(xù)30 min，然后持續(xù)輸注0.1 μg·kg-1·min-1持續(xù)48 h)或者安慰劑(質(zhì)量分數(shù)0.9%生理鹽水 1 mL·h-1，持續(xù)泵入)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)替羅非班組不會增加出血轉(zhuǎn)化的發(fā)生率，同時對兩組患者進行5個月時隨訪觀察，替羅非班組死亡率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.03)。一般來說，這些研究大多是小樣本初步研究，且各研究方案給予了不同的藥物劑量，因此對結(jié)果的解釋應(yīng)謹慎。然而，TORGANO等[7]及SaTIS試驗初步證實了靜脈注射替羅非班在AIS早期治療中的相對安全性，而不會增加腦出血的風險。

進展性腦卒中(SIP)是指AIS患者急性期經(jīng)腦梗死二級預防治療后神經(jīng)功能缺損仍持續(xù)進展加重的臨床現(xiàn)象，SIP患者治療效果及預后較差，是目前導致醫(yī)患矛盾激化的風險之一，目前SIP的機制尚未完全闡明，但相關(guān)研究[9]表明，不穩(wěn)定斑塊、高血糖及動脈粥樣硬化等均是其加重的高危因素，根據(jù)多數(shù)研究數(shù)據(jù)表明，抗血小板聚集治療可有效地預防AIS向SIP的演化[10]，PHILIPPS等[11]對35名SIP患者(發(fā)病在96 h內(nèi))使用替羅非班，經(jīng)替羅非班治療后35例患者均未見腦出血事件發(fā)生，研究結(jié)果顯示，治療后小血管閉塞的SIP患者神經(jīng)功能恢復明顯優(yōu)于大血管閉塞患者(3.4∶0.8，P=0.048)，該研究表明，SIP患者予替羅非班治療是有效的，尤其對小血管閉塞性的SIP患者。

2.2 替羅非班聯(lián)合IVT治療 目前，阿替普酶是國內(nèi)外被推薦使用的IVT治療AIS有效藥物，但相關(guān)研究[12]表明，經(jīng)阿替普酶溶栓治療的AIS患者預后良好僅占1/3，且仍有部分患者(14%～34%)在血管溶栓再通后出現(xiàn)血管再閉塞現(xiàn)象。目前有研究[13]已經(jīng)證實，AIS患者重組人組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)溶栓治療后可誘導機體血小板發(fā)生一系列的活化反應(yīng)，導致繼發(fā)性血栓形成、遠端微循環(huán)阻塞，甚至大血管再閉塞。理論上早期加用抗血小板聚集藥物抑制該途徑從而阻止血管的再閉塞，可改善預后，但在ARTIS試驗[14]得出結(jié)論，試驗組24 h內(nèi)加用300 mg阿司匹林治療AIS IVT后的患者，最終不良事件發(fā)生率(癥狀性顱內(nèi)出血)明顯高于對照組，且患者預后并未得到明顯改善，故2013年美國卒中協(xié)會AIS管理指南提到IVT后早期不建議使用阿司匹林等藥物治療(Ⅲ級，證據(jù)級別C)，但后續(xù)研究學者們考慮到阿司匹林對血小板功能長期的抑制作用，以及該實驗中有爭議的高劑量阿司匹林(300 mg)，目前所得到的證據(jù)并不能完全排除溶栓后早期抗血小板治療的所有可能益處。替羅非班能有效阻斷血小板聚集過程，且半衰期短，血小板功能恢復快，SaTIS試驗中初步證明了替羅非班的安全性，因此部分研究學者在靜脈溶栓后給予替羅非班治療作為一些AIS患者早期抗血小板聚集的可行性方案。LI等[15]對41例缺血性腦卒中患者進行替羅非班聯(lián)合溶栓治療，對其的安全性和有效性進行分析，該研究表明，替羅非班聯(lián)合溶栓組(rt-PA 0.9 mg·kg-1+替羅非班0.4 μg·kg-1·min-1，持續(xù)30 min，然后持續(xù)輸注0.1 μg·kg-1·min-1，至少24 h)的sICH發(fā)病率、病死率同阿替普酶組(rt-PA 0.9 mg·kg-1)之間無明顯統(tǒng)計學差異，這是一個傾向評分匹配的隊列。然而替羅非班+溶栓組與阿替普酶組相比，在3個月時MRS評分0～1 分的良好預后患者更多(70.7%：46.2%；P<0.05)，且在24 h時出現(xiàn)較少的再閉塞(2.4%∶22%；P=0.002)。SEITZ等[16]對47例AIS患者進行了一項開放性試驗，以研究rt-PA加替羅非班對AIS患者的臨床療效，將患者分為3組，分別為rt-PA組16人，rt-PA聯(lián)合替羅非班組13人，以及對照組18人(因禁忌證未溶栓治療)，治療8 d后經(jīng)影像學評估發(fā)現(xiàn)rt-PA聯(lián)合替羅非班組比rt-PA組腦梗死面積減小，并通過歐洲卒中評分量表評估，患者神經(jīng)功能改善率更高(P<0.01)，而并發(fā)癥的發(fā)生未見明顯差異。WU[17]等為探索替羅非班治療IVT后24 h內(nèi)早期神經(jīng)功能惡化(END)患者的安全性和有效性，對1 764名AIS患者進行了前瞻性收集的數(shù)據(jù)進行了回顧性分析，其中278名患者溶栓后24 h內(nèi)出現(xiàn)了神經(jīng)功能惡化，最終納入研究標準的有187名患者，其中觀察組121名(0.9 mg·kg-1阿替普酶+替羅非班靜脈輸注，替羅非班總劑量5 mg，輸注0.25～0.5 mg·h-1，持續(xù)24 h)，對照組66名(單用0.9 mg·kg-1阿替普酶)，該研究表明，觀察組在溶栓后早期(<24 h)使用替羅非班與癥狀性顱內(nèi)出血無關(guān)(P=1.000)；非癥狀性腦出血(P=0.512)，死亡率(P=0.875)，而預后恢復極好(mRS 0～1分)占比同對照組相比為38.0%：22.7%(P=0.033)，以及預后恢復良好(mRS 0～2分)占比同對照組相比為57.0%∶39.4%(P=0.021)，差異有統(tǒng)計學意義。STRAUB等[18]選取19 AIS患者，通過影像學評估明確診斷大腦中動脈閉塞，均給予低劑量rt-PA(20 mg靜脈推注，然后1 h內(nèi)輸注40 mg)聯(lián)合替羅非班(0.4 μg·kg-1·min-1輸注30 min，隨后予0.1 μg·kg-1·min-1輸注48 h)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后68%患者責任血管閉塞的大腦中動脈成功再通，且預后良好，未見明顯出血。

目前對AIS患者予rt-PA治療后何時加用替羅非班的研究分析較少，LIU等[19]對AIS患者予rt-PA治療后不同時間段加用替羅非班做出了相關(guān)研究，該研究對240名AIS患者行rt-PA治療后加用替羅非班(5 μg·kg-1，靜脈輸注0.1 μg·kg-1·min-1，持續(xù)24 h)不同時間段進行分組，分別為2 h組，2～12 h組，12～24 h組及對照組(僅用rt-PA)，治療結(jié)果顯示，在(7±1)d以及(14±2)d時比較，溶栓后2 h內(nèi)及2～12 h內(nèi)給予替羅非班治療效果明顯高于12～24 h內(nèi)予替羅非班治療組及對照組，且不良事件發(fā)生率四組均無明顯差異。

2.3 替羅非班聯(lián)合血管內(nèi)治療 目前對AIS患者血管閉塞急性期主要方法便是IVT及血管內(nèi)介入治療。早期對大血管閉塞的AIS患者行血管內(nèi)治療可獲益更大，有較好的預后，但在血管內(nèi)治療操作過程中存在難以避免的并發(fā)癥，包括局部微血栓脫落、血管內(nèi)壁的損傷及動脈粥樣硬化斑塊的機械損傷等，可導致再次出現(xiàn)血管閉塞的概率為18%～22%[20-21]。

2.3.1 替羅非班聯(lián)合動脈溶栓治療 IVT治療對大部分AIS患者具有較好的效果，可有些血栓體積較大，使得IVT治療無法溶解血栓實現(xiàn)血管再通，因此針對此類患者，早期行動脈內(nèi)溶栓治療獲益更大，但仍有許多動脈溶栓失敗的案例，為尋求更高的血管再通率及更好的預后，國內(nèi)外部分學者嘗試動脈溶栓藥物聯(lián)合替羅非班治療，探索其安全性及療效。早在2005年，MANGIAFICO等[22]便對替羅非班在AIS患者行尿激酶動脈溶栓及機械溶栓的聯(lián)合應(yīng)用中發(fā)揮療效進行研究，該試驗研究對象均應(yīng)用影像學明確診斷存在顱內(nèi)大血管閉塞的AIS患者(NIHSS評分>18分)，最終選取了21名研究對象給予替羅非班靜滴后行動脈內(nèi)尿激酶及機械溶栓治療，結(jié)果提示，80%患者血管成功再通，2例蛛網(wǎng)膜下腔出血，3例癥狀性腦出血，在90 d的隨訪時，功能預后良好患者占68%(mRS ≤2分)，6例患者死亡。該研究表明，替羅非班聯(lián)合動脈內(nèi)藥物及機械溶栓治療能有效地開通血管且預防再閉塞，但該研究受樣本量及研究設(shè)計的限制，需謹慎解讀。PATRIZIA等[23]對腦大血管閉塞的AIS患者予動脈內(nèi)尿激酶及機械溶栓后持續(xù)靜滴替羅非班(1 μg·kg-1·min-1)及肝素(500～1 000 IU·h-1)持續(xù)24 h，11例患者中10例閉塞的血管再通，且10例均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血或系統(tǒng)性出血，3個月時1例患者死于肺栓塞，其余患者均預后良好，該研究提示在不增加出血風險的同時且開通血管，改善患者的預后。

2.3.2 替羅非班聯(lián)合機械取栓治療 AIS患者在行介入取栓的操作過程中，血管內(nèi)皮的損傷難以避免，這可誘導血小板的活化形成原位血栓。有研究[20]表明，在AIS患者急性期血管介入機械取栓時血管再閉塞率達16%～18%。結(jié)合替羅非班能有效阻止血栓形成，并PCI中的取得了較好的療效及安全性，因此替羅非班廣受神經(jīng)病學介入醫(yī)師們的青睞。SEO等[24]針對AIS患者進行研究，對18例機械取栓血管未通的患者予替羅非班治療(使用替羅非班平均劑量為0.33 mg，0.1 mg·min-1)，結(jié)果14例患者血管成功再通，再通率達72.7%，3例未再通患者置入支架治療，最終總體的再通率高達94.4%，3個月時9例患者預后良好(mRS≤2分)。KANG等[25]為研究替羅非班在機械取栓后出現(xiàn)原位血栓治療中的療效，予0.5 mg替羅非班動脈內(nèi)給藥，該研究中132例患者約86%的患者予替羅非班治療實現(xiàn)了血管再通，且手術(shù)后均未發(fā)現(xiàn)癥狀性腦出血病例，該研究提示動脈內(nèi)低劑量給予替羅非班安全有效，可在機械取栓期間維持血管再通及預防閉塞，但需要更多的前瞻性多中心試驗進一步證實。

2.3.3 替羅非班聯(lián)合支架置入術(shù)治療 在AIS血管再通治療中，支架置入術(shù)有效提高了血管成功再通率，同時也是血管持久再通不可或缺的條件，但在術(shù)后應(yīng)用抗血小板聚集方案有一定的爭議，為此，JOHN-IH等[26]為探索腦梗死急診支架置入術(shù)后橋接替羅非班治療的安全性，選取了60名急診支架置入術(shù)患者橋接替羅非班治療(靜推1.25 mg，然后持續(xù)輸注0.1 μg·kg-1·min-1，持續(xù)24 h)，同135名大腦中動脈閉塞行機械取栓(無行支架置入術(shù)或替羅非班治療)的患者做對比，兩組數(shù)據(jù)進行對比，結(jié)果表明這兩組的不良事件及3個月預后統(tǒng)計均無差異，該研究表明，急診支架置入術(shù)后橋接替羅非班治療未增加AIS患者不良事件的發(fā)生，但該試驗由于是小樣本量的回顧性分析，且無隨機對照，結(jié)果存在局限性。當然，也有研究[27-28]表明，在癥狀性顱內(nèi)血管狹窄支架置入術(shù)中出現(xiàn)支架血栓的形成，予替羅非班治療可以有效減少急性支架內(nèi)血栓形成。并在我國在2015年介入診療指南便提到GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑可應(yīng)用于AIS的急性期取栓后、支架置入后血栓再次形成的治療[29]，且建議用藥劑量為導管內(nèi)動脈給藥不超過1 mg，隨后靜脈泵入0.1 μg·kg-1·min-1持續(xù)24～48 h(Ⅱa，B級證據(jù))[30]。

綜上所述，替羅非班相比傳統(tǒng)抗血小板聚集藥物具有半衰期短、起效快、安全性高等特點，在AIS的應(yīng)用中備受關(guān)注，無論是動脈給藥還是靜脈給藥，都表現(xiàn)出了可觀的安全性及療效，尤其聯(lián)合rt-PA IVT治療前景較好。隨著對替羅非班在AIS的應(yīng)用中的理解日益加深，為當前的治療提供了新的方案。但目前的研究仍存在一些不足之處，臨床上應(yīng)用替羅非班對AIS患者的治療中，在用藥的劑量、用藥的持續(xù)時間及給藥的最佳時間點仍存在爭議，這尚且需要更多的大樣本量、多中心及更加嚴謹?shù)目茖W的可行性的研究，通過更多的數(shù)據(jù)分析，規(guī)范替羅非班在AIS治療中的應(yīng)用。